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4＋7帶量采購(gòu)下，仿制藥市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈，為獲得更大市場(chǎng)，企業(yè)應(yīng)布局高端仿制藥或首仿藥，具有臨床優(yōu)勢(shì)的復(fù)雜仿制制劑是目前仿制藥的開(kāi)發(fā)研究方向。下文我們以復(fù)雜制劑泮托拉唑鈉腸溶干混懸劑為例，通過(guò)FDA公開(kāi)的審評(píng)報(bào)告，對(duì)其質(zhì)量關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行分析討論，以期對(duì)企業(yè)有所啟示。

泮托拉唑鈉腸溶干混懸劑在我國(guó)沒(méi)有上市產(chǎn)品，也無(wú)進(jìn)口產(chǎn)品獲批。腸溶干混懸劑與腸溶片等普通劑型相比，便于兒科患者和吞咽困難患者的給藥。筆者結(jié)合參比制劑泮托拉唑鈉腸溶干混懸劑的FDA藥學(xué)審評(píng)報(bào)告，從中剖析該品種的質(zhì)量關(guān)注點(diǎn)，以期對(duì)企業(yè)產(chǎn)生一些啟發(fā)和幫助，在相似劑型產(chǎn)品開(kāi)發(fā)中可以借鑒和使用文中的相關(guān)知識(shí)點(diǎn)。下面來(lái)重點(diǎn)分析解讀一下泮托拉唑鈉腸溶干混懸劑參比制劑的FDA審評(píng)報(bào)告。

國(guó)家局公布了本品的參比制劑，如下表所示：

下面結(jié)合FDA披露的部分參比制劑審評(píng)報(bào)告內(nèi)容，對(duì)本品質(zhì)量研究的重點(diǎn)關(guān)注問(wèn)題進(jìn)行探討。

FDA審評(píng)報(bào)告中披露的本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)考察項(xiàng)如下圖所示：

本品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)考察項(xiàng)目包括形狀、含量、鑒別、有關(guān)物質(zhì)、含量均勻度及水分考察項(xiàng)，其中含量、鑒別及有關(guān)物質(zhì)采用液相方法（HPLC法）進(jìn)行檢測(cè)，F(xiàn)DA審評(píng)報(bào)告中對(duì)本品質(zhì)量研究中幾個(gè)重點(diǎn)關(guān)注問(wèn)題進(jìn)行了分析討論，具體如下：

1、有關(guān)物質(zhì)

FDA審評(píng)報(bào)告顯示，本品有關(guān)物質(zhì)限度符合ICH指南要求，且大多數(shù)雜質(zhì)限度與已獲批的泮托拉唑鈉腸溶片及其注射劑一致；但在泮托拉唑鈉腸溶干混懸劑中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的降解雜質(zhì)，該雜質(zhì)在泮托拉唑鈉腸溶片及其注射劑中均未發(fā)現(xiàn)，且該雜質(zhì)結(jié)構(gòu)已通過(guò)IR、NMR及MS確證。所以，仿制制劑申報(bào)單位應(yīng)對(duì)自制泮托拉唑鈉腸溶干混懸劑的降解雜質(zhì)進(jìn)行詳細(xì)研究，根據(jù)研究結(jié)果制定合理的控制策略，并且要保證自制制劑的質(zhì)量不低于參比制劑。

2、溶出度

FDA審評(píng)報(bào)告中關(guān)于溶出度檢測(cè)方面的評(píng)價(jià)內(nèi)容截圖如下：

FDA審評(píng)報(bào)告顯示，泮托拉唑鈉腸溶干混懸劑在酸階段及緩沖液階段均采用非專屬性的紫外法進(jìn)行產(chǎn)品溶出水平的檢測(cè)。原因分析如下：

泮托拉唑鈉腸溶干混懸劑在酸階段不穩(wěn)定，可能會(huì)發(fā)生降解，所以酸階段的溶出量檢測(cè)方法需要仔細(xì)驗(yàn)證和評(píng)估，確保當(dāng)樣品完全降解時(shí)吸光度能準(zhǔn)確地反應(yīng)出樣品的溶出情況，且供試品與對(duì)照品的吸光度無(wú)顯著差異。

在緩沖液階段，需要解釋為什么專屬性強(qiáng)的分析方法（如HPLC法）不適用于泮托拉唑鈉溶出量的檢測(cè)。如果專屬性強(qiáng)的分析方法不適用，那么企業(yè)就需要明確在擬定的紫外分析條件下，處方中各輔料不干擾泮托拉唑鈉的檢測(cè)，確保方法能準(zhǔn)確檢測(cè)出泮托拉唑鈉的溶出情況。

如果國(guó)內(nèi)仿制企業(yè)的申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)采用HPLC法對(duì)泮托拉唑鈉的耐酸力和溶出度進(jìn)行測(cè)定，由于泮托拉唑鈉在溶出介質(zhì)中可能會(huì)出現(xiàn)降解情況，進(jìn)而導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果不準(zhǔn)確，即無(wú)法確切檢測(cè)出產(chǎn)品在溶出介質(zhì)中的溶出情況。在這種情況下企業(yè)應(yīng)分析產(chǎn)品在相關(guān)溶出介質(zhì)中是否存在降解情況，并提供詳細(xì)的溶出度/耐酸力方法學(xué)驗(yàn)證資料，確保擬定分析方法的檢測(cè)值能真實(shí)反應(yīng)樣品的溶出情況。

討論：隨著液相的普及，紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)（UV）的使用頻率在逐漸下降。液相測(cè)定方法的專屬性較強(qiáng)，能夠很好地將輔料或其他干擾組分在色譜柱上分離開(kāi)，而UV測(cè)定法的專屬性較差，不能區(qū)分原輔料，在某個(gè)波長(zhǎng)下測(cè)得的吸光度值可能是各組分的吸光度之和。UV分析方法的這個(gè)缺點(diǎn)在某些情況下可能會(huì)成為優(yōu)點(diǎn)，例如利用UV法測(cè)定易降解化合物（如泮托拉唑鈉或雷貝拉唑鈉）的溶出度，即通過(guò)測(cè)定原料藥和原料藥降解產(chǎn)生的化合物的疊加吸光度值來(lái)計(jì)算藥物的溶出度。如選用UV法測(cè)定產(chǎn)品的溶出度，需進(jìn)行較為詳實(shí)的方法學(xué)驗(yàn)證，確保各輔料不干擾樣品的測(cè)定。

3、水分含量

申報(bào)單位在提交的資料中支出，在本品的穩(wěn)定性預(yù)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品對(duì)水分比較敏感。為更好保證產(chǎn)品質(zhì)量，仿制制劑應(yīng)根據(jù)實(shí)際檢測(cè)結(jié)果及穩(wěn)定性研究情況，制定合理的水分限度，并與參比制劑進(jìn)行對(duì)比，確保水分含量與參比制劑應(yīng)無(wú)顯著差異。

4、給藥方式

FDA審評(píng)報(bào)告中關(guān)于給藥方式的部分截圖如下：

本品是用果汁或果醬制備混懸劑，然后進(jìn)行口服，或者是將產(chǎn)品用果汁配制成混懸液，然后通過(guò)鼻胃管給藥。明確指出該腸溶干混懸劑不能用水配制混懸液，而是選用偏酸性的果汁或果醬進(jìn)行混懸液的配制。原因是不同來(lái)源的水會(huì)有不同的pH值（其pH范圍可能在5.5~8.5之間波動(dòng)），這就引起一種擔(dān)憂，即如果用水作為載體配制混懸劑，可能會(huì)破壞腸溶衣的完整性，所以本品建議采用偏酸性的果汁或果醬作為載體配制混懸劑，確保腸溶衣的完整性。

5、使用中穩(wěn)定性

本品使用方法中涉及到鼻胃管給藥，企業(yè)需參照FDA泮托拉唑鈉腸溶干混懸劑的個(gè)藥指南及FDA的審評(píng)報(bào)告進(jìn)行使用中穩(wěn)定性考察，F(xiàn)DA審評(píng)報(bào)告中的使用中穩(wěn)定性截圖如下：

仿制制劑本品需提供的使用中研究資料包括以下幾點(diǎn)：

①企業(yè)需進(jìn)行體外鼻胃管研究；

②企業(yè)需提交產(chǎn)品在果汁和果醬中的化學(xué)穩(wěn)定性，并且有必要確定產(chǎn)品在果汁/果醬中放置2h后的溶出狀況；

③企業(yè)也有必要提供樣品在水中的溶出數(shù)據(jù)，以更好理解產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中需明確指出泮托拉唑鈉腸溶干混懸劑不能在水中配制混懸劑的原因。

討論：為確保質(zhì)量和療效的一致性，仿制制劑的用法用量應(yīng)與參比制劑保持一致，泮托拉唑鈉腸溶干混懸劑的參比制劑說(shuō)明書(shū)中明確本品可以鼻飼給藥，所以仿制制劑說(shuō)明書(shū)應(yīng)與參比制劑保持一致，同時(shí)申報(bào)企業(yè)應(yīng)提供體外鼻胃管研究資料，其具體研究?jī)?nèi)容可參考FDA個(gè)藥指南（蘭索拉唑腸溶口崩片及泮托拉唑鈉腸溶干混懸劑）及FDA發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則，如《Use of Liquids and/or Soft Foods as Vehicles forDrug Administration: General Considerations for Selection and In Vitro Methodsfor Product Quality Assessments》、《Oral Drug Products Administered Via Enteral FeedingTube: In Vitro Testing and Labeling Recommendations》等。具體需要提交的研究資料主要包括沉降試驗(yàn)、粒度分布試驗(yàn)、回收率試驗(yàn)及耐酸穩(wěn)定性對(duì)比試驗(yàn)等，研究過(guò)程中需考慮鼻胃管的材質(zhì)和型號(hào)及介質(zhì)的pH值等。

以上就是基于FDA審評(píng)報(bào)告中關(guān)于泮托拉唑鈉腸溶干混懸劑的重點(diǎn)關(guān)注問(wèn)題進(jìn)行的分析探討，希望對(duì)大家有用。本文僅代表個(gè)人觀點(diǎn)，如有不當(dāng)，還請(qǐng)各位同仁多多批評(píng)指正。

大家還想深度了解哪個(gè)產(chǎn)品的FDA審評(píng)關(guān)注點(diǎn)，請(qǐng)?jiān)谠u(píng)論區(qū)告訴我，我會(huì)繼續(xù)為大家分享（先給自己埋個(gè)坑，促使自己不斷學(xué)習(xí)），與大家一起學(xué)習(xí)，一起進(jìn)步。

參考文獻(xiàn)

FDA泮托拉唑鈉腸溶干混懸劑審評(píng)報(bào)告

FDA泮托拉唑鈉腸溶干混懸劑個(gè)藥指南

FDA蘭索拉唑鈉腸溶口崩片個(gè)藥指南