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1、概述

美拉德（Maillard）反應(yīng)是指含羰基化合物（如糖類等）與含氨基化合物（如氨基酸等）通過縮合、聚合而生成類黑色素的反應(yīng)。由于此類反應(yīng)得到的是棕色的產(chǎn)物且不需酶催化，所以也將其稱為非酶褐變。美拉德反應(yīng)在食品中極具重要價值，食物的風(fēng)味大多來源于此，如常見的焦香味、食物的褐變，但也會在被烹調(diào)食物中產(chǎn)生有毒物質(zhì)。由于眾多藥物產(chǎn)品中含有伯胺或仲胺，同時其輔料含有還原性單糖、二糖和多糖（如葡萄糖、乳糖、淀粉），故此，常常能觀察到由美拉德反應(yīng)導(dǎo)致的藥物降解。

2、美拉德反應(yīng)機理

美拉德反應(yīng)具體涉及許多類型的化學(xué)反應(yīng)，其首個反應(yīng)始于氨基與糖的還原性末端的半縮醛羥基形成糖胺，此N-取代的醛糖胺可經(jīng)歷Amadori重排產(chǎn)生α-氨基酮糖（1-氨基-1-脫氧-2-酮糖），亦可產(chǎn)生許多其他的平行或系列反應(yīng)，最終導(dǎo)致棕色色素的形成并產(chǎn)生多種揮發(fā)性化合物。

（1）初期反應(yīng)：羰氨縮合和Amadori重排；

（2）中級階段：分子重排產(chǎn)物的進一步降解，生成羧甲基糠醛等；

（3）最終階段：中期反應(yīng)產(chǎn)物進一步縮合、聚合，形成復(fù)雜的高分子色素。此階段反應(yīng)相當(dāng)復(fù)雜，其反應(yīng)機制尚不清楚。

3、影響美拉德反應(yīng)的因素

影響美拉德反應(yīng)的因素很多，美拉德反應(yīng)除了受到糖類和胺類的影響，還受到溫度、時間、pH、水分活度的影響，前者主要影響反應(yīng)產(chǎn)物的種類，后者主要影響反應(yīng)的動力學(xué)。

基于以上，有效抑制美拉德反應(yīng)的方法有：隔氧法；降低溫度；降低pH值和調(diào)節(jié)水分活度；添加酶活化學(xué)物質(zhì)。

4、典型的藥物美拉德反應(yīng)

4.1普瑞巴林

目前該藥物中監(jiān)控的美拉德反應(yīng)主要監(jiān)控前段，一般是Amadori重排產(chǎn)物。普瑞西林是用于治療神經(jīng)性疼痛的抗驚厥藥物，在其膠囊劑的長期穩(wěn)定性研究中，連用普瑞西林酰胺降解物在內(nèi)，共發(fā)現(xiàn)七個主要降解產(chǎn)物。這七個降解產(chǎn)物是活性藥物成分API分別與乳糖（首要的輔料）、乳糖中其他組分（半乳糖和葡萄糖）發(fā)生美拉德反應(yīng)所生成的。所有這些降解產(chǎn)物都具有內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)，這說明環(huán)化反應(yīng)很容易發(fā)生而形成五元內(nèi)酰胺環(huán)。

4.2氟西汀

氟西汀是經(jīng)典的抗抑郁藥，其分子結(jié)構(gòu)中含有仲胺基團，在它的多個商業(yè)劑型的研究中發(fā)現(xiàn)，輔料中存在乳糖時，會形成N-糖基胺以及Amadori重排生成的降解產(chǎn)物。然而，此Amadori重排所生成的降解產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)以如下方法得以確認(rèn)：將重排產(chǎn)物的酮羰基還原，以防止形成兩種環(huán)化形式。此外，在加速穩(wěn)定性實驗條件下（40℃、相對溫度75%）還發(fā)現(xiàn)，Amadori反應(yīng)的重排產(chǎn)物還會發(fā)生氧化降解，生成N-甲?；魍『鸵恍]發(fā)性的降解產(chǎn)物。

5、對于藥物與輔料由美拉德反應(yīng)引起降解的研究思路

5.1處方設(shè)計初期階段：避免選擇不宜的輔料

在制劑處方開發(fā)前期，可以通過分析原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)和文獻調(diào)研方式，了解輔料與藥物間、輔料雜質(zhì)與藥物間、輔料與輔料間可能的相互作用情況，避免處方設(shè)計時選擇不宜的輔料?；蛘咴谠o料相容性研究過程中，盡早發(fā)現(xiàn)可能存在反應(yīng)的輔料，通過前期處方優(yōu)化，避免美拉德反應(yīng)或其他反應(yīng)的發(fā)生（可參考表1和表2）。

表1 已知的藥物基團與不相容物情況

表2 輔料中帶入的雜質(zhì)及可能的不相容反應(yīng)

5.2藥物研究后期，對美拉德反應(yīng)進行必要的研究和控制

對于藥物研究后期，如果原料藥中含有伯胺或仲胺，處方輔料含有還原性單糖、二糖和多糖（如葡萄糖、乳糖、淀粉），推測可能發(fā)生美拉德反應(yīng)，則需要對其可形成的相互作用產(chǎn)物進行必要的研究和控制。

首先，基于美拉德反應(yīng)機理推測并合成可能的降解產(chǎn)物（可先考慮前期階段，一般是Amadori重排產(chǎn)物）；對其降解產(chǎn)物進行安全性評價（Derek及Sarah軟件預(yù)測，或Ames試驗等），確定作為一般雜質(zhì)研究還是基因毒性雜質(zhì)研究（控制限度級別不同）；針對待分析降解產(chǎn)物建立有效的分析方法（保證其專屬性和靈敏度），如采用GC-MS、LC-MS等；對典型批次樣品進行檢測分析，如歷史批次樣品、穩(wěn)定性研究樣品（強制降解、影響因素、加速試驗和長期試驗）；基于以上，制定合理的控制策略，并進行相關(guān)研究總結(jié)。

參考文獻：

[1]李敏,孫亮,黃雨.藥物降解的有機化學(xué)[M].化學(xué)工業(yè)出版社.

[2]胡士高,孫備.口服固體制劑原輔料相容性研究進展[J]. 中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2012,29(9):789-793.