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前言

 

藥品凍干包括準備好藥液、預(yù)凍、升華干燥、解析干燥、密封保存這五個步驟；影響凍干成品質(zhì)量和凍干效率的關(guān)鍵是預(yù)凍階段、升華階段與解析階段。

 

 

一．預(yù)凍階段

 

預(yù)凍階段的影響因素主要有藥液中固體含量、凍結(jié)方式、凍結(jié)溫度、凍結(jié)時間、凍結(jié)速度及退火處理等。

 

1.  藥液中固體含量

 

一般配制成含固體物質(zhì)4%~15%的稀溶液，厚度宜在12~15mm。如果固體含量少于2%，骨架穩(wěn)定性差，干燥過程中，藥品微粒不能附著在基質(zhì)上，會被逸出的蒸汽帶到西林瓶的塞子上，甚至帶到真空室中。如果藥液過厚（固體含量高），升華干燥過程中供熱不足，冷凝器溫度偏高或真空度不足，會導致制品的水分偏高。

 

2.  凍結(jié)方式

 

凍結(jié)方式影響冰晶大小和形態(tài)，也影響制品的干燥速率和凍干質(zhì)量。定向結(jié)晶的制品結(jié)構(gòu)均一性良好，表面沒有凍結(jié)濃縮，干燥時水蒸氣更容易逸出，加快了干燥。全域過冷結(jié)晶受冰晶成核溫度影響，導致升華干燥不均勻。

 

3.  凍結(jié)速度

 

凍結(jié)速度的快慢直接關(guān)系到物料中冰晶顆粒的大小，進而影響固態(tài)物料的結(jié)構(gòu)和升華速度。

 

凍結(jié)速度分類
慢凍	1.較長時間達到凍結(jié)溫度。
	2.在共晶點(粥狀冰)附近，維持一段時間，再降溫。
快凍	1.產(chǎn)品進凍干機后，機器全速制冷。
	2.產(chǎn)品放入凍干機后，維持擱板溫度在 0 ℃左右 (制品不結(jié)冰)，使制品處于液態(tài)較低的溫度，然后機器全速制冷。
	3.先將擱板制冷至- 30 ~ - 35℃，再放入制品，然后機器全速制冷。

 

凍結(jié)速度快 (10~50℃/min)時，則晶核多、晶型小，凍品結(jié)構(gòu)均一，但有凍結(jié)不完全的風險; 快速凍結(jié)后的冰晶細小，升華后的骨架間隙小，使升華速率降低，成品粒子細膩，多孔結(jié)構(gòu)好，復溶性好；而凍結(jié)速度慢 (1℃/min)時，則晶核少、晶型大，凍品結(jié)構(gòu)的均一性差，使升華速率變快，不易復溶3。

 

4.  凍結(jié)溫度

 

制品在降溫過程中，溶液開始析出晶體的溫度為冰點；繼續(xù)降溫，當降到一定溫度時，溶質(zhì)和溶媒共同全部結(jié)晶，這個溫度為共晶點 (凝固點)；溶液在冰點和共晶點這段溫度范圍內(nèi)凝固。 因為凝固點就是融化的開始點，所以共晶點又叫做最低共熔點4。

使物料溫度迅速降至共晶點以下，使物料中游離的水凍結(jié)成冰。一般采用的溫度在共晶點溫度以下5℃，也可以在共晶點溫度以下10~15℃。

 

5.  退火

 

首先以一定的升溫速率，把預(yù)凍好的樣品，從預(yù)凍的終溫加熱到低于樣品的共熔點的某一特定的溫度，保持一定時間，然后再把制品以一定的降溫速度降到共晶點溫度以下或玻璃化溫度以下，這個過程叫退火。

 

 

干燥前進行退火操作，可以強化結(jié)晶，提高非晶相最大濃縮液的玻璃化溫度；還可以改變冰晶大小分布與形態(tài)，加快干燥。

 

6.  凍結(jié)時間

 

預(yù)凍時間藥根據(jù)機器的情況來決定，保證抽真空之前所有產(chǎn)品均已凍實，不致因抽真空而溢出瓶外。

干燥箱的擱板從室溫30℃降到-40℃約需2～4個小時，在制品樣品溫度降到預(yù)定的最低溫度后，還需在此溫度下保持1～2小時。

 

二．升華干燥階段-去除90%的水

 

在真空條件下，將固態(tài)藥物保持在-60℃或更冷，然后通過降低凍干箱內(nèi)壓力或略微升高擱板溫度使其升華。升華干燥是冷凍干燥的主要過程，目的是將物料中的冰升華逸出，整個過程不允許冰出現(xiàn)融化。

 

 

如上圖所示，干燥是從外表面逐步向內(nèi)的，冰晶升華后殘留的間隙為水蒸氣逸出提供通道。干燥層和凍結(jié)層的界面稱為升華界面。一般制品干燥過程中，升華界面約以 1mm·h-1 的速度向內(nèi)推進。當全部冰晶去除時，升華干燥就完成了，此時可除去90%左右的水分。制品中冰的升華是在升華界面進行的。升華時所需要的熱量是由加熱裝備(通過擱板)提供，擱板溫度由制品的溫度、凍干箱的壓強（真空度）和冷凝器的溫度決定。

升華干燥階段主要受溫度、升溫速率和真空度的影響。

（1）溫度

升華過程中有兩個關(guān)鍵的溫度參數(shù):最低共熔點和崩解溫度。崩解是指干燥層的產(chǎn)品溫度升高到一定程度失去剛性，不再疏松多孔，會發(fā)粘并且顏色加深，此時的溫度叫崩解溫度。崩解溫度Tc可以通過凍干顯微鏡測得，用于反映干燥和塌陷情況1，2。

有些產(chǎn)品崩解溫度高于共熔點溫度，升華時只需控制產(chǎn)品溫度稍低于共熔點溫度即可；對于崩解溫度低于共熔點溫度的產(chǎn)品，以控制崩解溫度為準。產(chǎn)品的崩解溫度取決于產(chǎn)品本身的物性和保護劑的種類，優(yōu)選具有較高崩解溫度的材料2，5。

所以凍結(jié)層的溫度應(yīng)低于共熔點溫度；干燥層的溫度要低于崩解溫度。通常溫度設(shè)定在共熔點下2~5℃，擱板溫度控制在-10℃~+10℃。

（2）升溫速率

升華階段的升溫速率不能過快，溫度上升過快，制品受到的來自擱板的熱量超過其升華所需的熱量，多余的能量來不及傳導至升華界面而使底部融化，從而導致凍干失敗。

（3）真空度

預(yù)凍結(jié)束就是開始抽真空，要求在0.5h左右的時間真空度能達到10Pa；當凍干箱的壓強＜0.1mba時，箱內(nèi)氣體的對流傳熱可以忽略；而壓強＞0.1mba時，對流傳熱明顯增強。升華階段真空度在10~30Pa時，對于傳遞熱量和升華均有利。

升華干燥終點判斷6：

（1）干燥層和凍結(jié)層的交界面升華面到達瓶底并消失。

（2）產(chǎn)品溫度上升到接近共熔點的溫度。

（3）凍干箱的壓力與冷凝器的壓力接近，且壓差恒定。

 

三．解析干燥階段-控制水分在2%左右

 

物料中所有冰晶升華干燥后會留下許多空穴，仍殘留約10%的水分。解析再干燥主要是去除未凍結(jié)的結(jié)合水（吸附在干燥物料的毛細管壁和極性基團上），使水分降低，維持在2%左右，得到干燥的物料。

 

1.   解析溫度

 

由于解析階段要去除的水是通過范德華力、氫鍵等弱分子力吸附在藥品上的結(jié)合水，因此除去這部分水，需要客服分子間的作用力，需要更多的能量?？梢园阎破窚囟燃訜岬皆试S的最高溫度，一般將擱板溫度溫設(shè)置在+30℃左右，并保持恒定。

 

2.      干燥時間

 

解析的階段初期，由于板溫升高，殘余水分少又不易氣化，因此制品溫度上升較快。但隨著制品溫度與板溫逐漸靠攏，熱傳導變得緩慢，因此殘余水分干燥的時間與大量升華的時間幾乎相等甚至更長。 一般需要4-6h.

 

參考文獻

 

1.   勒力等，冷凍干燥技術(shù)及凍干抗體藥物的研究進展[J]，聊城大學學報.

2.   徐成海等，凍干技術(shù)的幾個熱點問題，第十屆全國冷凍干燥交流會論文集.

3.   凍干機的基本原理及實驗，制藥網(wǎng).

4.   最全的藥品凍干過程中各關(guān)鍵環(huán)節(jié)的控制要點 ,培優(yōu)創(chuàng)新.

5.   Designof Freeze-Drying Processes for Pharmaceuticals: Practical Advice[J];PharmaceuticalResearch, Vol. 21, No. 2, February 2004.

6.  凍干升華干燥終點判斷方法匯總，蓓迪（北京）科技有限公司.