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摘要

 

環(huán)境敏感型水凝膠是近年來發(fā)展迅速的一種藥物遞送新劑型，它能基于不同生理環(huán)境在用藥局部形成黏附性好的半固體，局部滯留時間長有利于持續(xù)釋藥，且制備工藝簡單易于實現(xiàn)工業(yè)化。本綜述從其分類、常用聚合物、給藥途徑角度總結(jié)歸納了環(huán)境敏感型水凝膠的最新研究進展：根據(jù)響應因素環(huán)境敏感型水凝膠具體可分為溫度、pH 值、離子、光及多重敏感型水凝膠，其中以溫度敏感型最為常見；常用環(huán)境敏感型聚合物包括殼聚糖、聚N-異丙烯基酰胺、泊洛沙姆等。作為一種新型藥物遞送系統(tǒng)，環(huán)境敏感型水凝膠給藥途徑廣泛，包括經(jīng)皮、眼用、鼻用、口腔、陰道、直腸和注射等，在臨床應用中具有廣闊前景。

 

關鍵詞

 

溫敏感型水凝膠；pH 敏感型水凝膠；酶敏感型水凝膠；給藥途徑；聚合物；環(huán)境敏感型

 

正文

 

水凝膠（hydrogels）系指凝膠基質(zhì)與藥物制成混懸或乳狀液型的水性黏稠半固體制劑。在水介質(zhì)中，凝膠通過物理交聯(lián)(如纏結(jié)、微晶)或化學交聯(lián)維持其穩(wěn)定性[1,2]。由于凝膠含水量豐富，具有一定的膨脹力和柔韌性，因此在藥物遞送、組織工程、生物傳感器等領域應用廣泛[3,4]。由于其組成、化學結(jié)構(gòu)、生物降解性及其他理化性質(zhì)(如光學性能、機械性質(zhì)、酸堿度等)差異很大[5,6]，需根據(jù)藥物性質(zhì)、給藥途徑和劑量等因素具體選擇[7-9]。

環(huán)境敏感型水凝膠（environmentally sensitive hydrogels）會根據(jù)體內(nèi)環(huán)境的某些影響因素（如溫度、pH 值、離子、溶劑、光等）不同而發(fā)生相轉(zhuǎn)化：通常呈低黏性液體，給藥后聚合物分散狀態(tài)或構(gòu)象基于外部環(huán)境改變在用藥部位發(fā)生相轉(zhuǎn)變，成為半固體凝膠，在刺激去除后能可逆返回到初始狀態(tài)[10]。環(huán)境敏感型水凝膠的發(fā)展依賴于環(huán)境敏感型聚合物即“智能”聚合物的發(fā)展。這些聚合物一般以單分子態(tài)存在，在生理環(huán)境中依賴于各種刺激發(fā)生聚集、交聯(lián)，進而形成黏彈性凝膠。環(huán)境敏感型水凝膠具有許多優(yōu)點，如制備簡單、易于給藥、患者依從性好、局部停留時間長和刺激性等[11,12]。其臨床給藥途徑多樣，可經(jīng)皮膚、眼、口腔、鼻腔、陰道和直腸等途徑實現(xiàn)局部或全身給藥，用于治療濕疹[13]、低壓低氧腦損傷[14]、牙周炎[15]、創(chuàng)面愈合[16]和創(chuàng)傷后應激障礙（post-traumatic stress disorder, PTSD）等多種疾病，所遞送的藥物種類也覆蓋了小分子、生物大分子和siRNA 等，具有廣闊臨床應用前景。本綜述將從分類、常用環(huán)境敏感型聚合物和給藥途徑角度概括環(huán)境敏感型水凝膠最新研究進展。

1、環(huán)境敏感型水凝膠分類 

 

根據(jù)響應因素不同，環(huán)境敏感型水凝膠可分為溫度敏感型、pH 敏感型、離子敏感型、光敏感型、酶敏感型和磁敏感型等（圖1）。隨著新型高分子聚合物的發(fā)展，雙重、三重或更多重環(huán)境敏感型水凝膠也屢見不鮮（圖1）。

 

1.1 溫度敏感型水凝膠

 

溫敏型水凝膠系指其網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)受溫度變化影響而產(chǎn)生體積變化進而發(fā)生溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變[17]。此類型凝膠的重要特征是在臨界溶液溫度(lower critical solution temperature, LCST)以下是溶液，在LCST 以上形成凝膠[18,19]。常用溫度敏感型聚合物包括聚(N-異丙基丙烯酰胺)(poly N-isopropyl acrylamide, pNIPAAm)和泊洛沙姆（poloxamer），均可在37℃環(huán)境下形成凝膠[20]，已成功用于中藥單體，如粉防己堿[21]、葛根素[22]和小分子化合物，如布洛芬[23]等。

溫度敏感型水凝膠作為研究最多的敏感型凝膠可通過多種途徑給藥（如鼻腔、眼表、注射等）。姜黃素可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫因子達到抗抑郁作用。載姜黃素殼聚糖溫敏感型水凝膠的黏度在29～30℃內(nèi)迅速增加，具有良好的黏膜黏附性能。該凝膠在體外釋藥10 h 時累積釋放率達到55%，可增加海馬和紋狀體中去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺及其代謝物的濃度。因此，鼻用溫敏感型水凝膠可成為治療神經(jīng)疾病的有效給藥方式[24]。莫西沙星常用來治療牙周炎，采用泊洛沙姆和殼聚糖作為基質(zhì)制備的莫西沙星溫敏感型水凝膠在室溫下為溶液態(tài)更容易注射。凝膠進入口腔后環(huán)境溫度迅速升高至37℃，溶液態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槟z而長期滯留在牙周袋中，可持續(xù)釋放藥物 > 8 h[25]。以pNIPAAm 和透明質(zhì)酸為基質(zhì)制備了載KCl 溫敏感型水凝膠：藥物含量為91%～96%，pH 值6.0～7.5，膠凝化溫度為33℃[26]。該凝膠具有緩釋效果，能有效抑制白色念珠菌生長。

溫度敏感型水凝膠能迅速將藥物局限在局部注射部位，避免藥物流失從而提高腫瘤局部治療效率，減少了對正常細胞、組織的不良反應[27]。釓中子捕獲療法（gadolinium neutron capture therapy，Gd-NCT）是腫瘤治療新方法，其關鍵在于Gd-NCT 能被遞送到腫瘤內(nèi)并保持足夠高濃度。采用脂質(zhì)體包裹釓后再分散到溫度敏感型水凝膠中， 能明顯延長Gd 在瘤內(nèi)滯留時間[28] 。7- 乙基-10- 羥基喜樹堿(7-ethyl-10-hydroxycamptothecin, SN-38)內(nèi)酯形式(SN-38 A)具有活性。SN-38 脂質(zhì)體溫敏感型水凝膠在25℃呈溶液狀態(tài)，在37℃形成凝膠；可增加內(nèi)酯穩(wěn)定性，延長藥物釋放，提高局部藥物濃度，降低全身毒性[29]。

溫度敏感型水凝膠也常用于腦部疾病治療藥物靶向遞送。以泊洛沙姆188 和407 為基質(zhì)制備粉防己堿鼻用溫敏感型水凝膠 (tetrandrine temperature-sensitive gel, TTG)可在鼻腔內(nèi)停留4 h，能明顯改善PTSD 模型小鼠海馬、前額葉皮層及杏仁核部位的病理變化[30]。有研究比較了葛根素、葛胺酮（G20）、知母皂苷BⅡ和大麻二酚（cannabidiol, CBD）4 種藥物鼻用溫敏水凝膠對小鼠缺氧性腦損傷的預防作用。結(jié)果表明G20 和CBD 水凝膠可顯著延長常壓密閉缺氧小鼠標準缺氧耐受時間、外周血中紅細胞計數(shù)和血紅蛋白含量；減少小鼠腦組織中炎性細胞數(shù)量，改善核固縮深染現(xiàn)象。其良好的抗腦缺氧效果可能與提高機體抗氧化能力、清除自由基和神經(jīng)細胞保護作用有關[31]。

 

1.2 pH 敏感型水凝膠

 

pH 敏感型水凝膠體系中含有大量可解離基團，其膠凝行為是電荷間相互排斥作用導致分子鏈伸展與相互纏結(jié)造成的。以卡波姆(carbopol)為例，結(jié)構(gòu)中含大量羧基 (約56% ~ 68%)，當pH < 4 時，羧基幾乎不解離，聚合物在水中分散并溶脹，但不溶解，黏性很低。無機堿或有機堿可使羧基解離，負電荷間排斥作用導致分子鏈膨脹、伸展，低濃度卡波姆溶液形成澄明溶液，在濃度較大時，分子鏈相互纏結(jié)而形成具有一定強度和彈性的半透明狀凝膠。pH 值為6 ~12 時，卡波姆凝膠黏度最大[32]。

以乙二醇二甲基丙烯酸酯為交聯(lián)劑，采用共引發(fā)劑過亞硫酸銨和硫酸氫鈉引發(fā)水性介質(zhì)中自由基聚合，制備以泊洛沙姆407 和聚丙烯酸為原料的pH 敏感型水凝膠，可在pH 6.8 時形成凝膠，其熱力學性質(zhì)穩(wěn)定，藥物釋放遵循一級動力學、Higuchi 方程，生物相容性好[33]。載伊曲康唑pH 敏感型水凝膠體外角膜滲透性優(yōu)于伊曲康唑滴眼劑和伊曲康唑混懸劑，可用于治療真菌性角膜炎以克服常規(guī)劑型的局限性[34]。由聚（甲基丙烯酸-g-乙二醇）和丙烯?；男詭懝檀嫉闹ф湹矸奂{米凝膠是一種新型pH 敏感型水凝膠；與普通凝膠相比，該納米凝膠載藥量和釋放率明顯增加[35]。Allam 等[36]制備的載氫化可的松琥珀酸鈉的魔芋膠-黃原膠-甘油-海藻酸鈉凝膠可防止藥物在腸道較高的pH 值下快速釋放。該凝膠在pH 7.4 時緩釋效果顯著(4 h，70.20%)，可使藥物特異性到達結(jié)腸治療潰瘍性結(jié)腸炎。羧甲基殼聚糖-聚乙烯醇/銀納米復合pH敏感型水凝膠在pH 2.1(模擬胃液)和pH 7.4(模擬腸液)條件下溶脹性能優(yōu)于羧甲基殼聚糖-聚乙烯醇凝膠，具有優(yōu)異抗菌性能。該凝膠中的藥物釋放隨銀粒子含量增加而增加[37]。

鼻腔給予磷酸川芎嗪pH 敏感型原位凝膠后在大鼠腦中分布速度較快，鼻腔給藥后5 min 即可在腦部紋狀體區(qū)測出，表明給藥后能很快分布到腦部，約28 min 左右達到峰值。且在模型組中藥物含量為正常組的1.22 倍，說明病理狀況下藥物在腦部消除減慢，生物利用度增加，可能對急性腦缺血模型大鼠具有保護作用[38]。經(jīng)穿透肽CRGDK 修飾具有腫瘤靶向性的pH 敏感多柔比星前體藥物納米粒(prodrug nanoparticles,PDNPs)注射后，首先通過CRGDK 介導主動靶向至腫瘤血管和腫瘤細胞上過表達的神經(jīng)纖毛蛋白-1 受體，然后通過熱誘導自聚集進行溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變，形成可生物降解凝膠(PDNPs-gel)，將大量PDNPs 錨定在腫瘤部位。從PDNPs-gel 中釋放的PDNPs 可有效滲透到腫瘤組織內(nèi)，在腫瘤細胞內(nèi)酸性環(huán)境觸發(fā)下PDNPs 最終釋放出藥物發(fā)揮作用[39]。pH 敏感型水凝膠還可與其他劑型復合使用。將萬古霉素制備成脂質(zhì)體，再整合到pH 敏感型水凝膠體系中，該體系在滴眼后即刻形成凝膠，可延長眼部停留時間并維持藥物釋放，抗菌作用明顯、刺激性低[40]。

除小分子藥物外，pH 敏感型水凝膠也可用于遞送大分子藥物（如多肽、蛋白質(zhì)）。采用索拉膠與2-丙烯酰胺基-2-甲基-1-丙烷磺酸發(fā)生接枝共聚反應制備pH 敏感凝膠可實現(xiàn)胰島素遞送，使胰島素釋放速率可根據(jù)環(huán)境pH 值變化而調(diào)節(jié)。該凝膠在胃內(nèi)(pH 1.2)釋藥量相對較低(24 h 內(nèi)釋放率約為26.1%)，而在腸道條件下(pH 7.4)則明顯增加(6 h 內(nèi)釋放率超過50%)[41]。載葡萄糖氧化酶、過氧化氫酶和胰島素的pH 敏感型水凝膠當遇到低血糖癥時，酶可以將葡萄糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖酸，降低了局部pH 值，相鄰堿性氨基酸側(cè)鏈相互排斥導致胰島素釋放[42]。

 

1.3 離子敏感型水凝膠

 

離子敏感型水凝膠主要是由于某些高分子聚合物對外界離子強度響應從而發(fā)生結(jié)構(gòu)或構(gòu)象的可逆變化，完成由溶液向凝膠的轉(zhuǎn)化。成人鼻腔中每天鼻液量為1.5 ~ 2 mL，并富含陽離子(Na+、K+、Ca2+)；淚液中也有豐富的Na+、K+和Ca2+，因此離子敏感型水凝膠適用于鼻用、眼用制劑。

去乙酰結(jié)冷膠（deacetylated gellan gum, DGG）是最常見的離子敏感型聚合物。丹皮酚是一種潛在的中樞神經(jīng)保護劑，因水溶性差、體內(nèi)代謝快而限制了其臨床應用。采用DGG 制備載丹皮酚固體脂質(zhì)體納米粒的鼻用離子敏感型水凝膠細胞毒性較低，可在腦區(qū)靶向分布，尤其是嗅球、小腦和紋狀體[43]。多奈哌齊納米脂質(zhì)體離子敏感型水凝膠可用于治療阿爾茨海默病。與市售制劑相比，其在大鼠腦中藥物分布較高，在血漿中的藥物濃度較低，大鼠認知功能明顯改善[44]。通過反相蒸發(fā)法和酸堿度梯度法制備了馬來酸噻嗎洛爾脂質(zhì)體DGG 離子敏感型水凝膠，與滴眼劑相比表觀滲透系數(shù)增加了1.93 倍，在角膜表面滯留時間更長，能迅速降低眼壓，明顯延長有效作用時間[45]。以結(jié)冷膠為基質(zhì)、碳酸鈣為交聯(lián)劑、Ca2+為離子源制備了鹽酸伊托必利漂浮型口服凝膠，其Tmax 延長，說明吸收時間延長；0.12 h 凝膠制劑血漿藥物濃度比普通制劑增高近90%[46]。為了縮短膠凝時間和提高凝膠機械強度，可考慮離子敏感型水凝膠與其他機制聯(lián)合應用，如pH 敏感和溫度敏感等。

 

1.4 光敏感型水凝膠

 

光敏感型水凝膠是一類可響應光信號而發(fā)生物理或化學性質(zhì)變化的智能型凝膠。在光照下，光敏基團經(jīng)過光電離過程所產(chǎn)生的離子擾亂了凝膠介質(zhì)的滲透平衡；水分子和離子被驅(qū)入或驅(qū)出凝膠網(wǎng)絡以補償滲透性不平衡，最終導致宏觀表現(xiàn)上凝膠溶脹或收縮[47]。組成光敏水凝膠的聚合物通常由骨架和光敏部分組成，光敏部分捕獲光信號，通過光反應(異構(gòu)化、裂解或二聚化)將其轉(zhuǎn)化為化學信號影響結(jié)構(gòu)改變。光敏型水凝膠具有精度高、產(chǎn)熱低的特點[48]。偶氮苯是最常用的光開關分子之一。偶氮苯類交聯(lián)劑經(jīng)紫外線照射會去交聯(lián)而引發(fā)固-液相轉(zhuǎn)變[49]。通過四氟偶氮苯連接兩個脲基-嘧啶酮成功構(gòu)建了新型可見光敏感型超分子聚合物，在可見光照射下，兩種異構(gòu)體之間可實現(xiàn)可逆異構(gòu)化（圖2A）[50]。環(huán)己烷1, 3, 5三羧酰胺核心提供面對面的氫鍵鍵合和平面構(gòu)象，從而誘導超分子聚合物自組裝。環(huán)己烷1, 3, 5-三羧酰胺核心被三個芳基偶氮唑臂取代后能形成三腳結(jié)構(gòu)凝膠，通過動態(tài)共價化學鍵實現(xiàn)凝膠組成與降解（圖2B）[51]。鹵素鍵具有定向性高、強度可調(diào)、疏水性好和原子尺寸大等特點，是構(gòu)建超分子的重要驅(qū)動力。以偶氮吡啶作為鹵素鍵受體，1, 2-二（2, 3, 5, 6-四氟-4-碘苯基）二氮烯作為鹵素鍵供體與可見光敏感部分連接構(gòu)建了光敏感型水凝膠，該凝膠在綠光照射下可實現(xiàn)從凝膠到溶液的轉(zhuǎn)變，而藍光照射下發(fā)生相反過程（圖2C）[52]。

 

 

 

新技術的出現(xiàn)進一步促進了光敏感型水凝膠的發(fā)展。低分子量自組裝肽可通過改變其結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡響應外部環(huán)境的變化來實現(xiàn)藥物遞送。用6-硝基過氧化丙烯酰羰基-二苯丙氨酸自組裝形成載異硫氰酸胰島素熒光素（insulin-FITC）的納米纖維凝膠，該凝膠在紫外線照射下能降解產(chǎn)生二苯丙氨酸，進一步促進凝膠降解和insulin-FITC 釋放[53]。另一種新型自組裝肽凝膠上的羧基能與鈣離子通過配位作用形成凝膠載藥，在365 nm 紫外光照射下，凝膠降解連續(xù)釋放藥物，為藥物有效包裹、時空可控釋放提供了新思路[54]。

 

1.5 酶敏感型水凝膠

 

將可以與某種酶發(fā)生特定反應的多肽分子通過物理或化學方式與凝膠基質(zhì)連接，可在酶作用下降解，從而釋放出所包裹或連接的藥物。改變處方和交聯(lián)參數(shù)可調(diào)節(jié)凝膠降解速度及降解時間[55]。由多肽CRDTEGE-ARGSVIDRC 修飾的硫醇聚乙二醇凝膠對聚集蛋白聚糖酶敏感，可被軟骨細胞降解，并產(chǎn)生透明樣工程軟骨用于軟骨再生[56]。利用酶促交聯(lián)將3-(4-羥基苯基)-丙酸-乙二醇殼聚糖制備成可注射、可生物降解的凝膠，可被溶菌酶降解釋放所載蛋白質(zhì)，改變乙?；潭瓤烧{(diào)節(jié)釋放速率[57]。結(jié)冷膠分別采用二乙烯基砜、巰基細胞黏附肽進行功能化修飾后，通過對金屬蛋白酶-1 敏感的二硫代肽交聯(lián)劑，與谷丙轉(zhuǎn)氨酶或肽功能化谷丙轉(zhuǎn)氨酶連接形成凝膠。該凝膠可被金屬蛋白酶1 生物降解并使內(nèi)皮細胞黏附和增殖[58]?，F(xiàn)有酶敏感水凝膠只能在特定酶存在的條件下釋放藥物，并不能根據(jù)病理生理過程中酶變化實現(xiàn)時空可控性釋放。因此研究持續(xù)響應性智能化酶敏感釋藥凝膠前景廣闊。

 

1.6 磁敏感型水凝膠

 

磁敏感型水凝膠一般載順磁性氧化鐵納米粒(superparamagnetic iron oxide nanoparticles, SPIONs)，其一個重要的生物學機制是在外磁場作用下可被遠程加熱[59]。因此可利用熱療與放療、化療結(jié)合提高腫瘤治療效果?；赟PIONs 的凝膠生物相容性較好，可選擇性殺死M059K 膠質(zhì)母細胞瘤細胞[60]。通過聚醚砜、pNIPAAm 納米粒凝膠和氧化鐵磁性納米粒協(xié)同作用可在80℃高溫下控制納米多孔屏障層的溶脹和去溶脹，以實現(xiàn)藥物可控釋放，且這種多孔屏障層結(jié)構(gòu)可通過非溶劑誘導相分離工藝條件來控制，有望用作生物大分子遞送[61]。

 

1.7 氧化還原敏感型水凝膠

 

氧化還原敏感型水凝膠作為水性基質(zhì)允許水溶性分子擴散，其結(jié)構(gòu)中結(jié)合的氧化還原對通過電子傳導而發(fā)生快速還原和氧化，因此能基于外界氧化還原環(huán)境改變而響應性釋藥[62]。由水溶性氧化還原聚合物交聯(lián)形成的網(wǎng)絡在水中膨脹而不溶解[63]。采用β-環(huán)糊精、十二烷基改性聚丙烯酸和氧化還原敏感型客體二茂鐵羧酸(ferrocenecarboxylic acid, FCA)構(gòu)建了氧化還原敏感型水凝膠，還原態(tài)FCA 呈凝膠狀，而在氧化狀態(tài)下則表現(xiàn)為溶液[64]。將轉(zhuǎn)鐵蛋白通過二硫鍵錨定在中空介孔二氧化硅納米粒表面而制備的多功能納米載體可在谷胱甘肽存在下降解[65]，尤其適用于腫瘤靶向藥物遞送和釋放。

 

1.8 多重敏感型水凝膠

 

出于增加凝膠機械強度、加快膠凝速度等不同目的，雙重或三重等多重復合敏感型水凝膠應運而生。

 

1.8.1 pH/溫度敏感型 

 

基于聚乙二醇-聚氨基碳酸酯共聚物制備了新型pH 和溫度雙重敏感水凝膠用來遞送人類生長激素，該凝膠在pH 6.0、23℃下以溶液形式存在，該凝膠在生理條件（pH7.4、37℃）下形成可生物降解的注射用凝膠。在大鼠背部注射后可形成均一多孔結(jié)構(gòu)，且在注射部位和周圍組織沒有炎癥[66]。溫度敏感的聚N-乙烯基己內(nèi)酰胺與pH 敏感的共聚單體衣康酸通過自由基聚合可制備成載對乙酰氨基酚的溫度和pH 雙重敏感水凝膠。加入衣康酸降低了凝膠最低膠凝化溫度，提高了凝膠力學性能；當pH 為6.8時最大釋藥量為74%[67]。采用泊洛沙姆407 和去乙酰結(jié)冷膠制備的溫度/離子雙重敏感載酮咯酸氨丁三醇鼻用凝膠具有生物黏附性，可持續(xù)釋放藥物，鼻黏膜刺激性小，具有明顯鎮(zhèn)痛作用[68]。

 

1.8.2 溫度/離子敏感型 

 

采用泊洛沙姆407 和去乙酰結(jié)冷膠制備的苯甲酸利扎曲普坦鼻用溫度-離子敏感型原位凝膠的膠凝溫度為31.5℃，較鼻腔正常溫度的下限稍低，可保證在正常鼻腔內(nèi)完全膠凝。同時鼻腔內(nèi)離子強度可滿足去乙酰結(jié)冷膠的離子敏感性，使膠凝時間縮短(約25 s)，可在鼻腔內(nèi)迅速膠凝。體外釋藥表明，5 min 內(nèi)釋放低于20%，突釋作用較小，同時具有明顯緩釋效果[69]。同樣采用泊洛沙姆407 和去乙酰結(jié)冷膠制備知母皂苷BII 溫度、離子雙重敏感水凝膠經(jīng)鼻腔給藥后具有腦靶向性，能明顯改善腦部注射脂多糖導致的空間記憶力和自發(fā)活動下降，可用于預防阿爾茨海默病[70]。

 

2、環(huán)境敏感型水凝膠常用聚合物 

 

環(huán)境敏感型水凝膠主要由天然或合成高分子聚合物組成，常用天然高分子材料包括殼聚糖和海藻酸鹽，半合成高分子材料包括纖維素衍生物等，合成高分子材料包括泊洛沙姆和pNIPAAm 等。從響應因素分類具體可分為溫度敏感型、pH 敏感型和離子敏感型等（圖3）。

 

 

 

常見構(gòu)成水凝膠聚合物本身不具有敏感型，需與敏感基團連接后才可作為環(huán)境敏感型水凝膠基質(zhì)，如殼聚糖和海藻酸等。

 

2.1 溫度敏感型聚合物——pNIPAAm

 

pNIPAAm 是常見的合成溫敏性聚合物，由N-取代丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺單體合成，其膠凝溫度約為32℃，低于此溫度時以無序線團狀存在。pNIPAAm 與其他聚合物結(jié)合可調(diào)節(jié)LCST 以滿足不同相轉(zhuǎn)變需求。

pNIPAAm 通過半互穿聚合物網(wǎng)絡策略制備了木質(zhì)素溫敏水凝膠，所添加的木質(zhì)素有利于改善凝膠疏水性以獲得更好的機械強度，在LCST 附近表現(xiàn)出疏水性、親水性之間的良好轉(zhuǎn)換[71]。采用硫酸催化純堿木質(zhì)素合成了酚醛木質(zhì)素，再使酚醛木質(zhì)素與NIPAAM 通過熱聚合獲得了溫敏水凝膠。與純堿木質(zhì)素凝膠相比，由于接枝在pNIPAAm 疏水側(cè)鏈的反應位點增加和空間變小，所得凝膠交聯(lián)度較高和LCST 較低[72]。由pNIPAAm 和海藻酸鹽制成的溫敏水凝膠在室溫下溶解于水或磷酸鹽緩沖溶液中，當溫度升高到膠凝溫度以上時形成凝膠。載多柔比星后可實現(xiàn)持續(xù)釋放，細胞毒作用明顯[73]。N,N'-亞甲基雙丙烯酰胺（N,N'-methylenebisacrylamide, MBA）與pNIPAAm 交聯(lián)形成pNIPAAm-MBA 凝膠，其溶脹能力隨MBA濃度增加而顯著下降，這是由于共聚過程中交聯(lián)效率較高所致。冷凍-掃描電鏡發(fā)現(xiàn)pNIPAAm-MBA 孔徑較小、孔密度較高。差示掃描量熱分析證實了pNIPAAm-MBA 凝膠的溫度敏感性[74]。pNIPAAm 凝膠最大缺點是不可生物降解。將被乙烯基修飾的聚γ-谷氨酸與pNIPAAm 通過交聯(lián)聚合可形成具有可降解性的水凝膠，該凝膠同時具備pH 敏感性和溫敏性[75]。

 

2.2 溫度敏感型聚合物——泊洛沙姆

 

泊洛沙姆也是常用溫度敏感型聚合物， 是由聚氧乙烯(polyoxyethylene, PEO) 和聚氧丙烯(polyoxypropylene, PPO)組成的PEO-PPO-PEO 型三嵌段共聚物。作為溫敏水凝膠基質(zhì)使用時，可選擇不同型號泊洛沙姆，PEO 與PPO 比例不同則膠凝溫度不同（表1）。當聚合物濃度達到臨界膠束濃度(criticalmicelle concentration)時，泊洛沙姆水溶液在其膠凝化溫度（gelation temperature）附近可呈現(xiàn)從溶膠到凝膠(膠凝溫度)以及從凝膠到溶膠(膠熔溫度)的相變過程。常用泊洛沙姆型號包括泊洛沙姆407 和泊洛沙姆188等。

泊洛沙姆407 凝膠可實現(xiàn)藥物長達72 h 恒定釋放[76]。由泊洛沙姆407 和188 制備得到的馬來酸替莫洛爾眼用溫敏水凝膠，在生理溫度下與人工淚液接觸即可發(fā)生相轉(zhuǎn)變形成半固體凝膠，延長眼表滯留時間，提高眼部生物利用度，有效降低眼壓[77]。以戊二醛作為交聯(lián)劑連接羧甲基殼聚糖和泊洛沙姆，可形成三維交聯(lián)凝膠，其膠凝溫度為32～33℃。負載奈非那克的凝膠在35℃、pH 7.4 時釋放速率最大，且對人角膜上皮細胞無明顯毒性，可作為眼科藥物遞送[78]。1%（w/w）殼聚糖冰醋酸溶液和泊洛沙姆水溶液等量混合后，可形成穩(wěn)定、均勻的溫敏殼聚糖-泊洛沙姆凝膠。該凝膠在4～30℃之間可注射，在生理條件下可生物降解[79]?；诓绰迳衬返臏孛羲z常用于經(jīng)皮給藥中[80]。同樣，由泊洛沙姆407 和海藻酸鹽制成的溫敏感型水凝膠被用于經(jīng)皮遞送帕金森病治療藥物司立吉林，可實現(xiàn)持續(xù)、可控釋放[81]。由泊洛沙姆407 和羧甲基纖維素鈉制備的溫敏水凝膠可裝載中藥有效成分，用于皮膚局部疾病治療[82,83]。

 

 

2.3 離子敏感型聚合物——去乙酰結(jié)冷膠

 

DGG 是目前最常用的離子敏感型聚合物，是?；炕虿糠直蝗コ囊环N線性陰離子雜多糖，因空間阻礙作用明顯減弱，形成凝膠能力增強，能與多價陽離子形成三維凝膠結(jié)構(gòu)，大量吸收水或體液，并在聚合物長鏈間隙中充分包載藥物，已成功應用于藥物遞送[84]。將白藜蘆醇納米懸浮液分散在DGG 溶液中制備成離子敏感水凝膠，0.6%（w/v）DGG 凝膠就具有良好的膠凝能力和離子敏感性。通過鼻腔給藥，繞過了血腦屏障，藥物腦中的生物利用度增加了2.88 倍，腦靶向效率提高了458.2%[85]。使用天然多糖和DGG 制備的酮替芬離子敏感型水凝膠與普通滴劑相比，在180天儲存期內(nèi)，制劑黏度幾乎無變化，且該凝膠可持續(xù)釋放藥物從而有效延長藥物作用時間[86]。由于鼻液、淚液含有豐富離子（如K+、Na+、Cl-），因此，離子敏感型可單純或與其他機制聯(lián)合應用于鼻腔、眼內(nèi)給藥。

 

2.4 光敏感型聚合物中常見光敏基團

 

光敏型聚合物由骨架和光敏基團組成。根據(jù)光敏基團光化學反應機制不同，光敏感基質(zhì)可分為3 類：光異構(gòu)型、光裂解型和光聚合型。常見的光異構(gòu)基團包括偶氮苯、螺吡喃和二芳基乙烯等；光裂解型基團包括鄰硝基芐基和香豆素等；光聚合基團包括肉桂酸酯和蒽等。

由于易合成和可逆異構(gòu)化，偶氮苯及其衍生物是使用最廣泛的光敏基團。偶氮苯及其衍生物存在順式和反式兩種異構(gòu)體。紫外光下會發(fā)生反式結(jié)構(gòu)向順式結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變的過程，而在可見光下又恢復到反式結(jié)構(gòu)。兩種結(jié)構(gòu)的可逆性轉(zhuǎn)變會引起分子極性、分子尺寸和空間位阻等變化，進而導致凝膠體系形狀、體積、溶脹性質(zhì)及功能改變，最終引起溶液-凝膠轉(zhuǎn)變。4,4·-二烯丙氧基-偶氮苯和八氫硅氧烷之間通過氫化硅烷化反應得到的偶氮苯橋連立方硅倍半氧烷網(wǎng)絡（圖4A）在干燥環(huán)境中保持較高的熱穩(wěn)定性，但非極性溶劑中具有可逆光異構(gòu)化行為[87]。通過化學橋接偶氮苯和帶有1,4-苯二甲酰胺連接基的聯(lián)苯樹枝狀分子合成了一種不對稱凝膠（圖4B）：在紫外光下發(fā)生異構(gòu)化，形成牢固的氫鍵[88]。β-環(huán)糊精二聚體和四鄰甲氧基取代的偶氮苯二聚體之間通過相互作用制備了全可見光敏感性超分子凝膠（圖4C），相對于傳統(tǒng)的紫外線敏感型分子，可用于生物醫(yī)學和智能化給藥等領域[89]。

 

光裂解型聚合物的分子主鏈或側(cè)基中一般存在光裂解型基團，在特定光照條件下發(fā)生斷鏈，導致凝膠網(wǎng)絡的溶脹度和極性等理化性質(zhì)發(fā)生改變。其中，鄰硝基芐基及其衍生物是運用最多的一類光裂解型基團。鄰硝基芐基的光致裂解反應往往是不可逆的，利用這種裂解反應，可不同程度破壞聚合物網(wǎng)絡，進而達到有效調(diào)控凝膠釋藥的目的?；ㄇ嗨睾投嚯墓簿畚镄纬傻哪z對光和溫度均敏感，其溶膠-凝膠相轉(zhuǎn)變可被螺吡喃結(jié)構(gòu)的反向光致變色作用所控制（圖5A）[90]?；谒谋坌切尉酆衔锞垡叶?b-聚(γ-O-硝基苯基-L-谷氨酸)的疏水相互作用而設計的光降解注射自愈性凝膠具有良好的可注射性和自愈能力。在紫外光照射下，對硝基芐基酯基被裂解，由疏水結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)化為親水結(jié)構(gòu)域，有效釋放了所載疏水性藥物（圖5B）[91]。

 

2.5 水凝膠常用聚合物

 

2.5.1 殼聚糖 (chitosan) 

 

殼聚糖作為一種天然陽離子多糖，經(jīng)修飾或與其他輔料聯(lián)用能同時表現(xiàn)出溫度敏感性和pH 敏感性[92]，適用于腫瘤治療和皮膚疾病治療。當然，由于殼聚糖伯胺基團在水中能形成陽離子凝膠網(wǎng)絡，通過在酸性條件下(pH < pKa)膨脹和在堿性條件下(pH > pKa)收縮可表現(xiàn)出一定對pH 的響應行為[93]。由聚乙二醇接枝殼聚糖制成的可注射溫度/pH 敏感型水凝膠在低溫下以溶液狀態(tài)注射，在體溫下可形成凝膠，并能實現(xiàn)藥物持續(xù)釋放[94]。溫敏性可注射N-己酰二醇殼聚糖凝膠表現(xiàn)出明顯溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變，這可能是基于己?；g的疏水相互作用[95]。用硫脲修飾殼聚糖，再接枝一定比例聚L-丙交酯、聚N-異丙基丙烯酰胺、聚丙烯酰胺可形成溫敏性膠束[96]。

由脫乙酰殼多糖、丙烯酸、(2-二甲基氨基)甲基丙烯酸乙酯通過原位自由基聚合形成的pH 敏感型水凝膠機械性能提高，可用于遞送牛血清白蛋白和5-氟尿嘧啶。該凝膠對肝癌細胞具有一定細胞毒性[97]。將羧甲基殼聚糖與甘油磷酸二鈉鹽水合物交聯(lián)形成溫敏性水凝膠膠凝時間明顯縮短，生物活性和化學穩(wěn)定性提高。該凝膠未來可用于骨種植體以實現(xiàn)長期固定及維持表面性質(zhì)的穩(wěn)定性[98]。采用殼聚糖、羥丙基甲基纖維素和甘油聯(lián)合制備了新型溫敏水凝膠，其中羥丙基甲基纖維素通過疏水相互作用促進凝膠化；高濃度甘油破壞聚合物水鞘，促進疏水區(qū)域形成，降低相變溫度。這種新型溫敏水凝膠在15 min 內(nèi)可迅速形成凝膠，細胞毒性較低，可生物降解，在生物醫(yī)學領域應用廣泛[99]。

 

2.5.2 透明質(zhì)酸 (hyaluronic acid, HA) 

 

HA 是一種由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰葡萄糖胺組成的天然酸性黏多糖，具有優(yōu)越的親水性和可降解性。HA 凝膠對透明質(zhì)酸酶和自由基敏感，通過對HA 鏈上羥基、羧基和乙酰氨基位點進行化學修飾[100]可改變HA 凝膠物理和化學性質(zhì)，可作為酶敏感型、溫度敏感型和光敏感型水凝膠基質(zhì)。酪胺化HA 凝膠具有優(yōu)良的抗酶解性能，通過控制HA 含量可控制不同降解時間，最長可在體內(nèi)維持1 個月[101]。酪胺化HA 與關節(jié)軟骨通過光交聯(lián)反應連結(jié)，可修復關節(jié)軟骨缺陷[102]。將pNIPAAm接枝到HA 上可得到溫度敏感型水凝膠，1 min 內(nèi)即可完成溶液-凝膠態(tài)互變[103]。因此，HA 凝膠在組織修復和藥物遞送領域研究較多。

 

2.5.3 卡波姆 (Carbopol) 

 

卡波姆是由丙烯酸與烷基蔗糖交聯(lián)而成的一種高分子聚合物?？ú吩诤艿蜐舛认录茨苄纬删哂猩镳じ叫缘母唣ざ饶z，其常用濃度為0.1%～3%，在pH 6～12 時黏度最大，當pH <3 或pH > 12 時黏度下降。與其他輔料聯(lián)用或經(jīng)修飾后具有環(huán)境敏感性。由卡波姆和羥丙基甲基纖維素組成的伊曲康唑pH 敏感水凝膠具有較高黏度和較強黏膜黏附力，可在口腔內(nèi)停留6 h 以保持有效藥物作用時間且藥物釋放可達80%[104]。由白芨多糖、生物活性天然高分子羧甲基殼聚糖與卡波姆940 物理共混后制備的pH 敏感型水凝膠3 h 釋放率超過90%。該凝膠可促進膠原纖維和新生血管形成，用于促進創(chuàng)面愈合[105]。

 

2.5.4 海藻酸鈉 (sodium alginic acid) 

 

海藻酸鈉是β-D-甘露糖醛酸和α-L-古洛糖醛酸按照(1→4)糖苷鍵連接而成的線型聚合物，具有良好的生物相容性、可生物降解性和pH 敏感性。采用自由基聚合技術以乙二醇二甲基丙烯酸酯作為交聯(lián)劑、海藻酸鈉為基質(zhì)制備了pH 敏感型水凝膠，其溶脹率隨丙烯酸和交聯(lián)劑濃度增加而降低，而隨海藻酸鈉濃度增加而增加[106]。通過半互穿聚合物網(wǎng)絡和微波輻射，在聚乙烯吡咯烷酮存在下，得到海藻酸鈉-聚（丙烯酸-共-丙烯酰胺）新型凝膠表現(xiàn)出良好的pH 敏感性，可用于藥物遞送[107]。

 

3、環(huán)境敏感型水凝膠不同給藥途徑

 

環(huán)境敏感型水凝膠作為一種智能化給藥系統(tǒng)，能基于體內(nèi)生理或病理條件變化而發(fā)生響應，因此給藥途徑多樣，根據(jù)用藥部位可分為經(jīng)皮、眼用、口服（包括口腔用）、鼻用、陰道用和直腸用凝膠等。

 

3.1 眼部給藥

 

眼部給藥可用于治療青光眼、損傷修復、老年性黃斑病變和糖尿病視網(wǎng)膜病變等。但目前常用的滴眼液給藥后受到淚液沖刷等因素影響流失嚴重，導致局部作用時間較短。而眼用環(huán)境敏感型水凝膠一般以親水性聚合物為載體，給藥后基于溫度、離子等外界因素改變從溶液轉(zhuǎn)變成半固體凝膠態(tài)，基于生物黏附性在眼表停留可延長藥物作用時間，減少用藥次數(shù)，且生物相容性較好[108]（圖6）。

 

有研究比較了4 種常用眼用制劑的流變學性質(zhì)，包括眼用凝膠、溶液型滴眼液、混懸型滴眼液和眼膏劑。結(jié)果表明，在線性黏彈區(qū)內(nèi), 眼用凝膠劑彈性模量大于黏性模量，具有一定屈服應力和觸變性，為剪切變稀型非牛頓流體，其優(yōu)點為在低剪切時呈高黏度，有利于制劑在貯藏時的穩(wěn)定性和均勻性；在高剪切（即在使用時），黏度快速降低有利于凝膠劑在眼部涂布，提高使用舒適性。屈服應力是指流體發(fā)生流動時所需的最小剪切應力值。眼用凝膠劑均具有一定大小的屈服應力值，可保證凝膠劑在擠出涂布時不會像滴眼液一樣極易流出眼外而降低生物利用度[109]。液劑5 倍[112]。珍珠明目滴眼液具有清肝、明目和止痛等功效，可用于早期老年性白內(nèi)障、慢性結(jié)膜炎和視疲勞等。

以泊洛沙姆407、188 為凝膠基質(zhì)，卡波姆934 為生物黏附性材料，制成眼用溫敏型凝膠后能顯著延長藥物在眼部滯留時間，是市售滴眼液7 倍，角膜表觀透過系數(shù)為5.58 cm·s-1 [113]。

 

3.2 口腔黏膜給藥

 

環(huán)境敏感型水凝膠適用于口服給藥，尤其是口腔黏膜局部給藥，具有局部停留時間延長、起效快和使用方便的優(yōu)點，適用于口腔潰瘍、口腔黏膜肉芽腫性疾病、牙齦炎和牙周炎等。

口腔黏膜炎是接受化放療的腫瘤患者經(jīng)常遇到的不良反應。促紅細胞生成素具有抗炎、抗氧化和促傷口愈合的效果，采用三甲基殼聚糖將其制備成溫敏水凝膠后，可用于口腔黏膜炎的預防和治療[114]。牙周炎是由營養(yǎng)不良引起的細菌性口腔炎癥。環(huán)境敏感型水凝膠給藥后能強烈地黏附在牙齒表面，并提供足夠的機械強度，以確保在牙周袋中長時間釋藥[115]。以泊洛沙姆407、結(jié)冷膠和卡波姆934 為凝膠基質(zhì)制備了鹽酸莫西沙星凝膠，其凝膠溫度為36℃，膠凝時間為102 s。該凝膠可明顯改善牙周炎癥狀[116]。

辛伐他汀溫度敏感型水凝膠藥物含量為89%～92%，pH 值為6.5~7.0，膠凝化溫度為37℃。體外釋放較慢， 口服后能有效促進牙槽骨缺損的骨再生修復[117] 。以姜黃素為主藥， 羥丙基-β- 環(huán)糊精(hydroxypropyl-β-cyclodextrin)為吸收促進劑，泊洛沙姆為凝膠基質(zhì)，制備一種新型用姜黃素水凝膠。牙周袋內(nèi)注射后，牙周組織炎癥程度及牙周破壞程度比模型組和空白凝膠組減輕，牙周附著水平顯著降低[118]。10 名健康成人使用可注射透明質(zhì)酸凝膠進行牙齒間乳頭缺失后的美學重建。局麻后，將0.2 mL 透明質(zhì)酸凝膠直接注射到牙齒間乳頭底部，21 天后再次注射。每月隨訪反映，6 個月后療效顯著，患者順應性良好，2/3 患者會選擇再次接受手術[119]。

 

3.3 陰道給藥

 

陰道局部給藥是治療女性疾病時首選方式，如真菌性/細菌性陰道炎、宮頸糜爛等。常規(guī)溶液劑陰道給藥后易流失，需反復多次給藥；而具有生物黏附作用的凝膠可避免上述問題。

陰道給藥通常以溫敏水凝膠為主。以乙二醇甲殼素和孕酮制備的溫敏水凝膠，在陰道環(huán)境中迅速形成穩(wěn)定凝膠，無明顯刺激性[120]。載蟾蜍毒和雄黃的泊洛沙姆188、407 溫敏感型水凝膠可實現(xiàn)藥物持續(xù)釋放，無明顯局部刺激感[121]。用泊洛沙姆188 和407 制備的伏立康唑-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物溫度敏感型水凝膠顯示出良好的黏膜黏附強度，可實現(xiàn)持續(xù)8 h 以上持續(xù)釋放，陰道局部吸收率更高[122]。以泊洛沙姆407、海藻酸鈉制備了能抑制奈瑟氏球菌的卷曲乳桿菌（Lactobacillus crispatus strain）溫敏感型水凝膠，其膠凝溫度和流變特性適于陰道給藥，其中卷曲乳桿菌可在凝膠中存活6 個月[123]。

以羥丙基甲基纖維素作為生物黏合劑、結(jié)冷膠作為離子敏感聚合物、NaCl 作為等滲調(diào)節(jié)劑，制備了載克林霉素離子敏感型水凝膠，具有高澄清度、無刺激性、載藥量高、滯留時間長和生物利用度高的優(yōu)點[124]。陰道給藥姜黃素水凝膠能明顯抑制白色念珠菌生長、陰道黏膜水腫及炎性增生，且降低炎性因子TNF-α 及IL-1β 表達，可用于治療霉菌性陰道炎[125]。

 

3.4 注射給藥

 

局部注射水凝膠主要用于瘤內(nèi)/瘤旁、牙周袋內(nèi)和關節(jié)腔內(nèi)注射，能緩慢釋放藥物在給藥局部維持較長時間高濃度[126]。室溫下將殼聚糖溶液注入腫瘤內(nèi)，在β-甘油磷酸酯作用下可自動凝膠化，用于在體內(nèi)實現(xiàn)安全、高效的結(jié)腸癌熱療和化療[27]。順鉑作為有效化療藥物之一，其臨床應用受到嚴重腎毒性的限制。以泊洛沙姆188、407 和羧甲基纖維素為基質(zhì)制備的伏康唑溫敏型眼用凝膠具有持續(xù)釋藥特性，且給藥后在角膜、結(jié)膜或虹膜中未觀察到明顯刺激性[110]。將泊洛沙姆407、188 溶解在pH7.4 磷酸鹽緩沖液中制備得到替莫洛爾馬來酸酯溫敏感型水凝膠，可增強房水中藥物吸收并提高眼部生物利用度，能維持持續(xù)聚(N-苯甘氨酸)與α-環(huán)糊精超分子自組裝可制備一種可注射順鉑凝膠[127]，其具有近紅外敏感性和溫度敏感性，而且可通過溶液-凝膠轉(zhuǎn)變觸發(fā)順鉑按需釋放，從而增強靶向抗腫瘤活性，降低非靶點毒性。環(huán)境敏感型水凝膠也適用于關節(jié)腔內(nèi)注射。將透明質(zhì)酸和氟離子在水溶液中簡單混合得到一種關節(jié)腔內(nèi)注射吡羅昔康溫敏感型水凝膠，可持續(xù)釋藥，生物利用度較高，可用于治療關節(jié)炎[128]。由聚己內(nèi)酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇制備的他克莫司自組裝溫敏納米凝膠經(jīng)關節(jié)腔局部注射后，在局部注射部位滯留時間較長，療效呈劑量依賴性，可用于治療類風濕關節(jié)炎[129]。利用殼聚糖-甘油-飽和硼砂溶液構(gòu)建用于關節(jié)腔注射的馬錢子堿緩釋殼聚糖溫敏水凝膠在常溫下為溶液態(tài)，37℃時轉(zhuǎn)變?yōu)槟z態(tài)，生物相容性好，可用于治療骨關節(jié)炎[130]。

 

3.5 鼻腔給藥

 

鼻腔內(nèi)表面積大，毛細血管豐富，也特別適用于環(huán)境敏感型水凝膠給藥，尤其鼻腔獨有的三叉神經(jīng)、嗅神經(jīng)通路為腦靶向遞送提供了一種新策略，可用于神經(jīng)退行性疾病[131]、創(chuàng)傷后應激障礙[132]、腦腫瘤、缺氧性腦損傷[14,133]、微波輻射腦損傷[21]、神經(jīng)修復、焦慮[134]/抑郁[135]等精神疾病的治療（圖7）。

將奧啡肽脂質(zhì)體制劑加至以泊洛沙姆 407、卡波姆934 為基質(zhì)的溫敏感型水凝膠中，可持續(xù)釋放藥物 >5 h，且該凝膠可提高肽在鼻黏膜的滲透系數(shù)和滲透速率[136]。以殼聚糖為基質(zhì)制備的布洛芬溫度敏感型水凝膠在30～35℃能快速凝膠化，提高了布洛芬在人鼻上皮細胞中的轉(zhuǎn)運，有利于鼻-腦途徑給藥[137]。以泊洛沙姆407、188 和殼聚糖作為基質(zhì)的石杉甲溫度/pH 雙重敏感水凝膠可在29～34℃、pH 6.5 條件下迅速凝膠化。藥代動力學結(jié)果表明，其經(jīng)鼻腔給藥可達到與靜脈給藥相似的腦分布特性[138]。將白藜蘆醇納米懸浮液分布在離子敏感型聚合物DGG 溶液中制得凝膠經(jīng)鼻腔給藥后腦靶向效率可達458.2％、直接轉(zhuǎn)運百分比為78.18％，腦中生物利用度增加2.88 倍[85]。采用溫度敏感型泊洛沙姆407 制備的粉防己堿溫度敏感型水凝膠可明顯提高微波腦損傷導致的空間記憶力和自發(fā)活動下降。與口服給藥相比，其達峰時間縮短（4.8h vs. 8.4 h），腦靶向指數(shù)是口服給藥的2.26 倍[21]。

 

3.6 經(jīng)皮給藥

 

由于環(huán)境敏感型水凝膠具有成膠迅速、載藥量高、釋放可控和刺激性小等優(yōu)點，在經(jīng)皮給藥制劑中應用很廣泛，可用于痤瘡[139]、濕疹[13]和促創(chuàng)面愈合等。以泊洛沙姆407 為基質(zhì)制備了兩性霉素B 溫敏型水凝膠用于皮膚和陰道念珠菌病的治療；該凝膠在32℃時發(fā)生膠凝，90 天內(nèi)穩(wěn)定，對念珠菌抑制效果明顯，未引起明顯皮膚刺激性[140]。載骨髓間充質(zhì)干細胞的溫敏水凝膠在用藥局部可快速實現(xiàn)溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變，顯著促進傷口閉合、上皮細胞增殖和上皮再形成，并減少傷口及周圍組織的炎癥反應[141]。以油酸和丙二醇為滲透促進劑制備了氯諾昔康凝膠的透皮貼劑。該貼片在4℃條件下可穩(wěn)定6.5 個月，體內(nèi)鎮(zhèn)痛和抗炎活性較好，可作為口服藥物的替代給藥[142]。

 

3.7 直腸給藥

 

與固體栓劑相比，凝膠經(jīng)直腸給藥更為簡便，患者順應性好。載甲氨蝶呤凝膠與口服給藥相比，Tmax、Cmax 降低，適于治療兒童嘔吐[143]。用泊洛沙姆407、羥丙基甲基纖維素和海藻酸鈉制備的布洛芬溫敏水凝膠與固體栓劑相比，藥物累積釋放量顯著增加[144]。載磺胺嘧啶pH 敏感型水凝膠可用于結(jié)腸靶向遞送，能在結(jié)腸pH 7.4 環(huán)境下選擇性釋放藥物[145]。

 

 

 

 

 

 

4、商品化水凝膠及環(huán)境敏感型水凝膠現(xiàn)狀

 

環(huán)境敏感型水凝膠是基于水凝膠基礎發(fā)展而來，應該說目前正處于研究階段。水凝膠基于多年的發(fā)展，產(chǎn)品集中于口服、陰道、經(jīng)皮和眼部給藥?？诜o藥主要用于口腔護理和預防心絞痛，包括基質(zhì)型和儲庫型兩種類型：基質(zhì)型通過機械混合使藥物完全分散在聚合物中；儲庫型則是以聚合物為殼、藥物作為內(nèi)核。藥物釋放速率由水凝膠性質(zhì)、殼厚度、藥物理化性質(zhì)決定[146,147]。陰道用上市凝膠產(chǎn)品以控制陰道氣味為主，如月經(jīng)期間氣味、尿失禁或由細菌失衡引起的氣味等。對經(jīng)皮給藥而言，水凝膠通過保濕作用進一步促進藥物通過皮膚水合作用高效滲透吸收，適合局部和全身應用[148]。眼部凝膠給藥可在眼表面停留相當長的時間，用來保持眼部濕潤，如用來治療慢性干眼癥的Hylo®Gel。下面列舉了市場上應用于藥物遞送的一些水凝膠產(chǎn)品（表2）。

 

水凝膠除用于不同給藥途徑藥物遞送外，也常用于組織工程，這是因為水凝膠與許多組織和細胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)類似[149]。由于水凝膠舒適、穩(wěn)定、生物惰性且不影響視覺效果，因此可用作隱形眼鏡，還可作為填充劑，注射后修復面部軟組織缺損，最常用基質(zhì)為可生物降解的牛膠原蛋白和透明質(zhì)酸（表3）。

 

 

5、結(jié)語

 

環(huán)境敏感型水凝膠能基于不同生理環(huán)境特點在用藥局部形成黏附性好的半固體，局部滯留時間長有利于持續(xù)釋藥，制備工藝相對簡單、易于實現(xiàn)工業(yè)化，還能與脂質(zhì)體、微乳、納米粒形成復合制劑改善藥物性質(zhì)實現(xiàn)多樣化應用。但應清楚的看到，環(huán)境敏感型水凝膠廣泛應用還面臨很多瓶頸，主要問題如下：①輔料種類相對較少，對其流變學、機械性能、響應速率、體內(nèi)行為和安全性等還缺乏深入、系統(tǒng)的研究。必要時還需進一步修飾以達到不同應用目的。在全面闡明相關輔料理化性質(zhì)基礎上，實現(xiàn)環(huán)境敏感型聚合物的合規(guī)化對相關產(chǎn)品研發(fā)至關重要；②本身緩控釋作用不明顯，尤其小分子藥物突釋現(xiàn)象較明顯，需與其他劑型結(jié)合實現(xiàn)緩控釋，如包合物、脂質(zhì)體、微粒和納米粒等；③目前環(huán)境敏感型水凝膠多以經(jīng)皮、眼表等淺表性給藥方式為主，其口服、注射給藥途徑的應用尚需依賴于安全性的全面確證；④缺乏相關質(zhì)量標準的建立，如環(huán)境敏感型水凝膠黏度范圍、流變學曲線具體何種標準?敏感型聚合物分子量及其分布范圍與流變學、黏度、機械性能之間聯(lián)系如何？目前均無確切數(shù)據(jù)，嚴重制約了環(huán)境敏感型水凝膠發(fā)展；⑤環(huán)境敏感型水凝膠可能更適用于化學藥物遞送。中藥復方由于成分復雜，可能會影響膠凝機制。生物大分子與水凝膠長時間接觸，可能影響其穩(wěn)定性。

 

未來能實現(xiàn)時空可控、按需給藥的環(huán)境敏感型水凝膠迎合了精準化、個體化和智能化醫(yī)療的發(fā)展趨勢，給藥途徑廣泛，具有廣闊應用前景。

 

作者：張圓圓, 杜麗娜, 金義光

山東中醫(yī)藥大學

北京軍事科學院軍事醫(yī)學研究院輻射醫(yī)學研究所