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摘要：藥物相互作用改變了劑量效應(yīng)關(guān)系，可能會降低療效或增加毒性，是臨床應(yīng)用中合并用藥治療時重要的考慮因素。預(yù)測具有臨床意義的藥物相互作用是藥物研發(fā)過程中獲益風(fēng)險評估的重 要環(huán)節(jié)。本文概述了藥物研發(fā)過程中藥物相互作用研究的目的和意義，體內(nèi)和體外研究的主要內(nèi) 容，梳理分析了 2020 年國家藥品監(jiān)督管理局( Na- tional Medical Products Administration，NMPA) 和 美國食品藥品監(jiān)督管理局( Food and Drug Admin- istration，F(xiàn)DA) 批準(zhǔn)上市的新藥藥物相互作用研究情況，旨在為我國藥物研發(fā)過程中藥物相互作用研究及其監(jiān)管審評提供參考。

 

藥物相互作用( drug-drug interaction，DDI) 引起的安全性隱患曾是導(dǎo)致藥物撤市的重要原因，多種藥物因為 DDI 產(chǎn)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)或治療失敗而撤市，例如特非那定、鹽酸米貝拉地爾、溴芬酸鈉、曲格列酮、西利伐他汀、依曲替酯等［1］。由于此類安全性事件的累積，隨著藥物研發(fā)中對DDI 機(jī)制的探討和對 DDI 風(fēng)險的認(rèn)識，歐美日等監(jiān)管機(jī)構(gòu)先后發(fā)布了藥物相互作用研究指導(dǎo)原則，為 DDI 的設(shè)計和實施提出指導(dǎo)和建議。2018 年 ICH 開始了 M12( drug interaction studies) 議題的統(tǒng)一協(xié)調(diào)工作。國家藥品監(jiān)督管理局( National Medical Products Administration，NMPA) 藥品審評中心( Center for Drug Evaluation，CDE) 于 2021 年 1 月發(fā)布了《藥物相互作用研究技術(shù)指導(dǎo)原則( 試 行) 》［2］。隨著 DDI 指導(dǎo)原則的頒布和實施，在新藥開發(fā)階段進(jìn)行藥物相互作用研究已成為共識，近年來由于 DDI 引起的藥物撤市情況逐漸減少。本文概述了在藥物研發(fā)過程中藥物相互作用研究的相關(guān)內(nèi)容，梳理了 2020 年中美兩國批準(zhǔn)上市的新藥 DDI 研究及相關(guān)監(jiān)管決策和劑量調(diào)整建議，旨在為我國藥物研發(fā)過程中藥物相互作用研究及其監(jiān)管審評提供參考。

 

1 藥物相互作用研究的目的和意義

 

藥物相互作用研究是藥物研發(fā)中必不可少的 考察要素，在藥物申請上市許可時就已被研究。由于代謝酶和轉(zhuǎn)運體在吸收、分布、代謝、排泄( ADME) 過程中發(fā)揮的作用，服用多種藥物引起代謝酶和轉(zhuǎn)運體活性或水平的變化，影響藥物在各器官和組織體液的藥代動力學(xué)( PK) 和藥效學(xué)發(fā)生 DDI。多數(shù)有臨床意義的 DDI 是促變藥 ( perpetrators) 的 抑 制 或 誘 導(dǎo) 作 用 引 起 受 變 藥 ( substrates) 在體內(nèi)過程改變，導(dǎo)致受變藥物濃度升高或降低; 某些情況下 DDI 會使得藥物暴露產(chǎn)生幾百倍的變化。

 

藥物研發(fā)中開展 DDI 研究的目的主要是確 定在研藥物是否會改變其它藥物的藥代動力學(xué); 其它藥物是否會改變在研藥物的藥代動力學(xué); 藥代動力學(xué)參數(shù)的變化幅度; 已觀察到或預(yù)期 DDI的臨床意義; 對具有臨床意義 DDI 的管理策略。DDI 研究分為體外研究和體內(nèi)研究兩部分，是綜合評價且逐步遞進(jìn)的過程，整體研究應(yīng)兼具計劃性和 系統(tǒng)性。體外研究是為了考察在研藥物的 PK 特征，以初步估計藥動學(xué)相互作用可能的機(jī)制及嚴(yán)重程 度，并支持 DDI 臨床研究時機(jī)的確定。體內(nèi)研究即 DDI 臨床研究，是為了確認(rèn)人體中發(fā)生 DDI 的可能 性及其程度。如果在臨床試驗中觀察到顯著的藥物相互作用，則應(yīng)考慮進(jìn)行進(jìn)一步考察與其他藥物的 DDI，如若與強(qiáng)效抑制劑合用發(fā)生 DDI，則應(yīng)進(jìn)一步考察與中/弱效抑制劑的 DDI。

 

藥物相互作用的臨床意義很明確，可能增加不良反應(yīng)或事件的頻率和/或嚴(yán)重程度，或?qū)е轮委熡行式档?。因此，DDI 評估是新藥開發(fā)和監(jiān)管評估的重要組成部分。如果在后期臨床試驗開 始前無法獲得 DDI 信息，那么同時進(jìn)行其他藥物治療的目標(biāo)患者人群通常會被排除( 包括明確藥物療效和安全性的試驗) ; 而且在新藥批準(zhǔn)后，臨 床試驗結(jié)果可能無法推廣到這些目標(biāo)患者人群中。在新藥審評的監(jiān)管評估階段，如果沒有評估藥物 DDI，說明書中有關(guān) DDI 信息可能缺乏，將限制接受藥物治療的患者人群，并限制患者獲得某些治療選擇［3］。在新藥研發(fā)階段，對同時使用在研藥物和可能發(fā)生 DDI 的合用藥物進(jìn)行 DDI 研究和評價，依據(jù)結(jié)果科學(xué)制定患者臨床試驗的合并用藥策略、入排標(biāo)準(zhǔn)或相應(yīng)的劑量調(diào)整策略，是 充分預(yù)防患者因合并用藥而產(chǎn)生不必要的安全性風(fēng)險的重要內(nèi)容。

 

因此，在新藥研發(fā)過程中( 如藥物篩選、非臨床研究、臨床研究) 及上市后等各個階段識別和 評估 DDI 具有十分重要的作用，需要確定適當(dāng)?shù)?策略來對其進(jìn)行實施和管理。

 

2 藥物相互作用研究的主要內(nèi)容

 

2.1 體外研究

 

體外 DDI 研究的內(nèi)容和目的主要是確定藥物的主要消除途徑; 評估相關(guān)代謝酶和轉(zhuǎn)運體對藥物處置過程中的貢獻(xiàn); 考察藥物對代謝酶和轉(zhuǎn)運體的影響; 從而預(yù)測臨床 DDI 發(fā)生的可能性，幫助確定何時以及需要哪些體內(nèi) DDI 研究。DDI 預(yù)測模型包括基礎(chǔ)模型、靜態(tài)機(jī)制模 型和動態(tài)機(jī)制模型［4］。

 

評估在研藥物為代謝酶底物( substrates) 的 可能性時，若該代謝酶對藥物消除的貢獻(xiàn)≥25% ， 應(yīng)使用強(qiáng)指針抑制劑和/或酶誘導(dǎo)劑進(jìn)行 DDI 臨床研究。評估在研藥物為代謝酶抑制劑( inhibi- tors) 或誘導(dǎo)劑( inducers) 的可能性時，體外抑制 或誘導(dǎo)作用的數(shù)據(jù)需要借助數(shù)學(xué)模型整合后來預(yù) 測在研藥物對體內(nèi)其他藥物的藥代動力學(xué)的影 響［2］。評估在研藥物為轉(zhuǎn)運體底物、抑制劑的可 能性時，評估的時機(jī)可能基于在研藥物的適應(yīng)癥 來確定。生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)( BCS) Ⅰ類藥物一般無需考察是否為 P-gp 和 BCRP 的底物，除非其 分布到某些組織中會存在安全性問題［2］。不推 薦對轉(zhuǎn)運體誘導(dǎo)劑的可能性進(jìn)行體外評估。DDI體外研究的涉及主要代謝酶和轉(zhuǎn)運體見表 1。

 

 

對于代謝物 DDI 的可能性評估，需考慮以下 幾點: ( 1) 當(dāng)代謝物有活性且在藥物總體活性中代謝物的貢獻(xiàn)≥50%，需要評估代謝物是否為代謝酶或轉(zhuǎn)運體的底物; ( 2) 當(dāng)代謝物極性比原藥小且代謝物 AUC≥原藥 AUC 的 25%，或代謝物極 性比原藥大且代謝物 AUC≥原藥 AUC，或代謝物具有可能引起時間依賴性抑制( time-dependent inhibition，TDI) 的預(yù)警結(jié)構(gòu)，需要評估代謝物是否為代謝酶或者轉(zhuǎn)運體的抑制劑。

 

2. 2 體內(nèi)研究

 

根據(jù)臨床研究設(shè)計，DDI 體內(nèi)研究可分為前瞻性和回顧性 DDI 臨床試驗。前瞻 性 DDI 臨床試驗，方案中會包括 DDI 研究目標(biāo)，專門設(shè)計用于考察或量化 DDI，可以是獨立研究， 也可以是嵌套研究。回顧性 DDI 臨床試驗，方案中沒有包含 DDI 研究目標(biāo)，結(jié)果可能難以解釋。

 

臨床 DDI 研究通常以 PK 指標(biāo)作為終點，例 如濃 度-時 間 曲 線 下 面 積 ( AUC) 或 最 高 濃 度( Cmax ) ; 因此可在規(guī)模較小的試驗中評估 DDI，使 得試驗?zāi)軌蚣皶r執(zhí)行，而不會延遲新藥的批準(zhǔn)或 限制患者合并用藥。需注意的是 DDI 介導(dǎo)的 PK變化應(yīng)反映到暴露反應(yīng)( exposure-response，ER) 關(guān)系中，才能評估其對安全有效性的影響。在藥物研發(fā)的各個階段中，有關(guān) ER 關(guān)系表征安全性和有效性的認(rèn)知在不斷發(fā)展，可靠性也越來越高。因此 DDI 管理策略應(yīng)考慮目標(biāo)人群中的 ER 關(guān) 系、合并用藥預(yù)期持續(xù)時間、劑量調(diào)整的可行性和 替代治療的可用性。調(diào)整給藥劑量以達(dá)到臨床應(yīng)用或 ER 評估認(rèn)為安全有效的藥物濃度/暴露量， 是 DDI 管理的合理目標(biāo)，也是 DDI 研究結(jié)果的體現(xiàn)。使用這種方式，在 DDI 臨床試驗中無需直接觀察到安全性和療效減低; 通常觀察到藥物濃度/暴露量的變化，且變化幅度可能與風(fēng)險受益( benefit-risk) 有 關(guān)，就可確定 DDI 是否具有臨床意義。由于臨床DDI 研究在藥物臨床應(yīng)用中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，因 此需要對此進(jìn)行科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計和解釋。

 

DDI 臨床研究依據(jù)研究方法，可分為基于指 針?biāo)幬? index drug) 、基于常見合并用藥、基于模 擬的 DDI 臨床研究。指針?biāo)幬?DDI 研究應(yīng)選擇使用在抑制、誘導(dǎo)和代謝途徑方面具有公認(rèn) PK 和 DDI 特性的促變藥( 抑制劑/誘導(dǎo)劑) 或受變藥 ( 底物) 。推薦使用的促變藥應(yīng)可預(yù)測的效應(yīng)大 小，已知可改變特定的代謝或轉(zhuǎn)運途徑，并且可安全用于健康受試者。推薦使用的底物應(yīng)具有公認(rèn) 的 CYP 代謝途徑及消除的貢獻(xiàn)，與指針抑制劑和誘導(dǎo)劑有明確的相互作用，并且可安全用于健康受試者。對促變藥強(qiáng)度的分類一般是根據(jù)合用前 后敏感性 CYP 指針底物 AUC 的變化值 ΔAUC，將 抑制劑或誘導(dǎo)劑分為強(qiáng)效、中效、弱效三種強(qiáng)度，具體見表 2。對指針?biāo)幬锏姆诸惡驼J(rèn)識隨著科學(xué) 研究在不斷發(fā)展，例如氯吡格雷曾被列為強(qiáng)效 CYP2C8 抑制劑，現(xiàn)在被列為中效 CYP2C8 抑制 劑［5］。

 

 

常見合并用藥 DDI 研究中選擇的藥物應(yīng)考 慮合并用藥的頻率和 DDI 發(fā)生機(jī)制。由于轉(zhuǎn)運蛋白缺乏指針?biāo)幬铮浣閷?dǎo)的 DDI 通常選擇基于常見合并用藥情況來研究。但是，這類 DDI 研究 的結(jié)果很難外推到其他藥物［6］。

 

藥物的 DDI 產(chǎn)生機(jī)制對藥物能否安全上市 非常關(guān)鍵，常規(guī)的 DDI 臨床試驗隨之而來的問題 就是高費用、高風(fēng)險。為了減少不必要的臨床DDI 研究的數(shù)量，同時最大化地獲取 DDI 信息，利 用先前積累的機(jī)制理解來支持合理科學(xué)的決策非 常有價值，這在基于模型研究的 DDI 研究得到體現(xiàn)。應(yīng)用基于機(jī)制的定量轉(zhuǎn)化方法來進(jìn)行 DDI風(fēng)險評估，從而使制藥業(yè)避免了不合理地進(jìn)行不 必要的 DDI 臨床研究，并可根據(jù)臨床需要預(yù)測臨 床 DDI 研究的必要性。生理藥代動力學(xué)模型( physiologically based pharmacokinetic model，PB- PK 模型) 的建模和模擬可預(yù)測藥物在人體中 PK， 評估內(nèi)在( 如器官功能障礙、年齡、遺傳) 和外在 ( 如 DDI) 因素的影響，其應(yīng)用在藥物研發(fā)過程的 各個階段都在增加。PBPK 模型多用于預(yù)測 CYP 酶介導(dǎo)的 DDI，并被用以支持監(jiān)管決策和劑量建議［7］。

 

3 已批準(zhǔn)上市新藥的藥物相互作用研究情況及其臨床意義

 

3.1 2020 年中國和美國批準(zhǔn)上市新藥的 DDI 相關(guān)情況

 

藥物研發(fā)過程中探索具有臨床意義的藥物相互作用研究是制藥行業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的一項挑戰(zhàn)［8］。我國和歐美日等監(jiān)管機(jī)構(gòu)在藥物相互作用指導(dǎo)原則文件中都強(qiáng)調(diào)了在藥物開發(fā)過程中評估藥物與藥物相互作用的重要性。從 NMPA 和 FDA 的 新藥審評工作來看，由于新藥的不斷涌現(xiàn)，合并用 藥情景增加，DDI 已成為常規(guī)研究內(nèi)容［9］。

 

2020 年 NMPA 批準(zhǔn)上市的 20 個新藥中［11］， 有 17 個( 85% ) 新藥說明書中提供了藥物相互作用信息，其中 11 個藥物的 DDI 涉及 CYP 酶介導(dǎo)， 5 個藥物的 DDI 涉及轉(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo); 有 11 個新藥 ( 55% ) 進(jìn)行了 DDI 臨床研究( Tab． 3) 。

 

 

 

 

2020 年美國 FDA 批準(zhǔn)上市了 53 個新藥［10］，其 中有32 個新藥( 60%) 在說明書首頁中提供了藥物相互作用內(nèi)容，給出 DDI 相關(guān)監(jiān)管決策和劑量調(diào)整建議，其中有 20 個藥物的 DDI 涉及 CYP 酶介導(dǎo)，9 個藥物的 DDI 涉及轉(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo)( Tab． 4) 。

 

 

 

 

近年來監(jiān)管機(jī)構(gòu)鼓勵 PBPK 模型的應(yīng)用，制 藥行業(yè)也越來越多地通過 PBPK 建模來預(yù)測 DDI 及相 關(guān) 劑 量 建 議，以 替 代 臨 床 研 究。2020 年 NMPA 批準(zhǔn)新藥中有 1 個藥物( 澤布替尼膠囊) DDI 信息有 PBPK 模型應(yīng)用支持，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)的新藥中有 6 個藥物 DDI 信息有 PBPK 模型應(yīng)用支 持。然而，PBPK 模型用于預(yù)測評估 DDI 在監(jiān)管層面的可接受性是根據(jù)具體情況而定的。例如在 Olinvyk ( NDA 210730) 審評報告中指出申請人提 交的 PBPK 模型不能支持 DDI 預(yù)測［12］，不接受的理由是模型未充分開發(fā)和驗證，但認(rèn)為臨床研究 和 I 期 PK 數(shù)據(jù)可說明該藥潛在的 DDI 問題，且 其合理劑量需進(jìn)行滴定，因此未要求優(yōu)化 PBPK模型。

 

3.2 藥品說明書中的 DDI 信息

 

藥品說明書是具有法律意義的指導(dǎo)醫(yī)患安全、合理使用藥品的重要文件。有關(guān)藥物相互作用的內(nèi)容，我國的藥品說明書中在“【藥物相互作用】”項下列出 DDI 相關(guān)信息; 美國的藥品說明書除了在其第 7 部分詳細(xì)列出了 DDI 體內(nèi)和臨床試驗已獲得的信息， 還在說明書首頁設(shè)置了“DRUG INTERACTIONS” 一欄著重列出有臨床意義的 DDI 信息及相關(guān)用 藥調(diào)整，便于醫(yī)生和患者快速查閱獲取信息，進(jìn)而 根據(jù)臨床實際情況調(diào)整用藥，有利于促進(jìn)臨床安全合理用藥，降低因 DDI 發(fā)生安全事件的風(fēng)險。我國藥品說明書中“藥物相互作用”信息的呈現(xiàn)方式和內(nèi)容可進(jìn)一步完善。

 

4 結(jié)語

 

DDI 在臨床用藥中常見，已上市藥物因嚴(yán)重DDI 而撤市的情形時有發(fā)生。因而 DDI 研究在藥物研發(fā)中是不可缺少的重要環(huán)節(jié)，已成為常規(guī)臨床研究內(nèi)容。在我國鼓勵創(chuàng)新的背景下，隨著藥品監(jiān)管法規(guī)的更新，新藥研發(fā)日益增多，DDI 研究在監(jiān)管決策中的地位更加重要。整個藥物研發(fā)過程中 DDI 評估可以使用多種方法和研究 類型。為了提供更多有效的信息，在 DDI 研究設(shè)計和結(jié)果解讀方面應(yīng)注重對 DDI 發(fā)生機(jī)制和 ER與安全有效性關(guān)聯(lián)的考量。合并用藥發(fā)生 DDI 除了 PK 作用，對藥效相互作用的機(jī)理和分析也 至關(guān)重要，特別是在免疫腫瘤學(xué)等治療領(lǐng)域，藥物的聯(lián)合開發(fā)已成為常態(tài)。在實際臨床應(yīng)用中，藥物合用的情況普遍存在，因此在新藥研發(fā)環(huán)節(jié)應(yīng)合理系統(tǒng)規(guī)劃 DDI 研究，有利于提升藥物研發(fā)進(jìn)程的質(zhì)量和效率，更好地保證藥物的合理使用 及患者的用藥安全。