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    破壞性試驗(yàn)是雜質(zhì)檢測(cè)方法建立時(shí)驗(yàn)證專屬性?檢測(cè)靈敏度的重要試驗(yàn)內(nèi)容之一, 能提供藥品可能的降解途徑和降解產(chǎn)物的信息?由于破壞性試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)過(guò)程復(fù)雜, 在技術(shù)審評(píng)過(guò)程中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)條件設(shè)計(jì)不合理?實(shí)驗(yàn)參數(shù)確定依據(jù)不充分?實(shí)驗(yàn)結(jié)果評(píng)價(jià)分析不全面等問(wèn)題?現(xiàn)對(duì)如何有效?全面測(cè)定破壞性試驗(yàn)中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物, 合理開(kāi)展破壞性試驗(yàn)研究做一分析?

　　雜質(zhì)與藥品臨床使用的安全性密切相關(guān), 如果藥品中存在的雜質(zhì)未能通過(guò)有效的方法加以檢出?控制, 將給臨床安全造成直接或潛在的危害, 因此, 制訂合理?有效的藥品雜質(zhì)檢測(cè)方法控制藥品中的雜質(zhì)是一項(xiàng)非常重要的工作?所建立的雜質(zhì)檢測(cè)方法是否適用于相應(yīng)要求, 應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證, 主要包括專屬性試驗(yàn)?檢測(cè)限試驗(yàn)?溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)等內(nèi)容, 如果定量檢測(cè)雜質(zhì)還需進(jìn)行線性?回收率等試驗(yàn), 從不同的角度?層面驗(yàn)證分析方法的可行, 從而保證藥品中的雜質(zhì)能夠有效地檢測(cè)和控制?破壞性試驗(yàn)是雜質(zhì)檢測(cè)方法建立時(shí)驗(yàn)證專屬性?檢測(cè)靈敏度重要試驗(yàn)內(nèi)容之一, 同時(shí)通過(guò)破壞性試驗(yàn)考察藥品可能的降解途徑和可能的降解產(chǎn)物, 為藥物穩(wěn)定性研究提供重要信息?由于破壞性試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)過(guò)程復(fù)雜, 分析檢測(cè)技術(shù)要求高, 在技術(shù)審評(píng)過(guò)程中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)條件設(shè)計(jì)不合理?實(shí)驗(yàn)參數(shù)確定依據(jù)不充分?實(shí)驗(yàn)結(jié)果評(píng)價(jià)分析不全面, 從而遭致退補(bǔ), 使研發(fā)?生產(chǎn)單位蒙受損失?因此,在此結(jié)合化學(xué)藥物創(chuàng)新藥的審評(píng)工作體會(huì), 分析如何合理開(kāi)展破壞性試驗(yàn)研究?

　　破壞性試驗(yàn) , 也稱為強(qiáng)制降解試驗(yàn)(stressingtest) , 它是在人為設(shè)定的特殊條件下, 如酸?堿?氧化?高溫?光照等, 引起藥物的降解, 通過(guò)對(duì)降解產(chǎn)物的測(cè)定, 驗(yàn)證檢測(cè)方法的可行性, 分析藥物可能的降解途徑和降解機(jī)制?每項(xiàng)破壞性試驗(yàn)通常包括以下內(nèi)容:酸降解一般采用0.1~1mol·L-1鹽酸溶液或硫酸溶液;堿降解采用0.1~1mol·L-1的氫氧化鈉溶液;氧化降解采用適當(dāng)濃度的過(guò)氧化氫溶液?以上3種試驗(yàn), 為了加快反應(yīng)或者提高降解強(qiáng)度, 必要時(shí)可以加熱或提高濃度;高溫試驗(yàn)通常溫度高于加速試驗(yàn)溫度10 ℃, 如50 ℃?60 ℃等, 對(duì)于原料藥有時(shí)需考慮水溶液或混懸液的降解, 或者考慮在不同的pH值條件下的降解;光照試驗(yàn)條件可采用4 500 lx?破壞性試驗(yàn)的具體條件, 與具體藥物密切相關(guān), 需結(jié)合具體藥物的特點(diǎn), 選擇合適的條件, 使藥物有一定量的降解?

　　藥物經(jīng)強(qiáng)力破壞產(chǎn)生的降解產(chǎn)物通常采用色譜法測(cè)定, 需結(jié)合藥物和可能降解產(chǎn)物的理化性質(zhì), 選擇不同的色譜方法(HPLC, GC, TLC)或檢測(cè)器, 有時(shí)可采用不同分離機(jī)制的色譜系統(tǒng)?下面以HPLC法分析降解產(chǎn)物為例, 說(shuō)明在進(jìn)行破壞性試驗(yàn)時(shí)的關(guān)注點(diǎn)和存在的問(wèn)題?

　　在選定的破壞條件下, 藥物應(yīng)有一定量的降解

　　雖然不是每一種破壞性條件都使藥物產(chǎn)生降解產(chǎn)物, 但一般情況下, 很少有1種化合物對(duì)每一種破壞性試驗(yàn)條件都穩(wěn)定, 因此, 可以通過(guò)試驗(yàn), 選擇合適的條件, 如提高酸?堿?氧化的濃度或者通過(guò)加熱等, 使藥物降解?

　　對(duì)于采用HPLC法測(cè)定降解產(chǎn)物時(shí), 以主成分計(jì)算, 一般降解10%左右?應(yīng)采用有效的方法對(duì)降解產(chǎn)物進(jìn)行檢測(cè), 關(guān)注主成分的回收量, 通常應(yīng)達(dá)到90%左右, 證明檢測(cè)方法的有效性?對(duì)于破壞性試驗(yàn)時(shí)降解量較大的降解產(chǎn)物, 建議結(jié)合穩(wěn)定性研究中加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)的具體雜質(zhì)數(shù)據(jù), 參考ICH對(duì)新原料藥中雜質(zhì)的規(guī)定(每日服用最大劑量不超過(guò)2 g時(shí), 鑒定閾值為0.10%;超過(guò)2 g時(shí), 鑒定閾值為0.05%?), 必要時(shí)進(jìn)行定性分析, 并作為已知雜質(zhì), 根據(jù)安全性數(shù)據(jù), 采用已知雜質(zhì)對(duì)照, 確定合理的限度, 訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?不能采用已知雜質(zhì)進(jìn)行對(duì)照時(shí), 可通過(guò)測(cè)定降解產(chǎn)物?主成分在測(cè)定波長(zhǎng)處的吸收系數(shù), 分析兩者的差異?若兩者吸收系數(shù)相差較大時(shí), 建議采用響應(yīng)因子校正后進(jìn)行有效控制;如果兩者吸收系數(shù)相差較小, 建議采用自身對(duì)照法或峰面積歸一化法進(jìn)行有效控制?

　　藥物進(jìn)行破壞性試驗(yàn)時(shí)通常降解為小分子物質(zhì), 但也有發(fā)生聚合, 形成聚合物, 如β -內(nèi)酰胺類藥物, 在高溫或高濕時(shí)有可能產(chǎn)生聚合物, 故應(yīng)建立有效方法進(jìn)行檢測(cè), 其檢測(cè)方法和結(jié)果作為加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)重要信息, 并作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的依據(jù)?

　　在這方面存在的主要問(wèn)題是:

　?、僦魉幫耆到? 無(wú)法對(duì)降解產(chǎn)物進(jìn)行有效檢測(cè)?

　?、谟捎谶x擇的降解條件強(qiáng)度不夠, 使藥物未能降解, 而誤認(rèn)為樣品穩(wěn)定?

　?、畚茨芙⒑线m的方法來(lái)測(cè)定降解產(chǎn)物, 使主成分降解后測(cè)定的回收量偏低?

　?、芪纯紤]破壞性試驗(yàn)時(shí)產(chǎn)生的聚合物?

　?、葸x擇的色譜流動(dòng)相不合適, 對(duì)雜質(zhì)峰?主成分峰的測(cè)定有干擾?

　　分離度與峰純度分析

　　破壞性試驗(yàn)產(chǎn)生的降解產(chǎn)物的個(gè)數(shù)比較多, 采用HPLC法測(cè)定時(shí), 需考慮主成分與降解產(chǎn)物之間?降解產(chǎn)物相互之間的分離度, 保證降解產(chǎn)物峰與主峰?降解產(chǎn)物峰之間有良好的分離度?另外, 對(duì)于原料藥, 分離度符合要求也應(yīng)考慮到主藥與起始原料?各合成中間體是否有良好的分離度;對(duì)于制劑, 應(yīng)注意輔料?輔料降解產(chǎn)物的干擾?色譜條件的確定通常以最難分離的兩個(gè)降解產(chǎn)物或降解產(chǎn)物與主成分之間的分離度符合要求作為依據(jù)之一?鑒于降解產(chǎn)物的復(fù)雜性, 檢測(cè)時(shí)對(duì)分離度要求較高, 必要時(shí)應(yīng)考__慮采用梯度洗脫, 以有效分離降解產(chǎn)物?

　　與分離度密切相關(guān)的是峰純度分析?檢測(cè)峰純度通常采用二級(jí)管陣列檢測(cè)器或者液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)分析測(cè)定各色譜峰的純度, 說(shuō)明在主峰中?各降解產(chǎn)物峰中有沒(méi)有包含其他峰?簡(jiǎn)單地通過(guò)觀察峰形判斷峰的純度沒(méi)有說(shuō)服力?對(duì)于創(chuàng)新藥物的破壞性試驗(yàn)來(lái)說(shuō),峰純度分析非常重要, 一是可以了解降解產(chǎn)物的特性;二是可以有效地檢出和控制雜質(zhì)?

　　存在的主要問(wèn)題是:

　　①主峰上出現(xiàn)明顯的降解產(chǎn)物峰, 測(cè)定方法不可行?

　?、谖磳?duì)峰純度進(jìn)行有效分析, 這是一種常見(jiàn)問(wèn)題, 在此情況下無(wú)法判斷主峰中是否包含著降解產(chǎn)物峰?

　　③對(duì)于制劑,未考慮輔料降解對(duì)測(cè)定結(jié)果的干擾?

　　檢測(cè)靈敏度的考慮

　　原則上說(shuō), 所采用的雜質(zhì)檢測(cè)方法應(yīng)能測(cè)定破壞性試驗(yàn)中藥物的每個(gè)降解產(chǎn)物(而且也要考慮到起始原料和每個(gè)合成中間體的檢出), 當(dāng)然, 最終確定的雜質(zhì)檢測(cè)方法, 尚需結(jié)合加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)研究中雜質(zhì)的研究結(jié)果, 應(yīng)針對(duì)上市藥品中可能存在的雜質(zhì)進(jìn)行合理?全面的檢測(cè)?

　　為了驗(yàn)證初步建立的方法是否已測(cè)定破壞性試驗(yàn)中的每個(gè)降解產(chǎn)物, 有時(shí)可考慮采取以下方法, 如改變檢測(cè)器測(cè)定波長(zhǎng), 采用不同機(jī)理的色譜系統(tǒng), 從而達(dá)到有效檢測(cè)破壞性試驗(yàn)產(chǎn)生的降解產(chǎn)物, 并通過(guò)分析降解產(chǎn)物峰個(gè)數(shù)和含量, 驗(yàn)證采用的檢測(cè)條件和方法的可行性和合理性, 因此, 破壞性試驗(yàn)對(duì)于雜質(zhì)檢測(cè)方法的建立具有重要意義?

　　在這方面存在的主要問(wèn)題是僅提供主成分的檢測(cè)限, 以主成分的檢測(cè)限作為測(cè)定波長(zhǎng)確定的依據(jù),而忽視對(duì)部分降解產(chǎn)物(包括起始原料和中間體)的檢測(cè), 最終體現(xiàn)在降解的回收量達(dá)不到一定的要求, 僅有藥物降解, 沒(méi)有降解產(chǎn)物檢出?充分認(rèn)識(shí)破壞性試驗(yàn)在雜質(zhì)檢測(cè)方法建立中的重要意義, 建立科學(xué)合理的雜質(zhì)檢測(cè)方法, 對(duì)于保證臨床用藥安全起著重要作用?