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前言

一項(xiàng)對(duì)FDA執(zhí)法報(bào)告（2012年至2019年）的分析顯示，微生物污染是目前美國(guó)FDA藥品召回的主要原因之一。由于非無(wú)菌藥品（Non-sterile drugs）微生物污染而導(dǎo)致的不良事件及藥品召回越來(lái)越多，故引起了國(guó)內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)的關(guān)注，F(xiàn)DA及中國(guó)的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)都在陸續(xù)出臺(tái)相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則，來(lái)規(guī)范和控制非無(wú)菌藥品的微生物污染問題，以更好保證產(chǎn)品質(zhì)量和患者安全。

中美藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于NSDs提出的相關(guān)技術(shù)要求具體如下表所示：

我國(guó)近期也將針對(duì)非無(wú)菌藥品的微生物質(zhì)量控制發(fā)布相關(guān)指導(dǎo)原則，已列入2022年的指導(dǎo)原則計(jì)劃中，期待更多細(xì)節(jié)的落地實(shí)施，我們一起拭目以待。

由于水分活度（Water activity，aw）是非無(wú)菌藥品微生物質(zhì)量控制的一個(gè)重要參數(shù)，所以本文重點(diǎn)對(duì)水分活度aw進(jìn)行分析探討，以期對(duì)大家有所幫助。

水分活度aw概念

水分活度（Water activity，aw）是非無(wú)菌藥品微生物質(zhì)量控制的一種工具，目前，中國(guó)藥典中沒有關(guān)于水分活度aw的相關(guān)描述，美國(guó)藥典率先引入了水分活度的定義和相關(guān)描述。水分活度aw是在相同溫度下，產(chǎn)品中H2O的蒸汽壓（P）與純H2O的蒸汽壓（Po）之比。其數(shù)值等于封閉系統(tǒng)中產(chǎn)品產(chǎn)生的相對(duì)濕度（RH）的1/100。

aw和平衡相對(duì)濕度（ERH）之間的關(guān)系由以下方程式表示：

水分活度aw被定義為當(dāng)前可用自由水的量，和水分含量沒有直接的對(duì)應(yīng)關(guān)系，水分含量低的藥品其水分活度aw也可能比較高，水分活度aw值范圍在0（絕對(duì)干燥）和1（100%相對(duì)濕度）之間。

許多藥物產(chǎn)品在其基質(zhì)中含有水，并且容易與周圍環(huán)境發(fā)生水交換?？偤渴且粋€(gè)重要的質(zhì)量屬性，水分測(cè)定法中提供了幾種測(cè)定含水量的方法。一些水可能緊密結(jié)合，不能參與化學(xué)、生物化學(xué)或物理化學(xué)反應(yīng)（例如，作為水合物），而一些水可能更自由地參與水解等反應(yīng)，或可能提供支持微生物生長(zhǎng)的環(huán)境。確定可用水（活性水）占總水量的比例很重要，水分活度aw提供了這一信息。如果想要具體了解水分活度aw如何測(cè)定，可以仔細(xì)閱讀USP<922>，其中有比較詳細(xì)的介紹。

水分活度aw在非無(wú)菌藥品微生物質(zhì)量控制中的重要性

傳統(tǒng)上，低水分活度aw用于控制食品的微生物變質(zhì)，例如干果、糖漿、腌肉和蔬菜等，低水分活度aw使這些材料能夠?qū)崿F(xiàn)自我保存。水分活度aw除了在食品領(lǐng)域應(yīng)用外，同時(shí)也可以在藥品領(lǐng)域中應(yīng)用。較低的水分活度aw將大大有助于防止非無(wú)菌藥品中的微生物增殖，非無(wú)菌藥品的處方、生產(chǎn)步驟和測(cè)試應(yīng)反映這一參數(shù)。

用于控制微生物導(dǎo)致的變質(zhì)，水分活度aw是比水分含量更重要的一個(gè)參數(shù)，它是產(chǎn)品中微生物可利用水的量度，是影響微生物生長(zhǎng)的關(guān)鍵因素之一。在微生物學(xué)中細(xì)菌、酵母菌和霉菌的新陳代謝、繁殖、孢子萌發(fā)和生存需要可利用水，水分活度aw是反映存在于產(chǎn)品中微生物新陳代謝的可利用水（非結(jié)合水或自由水）的量度。因此水分活度aw是預(yù)測(cè)產(chǎn)品中潛在微生物生長(zhǎng)繁殖的有力工具。水分活度aw可反映產(chǎn)品中潛在微生物的生長(zhǎng)繁殖。各類微生物生長(zhǎng)都需要一定的水分活度aw，換句話說，只有水分活度aw大于某一臨界值時(shí)，特定的微生物才能生長(zhǎng)，水是微生物繁殖的必需條件。下表給出了代表性微生物生長(zhǎng)所需要的最低水分活度aw：

代表性微生物生長(zhǎng)所需要的最低水分活度aw（信息來(lái)自于USP<1112>）

在嚴(yán)格遵循GMP，確保藥品微生物負(fù)荷最低的情況下，通過測(cè)量和控制藥品的水分活度aw，可以減少或消除微生物增殖風(fēng)險(xiǎn)。在穩(wěn)定儲(chǔ)存條件下水分活度aw是藥品的固有屬性，在科學(xué)的微生物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上，可根據(jù)水分活度aw制定有針對(duì)性的個(gè)性化微生物控制方案，確定藥品是執(zhí)行批批檢還是可以執(zhí)行跳檢或周期性檢查，亦或是確定藥品是執(zhí)行全面的微生物限度檢查還是可以選擇部分項(xiàng)目進(jìn)行檢查，這種微生物控制理念為非無(wú)菌藥品微生物質(zhì)量控制提供了新的思路和方向。下表給出了基于水分活度aw的代表性藥品和非處方藥（OTC）建議的微生物限度控制策略：

基于水分活度aw的代表性藥品和非處方藥（OTC）建議的微生物限度控制策略（信息來(lái)自于USP<1112>）

注（note）：TAMC= 需氧菌總數(shù)；TCYMC= 霉菌和酵母菌總數(shù)。表中列出的不同劑型產(chǎn)品的水分活度aw是代表性的，生產(chǎn)商在開發(fā)藥品的微生物限度檢查策略之前仍需要檢測(cè)所制備產(chǎn)品的水分活度aw

非無(wú)菌藥品水分活度aw的測(cè)定有助于做出與以下相關(guān)的決定：

·優(yōu)化產(chǎn)品處方以提高防腐劑系統(tǒng)的抗菌效果；

·減少易受化學(xué)水解影響的產(chǎn)品處方中活性藥物成分的降解；

·降低產(chǎn)品（尤其是液體、軟膏、乳液和乳膏）對(duì)微生物污染的敏感性；

·使用藥典通則中規(guī)定的方法（即藥典通則方法微生物限度檢查及特定微生物檢查）在產(chǎn)品放行和穩(wěn)定性測(cè)試中，水分活度aw提供一種工具用于降低微生物限度檢測(cè)頻率以及篩選有害微生物的理論依據(jù)。

小結(jié)

微生物生長(zhǎng)有最低水分活度aw要求，低于此要求的微生物將不能生長(zhǎng)。因此，水分活度aw控制作為微生物風(fēng)險(xiǎn)控制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也是影響藥品穩(wěn)定性的關(guān)鍵參數(shù)。但是水分活度aw并不是非無(wú)菌藥品微生物質(zhì)量控制的唯一指標(biāo)，還應(yīng)考慮其他與處方工藝相關(guān)因素，比如：1）處方中是否添加防腐劑或表面活性劑；2）藥品的適應(yīng)癥群體、給藥途徑及使用環(huán)境；3）產(chǎn)品是單劑量包裝還是多劑量包裝；4）生產(chǎn)工藝是否存在增加微生物負(fù)荷的風(fēng)險(xiǎn)、生產(chǎn)中是否使用到過濾、高溫等減少微生物負(fù)荷的操作工序；5）水和水系統(tǒng)、設(shè)備和人員及生產(chǎn)環(huán)境是否符合GMP要求等等，以上均是影響非無(wú)菌藥品微生物質(zhì)量控制的相關(guān)因素，在制定微生物控制策略時(shí)均應(yīng)考慮。

但是水分活度aw對(duì)非無(wú)菌藥品微生物質(zhì)量控制的重要性是不言而喻的，美國(guó)藥典及FDA新發(fā)布的指南《Microbiological Quality Considerations inNon-sterile Drug Manufacturing》均描述了水分活度aw對(duì)非無(wú)菌藥品微生物質(zhì)量控制的重要意義。所以，水分活度aw在非無(wú)菌藥品中的應(yīng)用可逐步推進(jìn)生產(chǎn)企業(yè)對(duì)藥品微生物控制水平的提升，以及解決由大量的無(wú)價(jià)值檢驗(yàn)造成的資源浪費(fèi)，有助于提高生產(chǎn)效率，降低風(fēng)險(xiǎn)，節(jié)省成本。然而，我國(guó)制藥領(lǐng)域尚未建立水分活度aw測(cè)定的方法，利用水分活度aw控制非無(wú)菌藥品微生物質(zhì)量的應(yīng)用目前仍為空白。因此，亟待制定水分活度aw在非無(wú)菌藥品微生物質(zhì)量控制中的應(yīng)用指南，建議在2025年版《中華人民共和國(guó)藥典》中能夠增訂水分活度aw在非無(wú)菌制劑微生物控制中的相關(guān)內(nèi)容，這必將進(jìn)一步完善我國(guó)藥品微生物控制體系，推動(dòng)我國(guó)非無(wú)菌藥品微生物質(zhì)量控制的發(fā)展邁上新臺(tái)階。