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摘  要Abstract 

 

真實世界證據(jù)是近年來醫(yī)療器械和藥品注冊監(jiān)管實踐中的熱點之一。目前我國真實世界證據(jù)支持產(chǎn)品注冊監(jiān)管的實際案例還不多，且大多集中在博鰲樂城，主要是針對國外已上市的產(chǎn)品，在已有境外數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，通過在樂城先行先試補充一組我國人群的數(shù)據(jù)。本文精選了5 個國內(nèi)外的真實世界證據(jù)支持產(chǎn)品注冊監(jiān)管的典型案例加以分析評價，以期為今后真實世界證據(jù)應(yīng)用帶來參考和啟發(fā)。

 

Real-world evidence is one of the hottest topics in the regulation of medical devices and drugs in recent years. In China, however, there are still very few cases where real-world evidence is used to support product registration. The typical cases in China are mainly in the Boao Lecheng pilot zone, where clinical data from commercial pilot uses of certain products on Chinese patients served as a supplement to support registration of products already approved overseas, based on existing overseas data. This paper selects and analyzes 5 cases of real-world evidence supporting regulatory approval both at home and abroad, aiming to shed light on future application of real-world evidence in China.

 

關(guān)鍵詞 Key words

 

真實世界證據(jù)；注冊監(jiān)管；實例分析；醫(yī)療器械；藥械組合

 

real-world data; regulatory approval; case analysis; medical device; drug-device combination

 

近年來，真實世界證據(jù)已成為醫(yī)療器械和藥品注冊監(jiān)管實踐的熱點之一。2016 年， 美國國會通過了《21 世紀治愈法案》[1]，明確提出真實世界研究可用于產(chǎn)品的注冊監(jiān)管。隨后美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA） 頒發(fā)了在醫(yī)療器械和藥品注冊監(jiān)管中應(yīng)用真實世界證據(jù)的指導(dǎo)原則[2-4]。2020 年以來，我國國家藥監(jiān)局也發(fā)布了相應(yīng)的指導(dǎo)原則[5-7]。

 

事實上，真實世界研究早已在臨床實踐中大量存在，真實世界數(shù)據(jù)也已在一定程度上支持了醫(yī)療器械或藥品的注冊監(jiān)管。比如，2021 年FDA 發(fā)布的《真實世界證據(jù)用于醫(yī)療器械注冊決策實例》[8] 中，就列舉了90 個真實世界證據(jù)支持注冊決策的實例，其時間范圍是2012~2019 年，而2016 年之前美國尚無相應(yīng)的法規(guī)政策。

 

我國目前還未有類似的實例文件發(fā)布。但自2020 年以來，已有2 個醫(yī)療器械（青光眼引流管、眼科飛秒激光治療機）和1個藥物（普拉替尼）通過博鰲樂城真實世界研究獲國家藥監(jiān)局批準上市。因相應(yīng)的審評報告尚未公開，故其審評具體過程仍不清楚。本文精選了5 個國內(nèi)外真實世界證據(jù)支持產(chǎn)品注冊監(jiān)管的典型案例加以分析評價，以期為今后的真實世界證據(jù)應(yīng)用帶來參考和啟發(fā)。本文僅為作者的個人觀點，不代表任職單位的立場。

 

一真實世界證據(jù)支持產(chǎn)品注冊監(jiān)管的典型案例

 

（一）NEST 實例

 

美國國家衛(wèi)生技術(shù)評價體系（National Evaluation System for Health Technology ，NEST） 成立于2015 年， 是一個利用真實世界證據(jù)進行醫(yī)療器械評價及支持注冊監(jiān)管決策的自愿網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)[9]。2016 年FDA 開始資助NEST 協(xié)作中心（NEST coordinate center，NESTcc），眾多研究機構(gòu)、企業(yè)也陸續(xù)加入。目前該系統(tǒng)已有21 個測試案例（Test-Case），收集了1.6 億來源于美國和英國的樣本數(shù)據(jù)。測試案例中有1 例消融導(dǎo)管適應(yīng)癥的擴充，該射頻消融導(dǎo)管由美國強生公司研發(fā)，已獲批治療陣發(fā)性房顫，該案例希望將適應(yīng)癥擴展至持續(xù)性房顫[10]。強生作為共同申辦方，與3 家醫(yī)院合作開展了一項基于醫(yī)院電子病歷的回顧性真實世界研究，從啟動至完成僅耗時11 個月。該研究符合真實世界的特點，比如在確定目標產(chǎn)品時，各家醫(yī)院的途徑并不一致，有的采用醫(yī)療器械唯一標識（unique device identification，UDI）；有的已建立醫(yī)院內(nèi)部的消融登記研究；有的參加了國家心血管數(shù)據(jù)注冊登記（National Cardiovascular Data Registry，NCDR）房顫消融登記研究。網(wǎng)絡(luò)協(xié)作各方對該研究均給予了充分的支持，NEST 宣稱這將是第一個僅憑醫(yī)院電子病歷的真實世界證據(jù)獲得產(chǎn)品適應(yīng)癥擴充的案例。

 

（二）NCDR 實例

 

NCDR 是美國心臟病學(xué)院（American College of Cardiology，ACC）主導(dǎo)的心血管疾病及產(chǎn)品臨床登記研究， 該項目已開展了20 多年。目前有10 個子項目，包括房顫消融導(dǎo)管、左心耳封堵器（left atrial appendage occlusion，LAAO）、經(jīng)導(dǎo)管瓣膜治療（transcatheter valve therapy，TVT）等[11-12]。

依據(jù)NCDR TVT 注冊登記的數(shù)據(jù)， 愛德華公司研發(fā)的SAPIEN 經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)（transcatheter aortic valve replacement，TAVR） 已獲FDA 批準擴大其介入治療路徑的范圍[13]。NCDR TVT 由美國胸外科醫(yī)生協(xié)會（The Society of Thoracic Surgeons，STS） 與ACC 共同發(fā)起，F(xiàn)DA 積極參與合作。FDA 于2011 年首次批準SAPIEN TAVR 的介入治療路徑為股動脈或心尖途徑，而TVT 登記數(shù)據(jù)（27000 多條記錄，每條記錄300 多個變量）和一些在專業(yè)期刊上發(fā)表的文獻提示該設(shè)備也可通過其他路徑獲得良好的結(jié)果，比如直接主動脈途徑。基于此，F(xiàn)DA 于2013 年批準了SAPIENTAVR 的其他介入路徑。該研究中，登記研究數(shù)據(jù)對于適應(yīng)癥擴展的決策起了關(guān)鍵作用。目前，登記研究已成為美國市場上所有TAVR 治療產(chǎn)品附條件批準所必需的項目。FDA 認為登記研究的優(yōu)點在于：①確認了真實世界數(shù)據(jù)可以用來追蹤和評價醫(yī)療器械；②有助于回答產(chǎn)品上市后的問題，幫助監(jiān)管機構(gòu)評估醫(yī)療器械是否可以擴展至其他患者人群；③使FDA、臨床、企業(yè)、支付方及其他利益相關(guān)方能從豐富的數(shù)據(jù)庫中了解到醫(yī)療器械的長期表現(xiàn)，最終造?；颊?。

 

（三）產(chǎn)品實例

 

某公司在心臟植入式電子器械的遠程監(jiān)測領(lǐng)域開展了ALTITUDE 項目， 積累了海量的臨床數(shù)據(jù)[14]。下面介紹3 個真實世界證據(jù)支持注冊監(jiān)管決策的實例。

 

1. 心血管介入產(chǎn)品實例：WATCHMAN 左心耳封堵器

 

WATCHMAN 于2 0 1 5年3 月獲FDA 批準， 是在美國上市的第一個左心耳封堵器。FDA 對其提出了上市后要求：① 對3 個支持注冊的研究器械豁免（investigational device exemption，IDE） 研究繼續(xù)隨訪至術(shù)后5 年；②開展一項前瞻性單組的上市后研究。納入1000例患者且隨訪2 年，并與醫(yī)療保健及醫(yī)療救助服務(wù)中心（Centers for Medicare and Medicaid Services，CMS）數(shù)據(jù)庫對接，獲取患者術(shù)后3~5 年的預(yù)后數(shù)據(jù)。該研究需達到3 個主要終點的目標值，比如手術(shù)急性期主要并發(fā)癥發(fā)生率的95% 可信限上限不得高于2.66% ；③開展上市后監(jiān)測，積極參與NCDR LAAO 登記研究，連續(xù)入選至少1000 例未加入上述上市后研究的患者且連續(xù)監(jiān)測12 個月，同樣要求與CMS數(shù)據(jù)庫對接，獲得患者術(shù)后至5年長期監(jiān)測的預(yù)后數(shù)據(jù)。

 

針對第①項要求，該公司以常規(guī)方式進行了研究的繼續(xù)隨訪；而對于第②、③項，該公司決定以一項大規(guī)模的真實世界研究同時完成?；诖耍琋CDRLAAO 在2016 年1 月~2018年12 月期間共納入38158 例患者， 于2019 年發(fā)布了首份報告， 并于次年正式發(fā)表在JACC 雜志上[15]。該研究結(jié)果顯示W(wǎng)ATCHMAN 器械植入成功率98.1%， 急性期主要并發(fā)癥發(fā)生率2.16%（95% 可信限為2.0%~2.3%）。項目定期稽查，在最近一次稽查中隨機選擇了5% 的研究中心， 結(jié)果顯示登記數(shù)據(jù)與原始數(shù)據(jù)的一致性為93.3%，登記數(shù)據(jù)與CMS 數(shù)據(jù)的一致性為100%，質(zhì)控管理數(shù)據(jù)表現(xiàn)良好。重要的是，NCDR LAAO 登記研究在短期內(nèi)入選了大量的患者，遠超F(xiàn)DA 的要求，并且盡管真實世界的患者一般情況比隨機對照研究中的患者要差（比如NCDR LAAO 登記研究中的患者年齡更大， 基礎(chǔ)疾病更多），但仍獲得了與隨機對照研究一致甚至優(yōu)于隨機對照研究的結(jié)果。該研究的初步結(jié)果減輕了FDA 及社會各界對WATACHMAN 左心耳封堵器手術(shù)安全性的顧慮，研究的長期隨訪仍在進行中。

 

2. 腫瘤介入產(chǎn)品實例：Y90 TheraShpere 放射微球

 

TheraSphere 是加載了Y90的放射微球，直徑20~30μm，可經(jīng)外周血管輸送至靶區(qū)域并微栓塞，釋放β 射線，實現(xiàn)近距離殺死腫瘤細胞的效果。該產(chǎn)品于1999 年經(jīng)FDA 人道主義豁免路徑批準用于治療原發(fā)性肝癌，自上市以來已積累了大量臨床病例。在進一步申請上市前審批（premarket approval，PMA）過程中，該公司與FDA 達成一致，即利用回顧性真實世界研究支持產(chǎn)品PMA 上市。該研究[16] 從3家醫(yī)院連續(xù)入選了2014~2017年間的343 例患者，根據(jù)事先定義的入排標準最終納入162 例進行分析，主要終點為中心實驗室評價的客觀應(yīng)答率（objective response rate，ORR）。研究隨訪的中位數(shù)時間為29.9 個月，結(jié)果表明ORR 為88.3%，3 年總生存率達86.6%。以該研究為主要證據(jù)，F(xiàn)DA 于2021 年3 月以PMA 路徑再次批準了TheraSphere 用于原發(fā)性肝癌的治療。

 

在國內(nèi)，該產(chǎn)品現(xiàn)處于上市申請階段。與美國等大多數(shù)國家不同，國家藥監(jiān)局基于申請人提供的資料將其屬性界定為以藥品為主的藥械組合產(chǎn)品，而非醫(yī)療器械。關(guān)于臨床試驗的討論中，國家藥監(jiān)局藥品審評中心（以下簡稱“藥審中心”）建議開展隨機對照研究，可以進行真實世界研究。鑒于真實世界研究在該案例中的不確定性，最終決定僅開展隨機對照研究。

 

3. 消化介入產(chǎn)品實例：WallFlex 食管支架

 

WallFlex 食管支架于2009年獲FDA 及歐盟批準用于治療惡性腫瘤引起的食管狹窄，并于2011 年獲國家藥監(jiān)局批準用于同樣的適應(yīng)癥。2014 年歐盟批準增加產(chǎn)品用于良性食管狹窄的適應(yīng)癥?；趪鴥?nèi)臨床需求，向國家藥監(jiān)局申請適應(yīng)癥的擴展。該產(chǎn)品被收錄在2018 年修訂的《免于進行臨床試驗醫(yī)療器械目錄》中，但需根據(jù)產(chǎn)品臨床評價資料進一步明確良性適應(yīng)癥的使用限制條件。以相應(yīng)的文獻和臨床指南作為食管支架在臨床上治療良性食管狹窄的應(yīng)用補充，WallFlex 食管支架最終獲國家藥監(jiān)局批準增加用于良性食管狹窄的適應(yīng)癥。

 

對于WallFlex 食管支架適應(yīng)癥的擴展最初沒有按照真實世界證據(jù)的思路來研究，而且臨床數(shù)據(jù)在這個案例中也不是重點關(guān)注的內(nèi)容。但是回顧這個案例，可以發(fā)現(xiàn)它也符合真實世界證據(jù)支持產(chǎn)品注冊監(jiān)管的特點，即臨床證據(jù)來自傳統(tǒng)的臨床試驗以外的數(shù)據(jù)。

 

二討   論

 

本文通過對精選的5 個實例進行介紹分析，大致總結(jié)了真實世界證據(jù)支持產(chǎn)品注冊監(jiān)管的現(xiàn)狀。雖然相關(guān)法規(guī)政策還有待完善，但基于這一思路的實際應(yīng)用早已大量存在。

 

NEST 和NCDR 這2 個研究案例對國內(nèi)開展相關(guān)研究具有一定的啟示。雖然國內(nèi)目前不乏各種登記研究，但類似NEST、NCDR 與CMS 等其他數(shù)據(jù)庫對接形成完整證據(jù)鏈以支持產(chǎn)品注冊監(jiān)管的研究方式在我國尚無典型案例。NEST 案例和NCDR案例充分表明了利益相關(guān)各方合作與管理的重要性。另外，真實世界證據(jù)支持注冊監(jiān)管強調(diào)數(shù)據(jù)的相關(guān)性（relevance） 與可靠性（reliability），對于特定的醫(yī)療器械來說，相關(guān)性通常問題不大，重要的是注重質(zhì)控，保證數(shù)據(jù)的質(zhì)量。

 

WATCHMAN 左心耳封堵器的實例除了強調(diào)各方合作外，還展現(xiàn)了真實世界研究樣本量大、入組快的優(yōu)勢。研究的質(zhì)控良好，是數(shù)據(jù)最終得以支持產(chǎn)品監(jiān)管要求的關(guān)鍵。這也充分說明，只要注重質(zhì)控，真實世界研究的數(shù)據(jù)質(zhì)量不一定就劣于傳統(tǒng)的臨床試驗。

 

Y90 TheraSphere 放射微球的實例在一定程度上反映了不同國家的監(jiān)管機構(gòu)對于真實世界數(shù)據(jù)應(yīng)用方面的差異。首先，同一產(chǎn)品在美國和我國的分類不同，美國按醫(yī)療器械管理，我國按以藥品為主的藥械組合產(chǎn)品管理；其次，F(xiàn)DA 認可基于病歷回顧的真實世界研究，而我國藥審中心雖然表示可以進行真實世界研究，但仍建議開展隨機對照研究。對于推動真實世界證據(jù)支持產(chǎn)品監(jiān)管決策的發(fā)展，企業(yè)與監(jiān)管機構(gòu)的充分交流是該項目開展的堅實基礎(chǔ)。

 

我國和美國關(guān)于器械和藥物真實世界證據(jù)的指南性文件中均未明確提及已發(fā)表的文獻是否包含在內(nèi)，只有美國的醫(yī)療器械應(yīng)用真實世界證據(jù)指導(dǎo)原則中明確排除了文獻綜述。但從4 個文件的實質(zhì)來看，真實世界數(shù)據(jù)和證據(jù)的產(chǎn)生及評價需要有一些必要的步驟，通常已發(fā)表的文獻本身尚難以完全符合這些要求，因此仍建議以臨床數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)開展真實世界研究。WallFlex 食管支架案例從狹義的角度看可能并不是一個真實世界證據(jù)應(yīng)用的情形，但仍具有類似的特點。

 

真實世界證據(jù)支持產(chǎn)品注冊監(jiān)管通常用于上市后要求及適應(yīng)癥擴展等方面。對于適應(yīng)癥的擴展，可以從臨床上的超適應(yīng)癥使用（off-label use） 獲得數(shù)據(jù)。比如在歐盟批準WallFlex 可用于治療良性食管狹窄之前就已經(jīng)有臨床文獻報道了這一應(yīng)用。真實世界證據(jù)直接支持產(chǎn)品上市的案例通常較少而且比較特殊，比如Y90 TheraSphere 案例中， 該產(chǎn)品已通過人道主義豁免途徑上市，形成了大量臨床數(shù)據(jù)，這才有機會通過真實世界研究支持產(chǎn)品的PMA 上市。FDA 發(fā)布的《真實世界證據(jù)用于醫(yī)療器械注冊決策實例》中的90 個案例，有18 個510（k），14 個DeNovo，2 個人道主義豁免，20 個PMA和37 個PMA 補充。盡管有20個PMA，但都有一些特殊的情況，比如利用其他國家和地區(qū)已上市產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)支持本國上市等。我國2021 年8 月頒布的《中華人民共和國醫(yī)師法》對超藥品說明書用藥進行了說明：在尚無有效或者更好治療手段等特殊情況下，醫(yī)師取得患者明確知情同意后，可以采用藥品說明書中未明確但具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥品用法實施治療。

 

我國目前真實世界證據(jù)支持產(chǎn)品注冊監(jiān)管的實際案例并不多，大多集中在博鰲樂城，主要是針對國外已上市的產(chǎn)品，在已有境外數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，通過在樂城先行先試補充一組我國人群的數(shù)據(jù)，可稱之為“樂城模式”。但真實世界研究涵蓋廣泛的內(nèi)容，仍有大量的工作需要去做。博鰲樂城正在建設(shè)真實世界數(shù)據(jù)研究平臺，有著NEST 和NCDR 的先例，我國真實世界數(shù)據(jù)研究將更好的發(fā)展。