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摘要: 在中藥口服制劑處方中由于研究不充分，往往導(dǎo)致輔料應(yīng)用不合理的問(wèn)題，可能會(huì)對(duì)其質(zhì)量產(chǎn)生較大影響，甚至影響有效性和安全性，目前在兒童用制劑中因輔料導(dǎo)致的或與輔料相關(guān)的藥品問(wèn)題較為明顯。本文從丸劑、顆粒劑、口服液體制劑等劑型及兒童用中藥口服制劑出發(fā)，對(duì)輔料應(yīng)用常見(jiàn)問(wèn)題進(jìn)行了梳理，并介紹了對(duì)相關(guān)問(wèn)題的認(rèn)識(shí)及分析，以期為中藥制劑研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立及輔料安全應(yīng)用提供參考。

 

為了達(dá)到制劑目的，一般需添加不同功能的輔料，它作為非活性物質(zhì)時(shí)除了賦形、充當(dāng)載體、提高穩(wěn)定性外，還具有增溶、助溶、調(diào)節(jié)釋放等重要功能，可能會(huì)影響制劑質(zhì)量、安全性、有效性。目前，中藥制劑尚存在輔料種類、用量等研究不充分的情況，若不合理選擇應(yīng)用會(huì)影響其質(zhì)量，甚至影響有效性和安全性。本文就中藥口服制劑中輔料應(yīng)用的常見(jiàn)問(wèn)題進(jìn)行了分析，以期為中藥制劑研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立及輔料安全應(yīng)用提供參考。

 

一、丸劑中蜂蜜應(yīng)用的合理性

 

丸劑常用輔料為蜂蜜，它是具有藥材標(biāo)準(zhǔn)的特殊輔料，可影響制劑成型，也可能在一定程度上影響藥物有效性和安全性。由于蜂蜜黏合力強(qiáng)，可延緩藥物崩解并使其功效持久，對(duì)其吸收利用均有一定影響，而且一般還具有解毒、“和百藥”的作用，可減輕毒性，降低不良反應(yīng)發(fā)生，故被認(rèn)為是藥理活性明顯的特殊輔料，而且在蜜丸中用量較大，往往與藥物協(xié)同作用而增強(qiáng)后者療效，有利于疾病的治療。但目前對(duì)制劑處方中蜂蜜用量篩選及該輔料變更尚未得到充分關(guān)注，故應(yīng)充分認(rèn)識(shí)其作為輔料的特性而合理應(yīng)用，從而達(dá)到預(yù)期目的。

 

1. 1 緩釋作用

 

由于蜂蜜的緩釋功能可影響藥物吸收速度和程度，故應(yīng)關(guān)注其用量對(duì)丸劑溶散時(shí)限、釋放速率的影響，特別是含朱砂、雄黃等有毒藥味的蜜丸。六味地黃丸( 水蜜丸) 溶散與釋藥特性研究顯示，不同廠家或同一廠家不同批號(hào)樣品的釋放特征具有一定差異［1］。有學(xué)者對(duì)不同類型六味地黃丸的物質(zhì)組釋放動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)水泛丸、濃縮丸釋放速度最快最完全; 小蜜丸、糊丸、水蜜丸次之，后期釋放比較完全，具有一定的緩釋特征; 大蜜丸釋放速度和程度較慢［2］。另外，由于不同丸劑中蜂蜜用量不等，其緩釋效果也有所差異，若變更該輔料或其用量，則應(yīng)進(jìn)行全面對(duì)比研究來(lái)明確其變更的合理性。

 

1.2 藥輔合一

 

蜂蜜收載于2020 年版《中國(guó)藥典》一部藥材項(xiàng)下，用量為15 ～ 30 g，故可認(rèn)為它既能作為輔料，又具有藥材的特點(diǎn)。無(wú)論是在制劑、適應(yīng)癥或功能主治方面，都要充分考慮蜜丸中蜂蜜的應(yīng)用，不能將其作為普通輔料，若蜂蜜功能主治與藥品功能主治或安全性相關(guān)，應(yīng)進(jìn)行安全性、有效性全面評(píng)價(jià)。

 

二、顆粒劑中輔料應(yīng)用的合理性

 

中藥藥用物質(zhì)具有易吸濕、黏度大、用量大、流動(dòng)性差、可壓性差等特點(diǎn)，故中藥顆粒劑易存在溶化性不合格、吸濕性強(qiáng)等問(wèn)題。通過(guò)輔料優(yōu)選，可大幅降低物料物理屬性對(duì)工藝過(guò)程及產(chǎn)品質(zhì)量的影響，提高藥物溶化性，降低藥物吸濕性，適應(yīng)設(shè)備需要，解決成型等問(wèn)題。

 

2. 1 輔料對(duì)溶化性的影響

 

2.1.1 含蔗糖顆粒

溶化性是控制中藥顆粒劑質(zhì)量的關(guān)鍵指標(biāo)，而且常用輔料蔗糖也會(huì)對(duì)其質(zhì)量產(chǎn)生影響。由于醫(yī)藥級(jí)蔗糖成本較高，有生產(chǎn)廠家采用食品級(jí)蔗糖與食用白砂糖代替，可能會(huì)影響中藥顆粒劑質(zhì)量［3］。為避免該問(wèn)題，應(yīng)嚴(yán)格要求蔗糖等雜質(zhì)限量，建立相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)制劑在制備過(guò)程中應(yīng)選擇藥用級(jí)或精制蔗糖。

2.1.2 無(wú)蔗糖顆粒

為提高糖尿病患者的順應(yīng)性，很多中藥顆粒劑企業(yè)將有糖型顆粒變更為無(wú)糖型，同時(shí)輔料也作相應(yīng)調(diào)整，但常會(huì)出現(xiàn)產(chǎn)品溶化性變差或檢驗(yàn)不合格的問(wèn)題，這是未充分考慮輔料對(duì)顆粒溶化性的影響。因此，顆粒劑在選擇輔料種類及用量時(shí)應(yīng)將溶化性作為評(píng)價(jià)指標(biāo)之一，研究添加促進(jìn)溶化性的輔料，關(guān)注溶化性測(cè)定方法及終點(diǎn)判斷的準(zhǔn)確性，從而使得顆粒溶化性合格。

 

2. 2 輔料對(duì)吸濕性的影響

 

由于中藥提取物自身及其輔料的理化特性，中藥顆粒劑大多具有不同程度的吸濕性，這首先會(huì)引起制劑潮解、結(jié)塊、流動(dòng)性降低等現(xiàn)象，甚至造成某些指標(biāo)的降低［4］，影響其本身物理、化學(xué)、生物特性，并往往會(huì)影響到質(zhì)量及療效的穩(wěn)定性［5］。篩選吸濕性小的輔料可降低顆粒吸濕性，并且不同輔料的防潮效果也不同，如微粉硅膠、微晶纖維素、可溶性淀粉、磷酸氫鈣、乳糖等對(duì)制劑吸濕率的影響程度有所差異［6］。

 

2. 3 影響輔料種類及用量選擇的其他因素

 

選擇達(dá)到藥物預(yù)期質(zhì)量輔料的種類和用量還與制粒方法、壓片工藝、原輔料關(guān)鍵質(zhì)量屬性、載藥量、大生產(chǎn)可行性等因素有關(guān)例如壓片時(shí)黏沖、顆粒劑或膠囊劑內(nèi)容物結(jié)塊時(shí)，應(yīng)采用抗潮性、抗黏性好的輔料; 若處方中含有較多藥材原粉，則可壓性較差，需要添加強(qiáng)力較大的黏合劑和可壓性較的輔料; 濕法制粒輔料用量大，而流化床制?？蓽p少其加入量［7］; 當(dāng)制劑含有揮發(fā)性成分時(shí)，為避免其損失可將制成包合物，其常用加入方法為β-環(huán)糊精包合、直接入，兩者各有優(yōu)缺點(diǎn)，應(yīng)結(jié)合揮發(fā)油穩(wěn)定性及大生產(chǎn)制劑設(shè)備的可行性、適應(yīng)性進(jìn)行考察。

 

三、口服液體制劑中防腐劑、增溶劑應(yīng)用的合理性

 

微生物可能會(huì)在液體制劑中常規(guī)條件下繁殖，尤其多劑量包裝的制劑中，加入防腐劑用于防止或抑制微生物的生長(zhǎng)更顯必要。目前，中藥口服液體制劑中防腐劑、增溶劑的加入種類和用量存在研究不充分的情況，忽略了安全性的本質(zhì)要求，缺乏充分的安全性數(shù)據(jù)或相關(guān)文獻(xiàn)支持，故對(duì)此應(yīng)加以關(guān)注。

 

3. 1 防腐劑種類及用量

 

3.1.1 必要性

中藥口服液中防腐劑常見(jiàn)種類為苯甲鈉、山梨酸、羥苯乙酯、山梨酸鉀等，有的品種添加2 種或2 種以上，是否有必要添加防腐劑及其種類和用量應(yīng)引起注意。由于防腐劑存在產(chǎn)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，有些情況下不應(yīng)添加，同時(shí)要避免采用復(fù)雜防腐劑體系，而且很多單味中藥及復(fù)方制劑本身就具有抑菌殺菌作用［8-11］，故應(yīng)在滿足微生物限度要求的前提下盡可能開發(fā)無(wú)防腐劑的制劑以滿足不同患者的需要。

3.1.2 用量

如果藥物本身不具有充分的抗菌效力，則應(yīng)根據(jù)制劑特性添加適宜抑菌劑，以期防止制劑在正常貯藏或使用過(guò)程中由于微生物污染和繁殖使其發(fā)生變質(zhì)，從而對(duì)使用者造成危害，尤其是對(duì)于多劑量包裝的制劑［12］，并且其種類及用量應(yīng)進(jìn)行充分研究后再確認(rèn)。有學(xué)者進(jìn)行了小兒中藥口服液微生物污染溯源分析，推測(cè)其防腐劑山梨酸可能對(duì)污染微生物無(wú)效或作用微弱［13］。

當(dāng)制劑中必須添加防腐劑時(shí)，其濃度應(yīng)該控制在能夠滿足抗菌功能的最低水平，故在制劑研究過(guò)程中應(yīng)關(guān)注其加入的必要性及種類和用量的準(zhǔn)確性，同時(shí)應(yīng)考慮適宜pH，根據(jù)具體品種特點(diǎn)、抑菌效力和穩(wěn)定性考察結(jié)果、安全性數(shù)據(jù)或相關(guān)文獻(xiàn)資料等方面進(jìn)行充分研究后確定用量。如果涉及防腐劑變更，則需進(jìn)行規(guī)定范圍內(nèi)抑菌劑最低濃度的抑菌效力試驗(yàn)［14］。

 

3. 2 增溶劑種類及用量

 

中藥口服液中為增大難溶性成分的溶解度，有時(shí)會(huì)添加增溶劑，如為了增加藿香正氣口服液中廣藿香油、紫蘇葉油的溶解度，加入了一定量聚山梨酯80。

部分增溶劑可能與一些嚴(yán)重不良反應(yīng)相關(guān)，也有聚氧乙烯蓖麻油的安全性報(bào)道，它在臨床應(yīng)用中出現(xiàn)了較多不良反應(yīng)，如急性超敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性、細(xì)胞毒性等［15］。但目前在藥品研發(fā)生產(chǎn)的實(shí)際過(guò)程中，尚未進(jìn)行充分研究就加入了一定量的增溶劑，是否有安全性隱患及加入必要性應(yīng)引起關(guān)注。

當(dāng)制劑中必須添加增溶劑時(shí)，其種類及用量應(yīng)根據(jù)具體品種特點(diǎn)及不同劑型、人群的情況，結(jié)合安全性數(shù)據(jù)或相關(guān)文獻(xiàn)資料等進(jìn)行充分考察后確定，并且以較低的濃度使難溶性藥物增加較大的溶解度，同時(shí)不降低藥物療效和穩(wěn)定性，無(wú)刺激性和不良反應(yīng)，將用量控制在日允許攝入量范圍內(nèi)，以期保證藥物安全性。

 

四、輔料在兒童用中藥口服制劑中的特殊要求

 

在兒童用制劑中因輔料導(dǎo)致的或與輔料相關(guān)的藥品問(wèn)題較明顯，基于風(fēng)險(xiǎn)或安全性考慮，對(duì)其輔料有特殊要求，應(yīng)考慮不同年齡群體可能的敏感性。兒童用藥輔料用量應(yīng)嚴(yán)格控制在安全劑量范圍內(nèi)，如矯味劑用量可參考FAO/WHO 食品添加劑聯(lián)合專家委員會(huì)( JECFA) 制定的每日允許攝入量( ADI) 值。

 

4. 1 安全性問(wèn)題

 

兒童正處于生長(zhǎng)發(fā)育階段，具有獨(dú)特的生理特點(diǎn)，藥物在其體內(nèi)呈現(xiàn)的藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)特征與成人存在較大差異，因器官功能發(fā)育尚不夠成熟健全，他們對(duì)藥物的不良反應(yīng)較成年人更敏感［16］。近年來(lái)，兒童用藥的安全性問(wèn)題已經(jīng)引起世界范圍內(nèi)的關(guān)注，其輔料應(yīng)用是重要因素之一。一項(xiàng)有關(guān)新生兒接受非腸道藥物的研究表明，其輔料苯甲醇、丙二醇具有潛在毒性風(fēng)險(xiǎn)，特別對(duì)接受持續(xù)輸液治療者危害更大［17］。

中藥制劑中有不良反應(yīng)報(bào)道，或兒童用藥時(shí)有潛在不良反應(yīng)/事件風(fēng)險(xiǎn)的輔料包括聚山梨酯80、苯甲酸鈉、乙醇、乳糖［18］，除此之外，一些兒童用藥中的著色劑與過(guò)敏反應(yīng)有關(guān)［19］，如偶氮染料，應(yīng)加以關(guān)注［20］。另外，有安全風(fēng)險(xiǎn)的著色劑，如疊氮染料和其他合成著色劑，當(dāng)僅為美觀目的時(shí)不應(yīng)用于兒童用藥物。

 

4. 2 兒童與成人制劑中輔料種類及用量的不同

 

兒童用口服液體制劑一般會(huì)添加矯味劑、著色劑、防腐劑等輔料，雖然其用量較少，但對(duì)兒童或嬰幼兒可能產(chǎn)生安全性風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)報(bào)道，中國(guó)兒童藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為12. 9%，是成人的2 倍; 新生兒藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為24. 4%，更是達(dá)到成人的4 倍［16］，并且國(guó)際上輔料的安全性數(shù)據(jù)絕大多數(shù)基于成人劑量，有關(guān)兒童用藥輔料安全性的報(bào)道不足［21］。在兒童用藥物研發(fā)過(guò)程中，應(yīng)在保證其藥效、穩(wěn)定性、口感、微生物控制、劑量均勻性和其他產(chǎn)品必需因素的基礎(chǔ)上，將輔料種類和用量控制在最少。很多上市藥品的適應(yīng)癥人群從成年人擴(kuò)大至兒童，其用法與用量雖已相應(yīng)酌減，但對(duì)于兒童這一特殊群體，將成人制劑不做任何調(diào)整而直接應(yīng)用是否合理值得商榷。

 

4. 3 矯味劑應(yīng)用的合理性

 

4.3.1 種類

兒童用藥的另1 個(gè)主要問(wèn)題是固體劑型吞咽不便，常需做成口服液、沖劑、分散片等劑型，其面臨的一大問(wèn)題是如何矯味。常用矯味劑有蜂蜜、蔗糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜、甜菊糖苷等，同時(shí)也應(yīng)考慮其本身理化性質(zhì)、在制劑過(guò)程中穩(wěn)定性及兒童安全用量問(wèn)題，以期保證用藥的安全性。

4.3.2 穩(wěn)定性

三氯蔗糖在口服制劑中常用作矯味劑，具有穩(wěn)定性好的特點(diǎn)，但在180 ℃下加熱該溶液或它加甘氨酸溶液60 min 時(shí)，會(huì)導(dǎo)致?lián)]發(fā)性呋喃衍生物的形成，并且其pH 值急劇下降至2 以下［22］，2016 年歐洲食品安全局( EFSA) 建議延伸它在幼兒( 1 ～ 3 歲) 特殊醫(yī)療用途食中使用的安全性［23］。甜菊糖苷在高溫下及酸、堿性介質(zhì)( pH 3～ 9) 中穩(wěn)定，還具有可長(zhǎng)期貯存、不發(fā)酵、不發(fā)生褐變反應(yīng)的特點(diǎn)［24］，但有后苦味。阿斯巴甜穩(wěn)定性隨溫度升高而降低，在130 ℃時(shí)損失15%，并且pH 對(duì)其穩(wěn)定性也有較大影響，強(qiáng)酸強(qiáng)堿都有不利作用［25］。

4.3.3 用量

FAO/WHO 食品添加劑聯(lián)合專家委員會(huì)( JECFA) 制定的三氯蔗糖每日允許攝入量( ADI) 為0 ～15 mg /kg 體質(zhì)量［23］; 考慮到所有甜菊醇糖苷的最終代謝產(chǎn)物通常均為甜菊醇，該組織制定的每日允許攝入量( ADI)［以甜菊醇( 各種甜菊糖苷水解后產(chǎn)生的甜菊醇的量) 當(dāng)量計(jì)］ 為0～ 4 mg /kg 體質(zhì)量［26］。另外，還制定了阿斯巴甜每日允許攝入量( ADI) 為0～ 40 mg /kg 體質(zhì)量［26］。

 

五、結(jié)語(yǔ)

 

當(dāng)選擇輔料時(shí)，應(yīng)首先關(guān)注其種類和用量的合理性?？紤]到中藥、天然藥物的特點(diǎn)，在制劑設(shè)計(jì)時(shí)一般均需考慮減少服用量以提高用藥順應(yīng)性，同時(shí)應(yīng)在輔料用量盡可能少的前提下獲得良好的成型性［27］。在制劑處方篩選過(guò)程中，除了知曉輔料理化性質(zhì)和功能外，還應(yīng)了解其安全性數(shù)據(jù)或日允許攝入量，并結(jié)合藥物具體用法用量、適應(yīng)癥等因素，采用合理的指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)制劑質(zhì)量，基于充分研究的前提下最終確定輔料種類和用量。加強(qiáng)對(duì)中藥口服制劑輔料應(yīng)用的研究，將在一定程度上推動(dòng)中藥的傳承創(chuàng)新，需加以重視。