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摘  要

 

隨著法規(guī)監(jiān)管部門對(duì)持續(xù)工藝確認(rèn)等GMP活動(dòng)的要求不斷提高，統(tǒng)計(jì)學(xué)在藥品生產(chǎn)及質(zhì)量控制過(guò)程的應(yīng)用不斷的深入，在不同的情況下如何使用各種統(tǒng)計(jì)分析工具成為困惑各藥品生產(chǎn)企業(yè)的問(wèn)題。本文從藥品生產(chǎn)企業(yè)最關(guān)心的問(wèn)題入手，討論如何收集數(shù)據(jù)，如何分析數(shù)據(jù)，以及如何選用分析工具?？傮w而言，統(tǒng)計(jì)分析工具的選擇應(yīng)從數(shù)據(jù)分析的根本目的出發(fā)，只要能夠確認(rèn)工藝或產(chǎn)品質(zhì)量是否處于受控狀態(tài)的工具都是可以選用的。

 

隨著持續(xù)工藝確認(rèn)在近兩年的各類GMP檢查過(guò)程不斷的被要求和提及，對(duì)藥品生產(chǎn)過(guò)程產(chǎn)生的各種關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP），關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）以及相關(guān)的質(zhì)量數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)和分析的要求也不斷提高。如何收集數(shù)據(jù)，如何分析數(shù)據(jù)，采用什么統(tǒng)計(jì)分析工具來(lái)處理各種數(shù)據(jù)，已經(jīng)成為困擾很多藥品生產(chǎn)企業(yè)的問(wèn)題。

 

關(guān)于這些話題，通過(guò)查閱相關(guān)的資料，參加相關(guān)的培訓(xùn)，以及與同行溝通交流，對(duì)這些問(wèn)題進(jìn)行了一些分析和總結(jié)，逐步形成了個(gè)人的一些理解，在此提出來(lái)與藥界同行共同探討。但在討論如何收集數(shù)據(jù)，如何分析數(shù)據(jù)之前，我們首先要明白一個(gè)核心的問(wèn)題，哪就是我們?yōu)槭裁匆獙?duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析？

 

關(guān)于這個(gè)問(wèn)題，首先是在各國(guó)的GMP里面有明確的要求，需要對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，例如，中國(guó)GMP2010版[1]，第二百二十一條提到：宜采用便于趨勢(shì)分析的方法保存某些數(shù)據(jù)（如檢驗(yàn)數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)、制藥用水的微生物監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)）；第二百五十三條提到：對(duì)投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測(cè)趨勢(shì)以及其他來(lái)源的質(zhì)量數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，確定已有和潛在的質(zhì)量問(wèn)題。必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法；在歐盟GMP[2]6.16中提到：The results obtained shouldbe recorded. Results of parameters identified as quality attribute or ascritical should be trended and checked to make sure that they are consistent with eachother. Any calculations should be critically examined. （應(yīng)當(dāng)記錄得到的檢測(cè)結(jié)果。質(zhì)量屬性或關(guān)鍵的參數(shù)結(jié)果應(yīng)當(dāng)進(jìn)行趨勢(shì)統(tǒng)計(jì)和檢查，確保其相互一致。任何計(jì)算都應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的檢查）。

 

其次是不管使用任何統(tǒng)計(jì)方法，使用任何分析工具，最主要的目的就是要通過(guò)科學(xué)的統(tǒng)計(jì)分析來(lái)確認(rèn)我們的產(chǎn)品質(zhì)量或工藝過(guò)程是否處于受控狀態(tài)，來(lái)識(shí)別是否存在特殊原因的變動(dòng)影響產(chǎn)品或工藝。基于此目的，我們針對(duì)以下問(wèn)題進(jìn)行討論：

 

1  哪些數(shù)據(jù)需要進(jìn)行收集，如何進(jìn)行收集？

 

從統(tǒng)計(jì)學(xué)的角度來(lái)看，統(tǒng)計(jì)分析的指標(biāo)應(yīng)對(duì)于期望獲得的信息是有意義的。對(duì)于藥品生產(chǎn)過(guò)程，通常這些數(shù)據(jù)是用來(lái)描述關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）或關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA），這點(diǎn)在上文提到EUGMP6.16也有類似的要求。對(duì)于制劑產(chǎn)品通常還需要考慮收集原料藥的質(zhì)量數(shù)據(jù)，很多情況下制劑成品的質(zhì)量屬性很大程度受到原料藥的影響，例如制劑的一些工藝雜質(zhì)的水平。

 

關(guān)于如何進(jìn)行數(shù)據(jù)收集，在上文提到的中國(guó)GMP2010版，第二百二十一條提到：宜采用便于趨勢(shì)分析的方法保存某些數(shù)據(jù)。所以批次數(shù)據(jù)建議是采用圖表或曲線的方式，讓我們能很直觀的發(fā)現(xiàn)每一批數(shù)據(jù)是否存在異常的變動(dòng)，在每增加一個(gè)新的數(shù)據(jù)時(shí)能及時(shí)的反映出來(lái)。通?？梢酝ㄟ^(guò)建立一些受控的電子表格的方式來(lái)進(jìn)行數(shù)據(jù)收集，例如作運(yùn)行圖。數(shù)據(jù)收集時(shí)還需要提前考慮后續(xù)選用什么分析工具來(lái)分析數(shù)據(jù)，提前將數(shù)據(jù)按照分析工具需要的格式來(lái)進(jìn)行收集。數(shù)據(jù)收集之后有一個(gè)很重要的工作是數(shù)據(jù)檢查，特別是對(duì)于有大量的數(shù)據(jù)時(shí)，可能經(jīng)常出現(xiàn)數(shù)據(jù)輸入錯(cuò)誤，導(dǎo)致出現(xiàn)錯(cuò)誤的分析結(jié)果。使用Minitab進(jìn)行數(shù)據(jù)分析時(shí)，也可以先用箱線圖對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行檢查。

 

2持續(xù)工藝確認(rèn)的數(shù)據(jù)多久進(jìn)行一次分析？

 

關(guān)于持續(xù)工藝確認(rèn)過(guò)程多久進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，很多藥品生產(chǎn)企業(yè)都對(duì)此有疑問(wèn)。從目前法規(guī)要求來(lái)看，并未有非常明確規(guī)定。但在PDA第60號(hào)技術(shù)報(bào)告[3]（ProcessValidation: A Lifecycle Approach）5.3中有提到一個(gè)總體的思想：The frequency of datareview will depend heavily on risk. The period of review for various processedand sub-processed is likely to vary greatly depending upon the levels ofassociated risk and the complexity of communication document.(數(shù)據(jù)審核頻次主要取決于風(fēng)險(xiǎn)大小。不同工藝和工序的審核周期因風(fēng)險(xiǎn)的水平和控制的復(fù)雜程度而不同)。

 

所以數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)回顧的周期，應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)控制以及統(tǒng)計(jì)學(xué)的角度來(lái)考慮。分析的頻率太高可能因數(shù)據(jù)量不夠，數(shù)據(jù)分析的價(jià)值不高，積攢很多批次數(shù)據(jù)后再進(jìn)行分析，可能會(huì)因分析不及時(shí)，導(dǎo)致各種變異不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)?；谏鲜銮闆r考慮，如果某產(chǎn)品生產(chǎn)頻次很高，例如，每個(gè)月批次數(shù)大于20批，至少因每月進(jìn)行一次回顧分析，如果日常批次數(shù)較少，每個(gè)月少于3批，三到六個(gè)月分析一次也是可以接受的。每個(gè)產(chǎn)品的數(shù)據(jù)回顧分析周期并不一定要進(jìn)行統(tǒng)一，要基于生產(chǎn)的實(shí)際情況，應(yīng)該在每個(gè)商業(yè)化產(chǎn)品的持續(xù)工藝確認(rèn)方案中進(jìn)行規(guī)定。但要確保至少每年要進(jìn)行一次回顧分析，不能超出年度回顧的時(shí)限。

 

3  如何選用數(shù)據(jù)分析工具？

 

關(guān)于此問(wèn)題，我們還是要回到數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析的本質(zhì)上來(lái)，我們進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的目的是確認(rèn)產(chǎn)品質(zhì)量和工藝是否受控，是否存在異常變動(dòng)因素。基于這點(diǎn)考慮，我們不管選用什么工具，只要是科學(xué)合理的，不管白貓黑貓抓到老鼠就是好貓。能識(shí)別問(wèn)題，找到改進(jìn)或提高的機(jī)會(huì)的統(tǒng)計(jì)分析方法就是好方法。不一定需要使用多么專業(yè)的軟件或工具，例如Minitab ,SPSS等統(tǒng)計(jì)分析軟件。對(duì)于一些簡(jiǎn)單的數(shù)據(jù)，日常的Excel 同樣能幫我們發(fā)現(xiàn)某些異常變動(dòng)。例如表1的這組數(shù)據(jù)：

 

表1.某產(chǎn)品的溶出數(shù)據(jù)

 

批次	樣1	樣2	樣3	樣4	樣5	樣6
A	96.3	96.5	96.4	94.2	96.0	96.0
B	91.7	90.7	82.5	80.1	91.6	85.4
C	90.5	89.1	82.0	75.7	91.9	89.7
D	95.2	93.9	94.7	95.5	94.9	91.6
E	97.1	94.9	95.5	96.5	96.5	95.0

 

采用EXCEL,做折線圖，得到下圖1： 

 

 

圖1.某產(chǎn)品的溶出數(shù)據(jù)

 

從數(shù)據(jù)上我們可以明顯的發(fā)現(xiàn)B，C和其他批次在第三和第四個(gè)點(diǎn)可能存在某些變異，需要我們進(jìn)一步進(jìn)行調(diào)查。用Excel也達(dá)到了我們發(fā)現(xiàn)問(wèn)題的目的。當(dāng)然，我不是要讓大家棄用專業(yè)的軟件，對(duì)于一些復(fù)雜的問(wèn)題專業(yè)的統(tǒng)計(jì)分析軟件能更快更好的幫我們解決一些數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析的問(wèn)題。

 

例如表2的這組數(shù)據(jù)，某公司對(duì)某產(chǎn)品的工藝進(jìn)行了優(yōu)化，優(yōu)化前和優(yōu)化后各有一組數(shù)據(jù)，我們要分析兩組數(shù)據(jù)的均值是否有顯著的差異，這種情況下，專業(yè)軟件就顯示出它的優(yōu)勢(shì)了。

 

表2.某產(chǎn)品的A成分含量

 

改進(jìn)前		改進(jìn)后
5.25	5.21	5.21	5.26
5.31	5.33	5.25	5.19
5.18	5.45	5.33	5.10
5.33	5.40	5.25	5.51
5.46	5.18	5.17	5.59
5.24	5.22	5.14	5.60

 

要判斷兩組數(shù)據(jù)均值是否有顯著差異，我們可以選用雙樣本的t檢驗(yàn)來(lái)判斷，但是使用雙樣本t檢驗(yàn)有兩個(gè)前提，即要先判斷數(shù)據(jù)是否符合正態(tài)分布，兩組數(shù)據(jù)的方差是否齊性。使用Minitab可以很容易的完成這個(gè)分析過(guò)程，此處不再詳述Minitab 的計(jì)算過(guò)程。最終t檢驗(yàn)計(jì)算的P值為0.609，大于0.05，不能說(shuō)兩組數(shù)據(jù)的均值有顯著的差異，所以暫不能下結(jié)論說(shuō)工藝改進(jìn)后均值發(fā)生了顯著變化。

 

當(dāng)然在什么情況下選用什么合適的分析工具，從目前從行業(yè)的法規(guī)和指南來(lái)看，只有在PDA 第59號(hào)技術(shù)報(bào)告[4]（Utilization of StatisticalMethods For Production Monitoring）中有較為明確的建議，指出了不同的應(yīng)用情況可以選用什么統(tǒng)計(jì)工具?？稍斠?jiàn)PDA TR59 表3.0.1-1。如下表3。

 

表3. PDA TR59 3.0.1-1 何時(shí)使用統(tǒng)計(jì)工具的建議和意見(jiàn)

 

 

3  工藝能力評(píng)估，是選用CPK還是PPK，兩者有什么區(qū)別？

 

首先從英文的名稱來(lái)看，CPK和PPK有著不同的含義。CPK的英文為capabilityprocess index，翻譯為：過(guò)程能力指數(shù)。PPK的英文為：performance process index，翻譯為：過(guò)程性能指數(shù)。都是用來(lái)評(píng)估工藝能力的參數(shù)，但他們有著不同的意義，從圖2的計(jì)算公式可以看到他們的區(qū)別：

 

 

圖2.CPK和PPK計(jì)算公式

 

上述公式中UsL表示：標(biāo)準(zhǔn)上限；LsL表示：標(biāo)準(zhǔn)下限；u表示：樣本均值；σ表示：標(biāo)準(zhǔn)差。

 

從公式來(lái)看，CPK和PPK的計(jì)算公式基本相同，唯一的差別就是σ值不一樣，CPK使用的是組內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)偏差，PPK使用的是整體的標(biāo)準(zhǔn)偏差。CPK是通過(guò)代表性的樣本來(lái)估算總體的工藝能力，PPK則是用實(shí)際的結(jié)果來(lái)顯示目前實(shí)際的工藝性能。打個(gè)比方CPK是表示潛能的高低，PPK是表示實(shí)際的性能的高低。CPK和PPK值越接近表示潛能接近于實(shí)際值，表示工藝能力越趨近于穩(wěn)態(tài)。CPK值和PPK值的差距也是經(jīng)常被大家忽視的一個(gè)參數(shù)，其實(shí)也是能反映工藝能力的一個(gè)重要參數(shù)。用兩組數(shù)據(jù)就能看到他們之間的差異。例如：下面的表4和表5的兩組數(shù)據(jù)：

 

表4.某產(chǎn)品的質(zhì)量數(shù)據(jù)(標(biāo)準(zhǔn)：85.0-100.0)

 

組1	組2	組3
96.3，96.5，96.4, 94.2，96.0，96.0	95.2，93.9，94.7 95.5，94.9，91.6	97.1，94.9，95.5 96.5，96.5，95.0

 

 

圖3.表4數(shù)據(jù)的CPK和PPK

 

表5.某產(chǎn)品的質(zhì)量數(shù)據(jù)（調(diào)整后）

 

組1	組2	組3
96.3，96.5，96.4 96.5，96.0，96.0	95.2，94.9，94.7 95.5，94.9，95.0	97.1，93.9，95.5 94.2，96.5，91.6

 

 

圖4.表5數(shù)據(jù)的CPK和PPK

 

對(duì)比圖3和圖4，我們可以看到，同樣的18個(gè)數(shù)據(jù)，我們使用Minitab軟件計(jì)算出來(lái)的PPK值是相等的，都是1.19，但CPK值是不相等的，表4的CPK值為1.38，表5的CPK值為1.29。表5僅僅是將表4的部分?jǐn)?shù)據(jù)在不同組別中進(jìn)行了對(duì)調(diào)。當(dāng)然一般我們是不能將數(shù)據(jù)在不同組別中進(jìn)行對(duì)調(diào)，這里只是為了讓我們更好的理解CPK和PPK的差異。從上述的例子我們可以很清晰的看到，PPK計(jì)算過(guò)程考慮的總體標(biāo)準(zhǔn)差，只要總體標(biāo)準(zhǔn)差不變，PPK是不變的，而CPK計(jì)算過(guò)程考慮的是組內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)差，組內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)差變動(dòng)后，CPK值也發(fā)生了變化。

 

通常對(duì)于正態(tài)分布的數(shù)據(jù)可以同時(shí)用CPK和PPK來(lái)評(píng)價(jià)工藝的能力，例如大多數(shù)情況下，含量的數(shù)據(jù)是成正態(tài)分布，少數(shù)情況下數(shù)據(jù)存在顯著的變異或沒(méi)有達(dá)到穩(wěn)態(tài)，或者數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)的精度不高的情況下，也可能不成正態(tài)分布，但隨著數(shù)據(jù)的累積會(huì)近似正態(tài)分布。對(duì)于不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)只能選用PPK來(lái)評(píng)估工藝能力。

 

5  總結(jié)

 

總之，關(guān)于藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制過(guò)程中如何使用統(tǒng)計(jì)學(xué)的工具，我們的原則是首先參考法規(guī)或指南，例如PDATR59，在有相應(yīng)的法規(guī)或指南的情況下盡量參考，但它并不一定適用于所有情況，例如非正態(tài)分布的微生物數(shù)據(jù)的分析，PDATR59中明確指出不適用。所以在這種情況下，不同的產(chǎn)品不同的項(xiàng)目，都可能需要采用不同的統(tǒng)計(jì)分析工具。通常對(duì)于單值的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析，我們首先要對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行檢查，確認(rèn)是否有錄入錯(cuò)誤，有無(wú)需要剔除的數(shù)據(jù)，確認(rèn)無(wú)誤后，可以運(yùn)行圖，控制圖或直方圖，查看數(shù)據(jù)的總體分布情況。

 

如果想查看批次間的波動(dòng)情況，可以作移動(dòng)極差圖；如果想評(píng)估工藝能力，可以計(jì)算CPK或PPK，當(dāng)然計(jì)算過(guò)程能力之前還需對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布可以用CPK，不符合正態(tài)分布可以用PPK。如果想評(píng)估工藝改進(jìn)前后的均值是否有顯著性差異，可以使用t檢驗(yàn)，當(dāng)然需注意的是使用t檢驗(yàn)前需計(jì)算數(shù)據(jù)是否符合正態(tài)分布，方差是否齊性，只有滿足這兩點(diǎn)的情況下t檢驗(yàn)才有意義。所以在使用各種工具時(shí)需要特別注意其使用的前提條件，如果前提條件不滿足，往往得到是錯(cuò)誤的結(jié)果。

 

如紀(jì)伯倫所說(shuō)：不要因?yàn)樽叩锰h(yuǎn)了，忘記為什么出發(fā)。我們需要牢牢記住的是我們的初衷：我們?yōu)槭裁匆M(jìn)行數(shù)據(jù)分析，分析數(shù)據(jù)的目的不是為了使報(bào)告看起來(lái)更高端、上檔次，我們的目的是為了確認(rèn)工藝過(guò)程是否正常，是否存在異?；蜃儺?，是否能夠通過(guò)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)改善點(diǎn)，能達(dá)到上述幾個(gè)目的，任何科學(xué)的統(tǒng)計(jì)分析工具都是可以選用的。 

 

【參考文獻(xiàn)】

 

[1] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，2010版.

[2] European Medicines Agency. Guide to Good Manufacturing Practice forMedicinal Products.

[3] ParenteralDrug Association. Technical report 60: Process Validation: A Lifecycle Approach,2013.

[4]Parenteral Drug Association. Technical report59: Utilization of Statistical Methods for ProductionMonitoring, 2012.