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嘉峪檢測網(wǎng) 2022-01-13 12:29
2021年6月-12月，中國器審中心收到了行業(yè)各界人士對于醫(yī)療器械產(chǎn)品的一些困惑和不解，并對這些問題進行了詳細答疑。根據(jù)一款醫(yī)療器械產(chǎn)品需要經(jīng)歷的研發(fā)檢測、臨床試驗、注冊生產(chǎn)等多個環(huán)節(jié)，我們將這些答疑進行了歸類匯總，以期帶來一些參考借鑒意義。
01生產(chǎn)/注冊環(huán)節(jié)
1、已注冊產(chǎn)品如未能在規(guī)定時間內(nèi)申請延續(xù)注冊，按照法規(guī)要求，需申請產(chǎn)品注冊。此時，臨床評價可否選擇原注冊產(chǎn)品作為同品種產(chǎn)品，完成臨床評價？臨床數(shù)據(jù)應該如何提供？
答：此種情形下，可選擇原注冊產(chǎn)品作為同品種產(chǎn)品，完成臨床評價。同品種對比主要關注申報產(chǎn)品與原注冊產(chǎn)品是否存在差異，如二者不存在差異，可提供的臨床數(shù)據(jù)包括該產(chǎn)品上市前和上市后的臨床數(shù)據(jù)，包括上市后不良事件在內(nèi)的臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)。
2、裸支架和藥物洗脫支架能否劃分為同一注冊單元？
答：不能。涂層是藥物洗脫支架重要的組成部分，對產(chǎn)品的安全性和有效性有重大影響，根據(jù)《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則》無源醫(yī)療器械注冊單元劃分原則，含藥（活性物質(zhì)）與不含藥（活性物質(zhì)）的醫(yī)療器械宜劃分為不同的注冊單元。
3、如何判斷申請延續(xù)注冊時間在醫(yī)療器械注冊證有效期屆滿6個月前？
答：醫(yī)療器械注冊證有效期屆滿需要延續(xù)注冊的，注冊人應當在醫(yī)療器械注冊證有效期屆滿6個月前申請延續(xù)注冊，并按照相關要求提交申請資料。因申請資料不齊全或者不符合法定形式需要補正資料，我中心將在受理補正通知中注明注冊人首次申請延續(xù)注冊時間。注冊人補正后再次申請延續(xù)注冊時，應當提交受理補正通知，我中心將根據(jù)受理補正通知中注明的注冊人首次申請延續(xù)注冊時間判定申請延續(xù)注冊時間是否在醫(yī)療器械注冊證有效期屆滿6個月前，并按照《辦法》規(guī)定對申請資料進行審核。
4、已注冊醫(yī)療器械（體外診斷試劑）產(chǎn)品技術要求引用的強制性標準內(nèi)容發(fā)生變化，何種情形下無需辦理變更注冊？
答：醫(yī)療器械（體外診斷試劑）注冊證有效期內(nèi)有新的強制性標準發(fā)布實施，已注冊產(chǎn)品的注冊證及其附件載明事項均不發(fā)生變化，即符合新的強制性標準，具體包括以下兩種情形：
（一）申報產(chǎn)品有適用的強制性標準
產(chǎn)品技術要求引用強制性標準的形式為“直接引用強制性標準條款具體內(nèi)容”、“標準編號”或者“標準編號+年代號”。強制性標準更新，標準編號和/或年代號發(fā)生變化，涉及產(chǎn)品技術要求引用的強制性標準條款內(nèi)容未發(fā)生變化。
（二）申報產(chǎn)品無適用的強制性標準
產(chǎn)品技術要求參考引用了某個強制性標準的條款內(nèi)容，強制性標準更新，標準編號和/或年代號發(fā)生變化，涉及產(chǎn)品技術要求參考引用的強制性標準條款內(nèi)容未發(fā)生變化；或者涉及產(chǎn)品技術要求參考引用的強制性標準條款內(nèi)容發(fā)生變化，但產(chǎn)品技術要求仍參考引用更新前的強制性標準條款內(nèi)容。
上述兩種情形下，產(chǎn)品技術要求不發(fā)生變化或者僅更新引用的標準編號和/或年代號，無需辦理變更注冊。
按照醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑，涉及國家標準品換代更新的情形，參照上述要求辦理。
5、髖關節(jié)系統(tǒng)產(chǎn)品，若單獨注冊內(nèi)襯產(chǎn)品，對其匹配的外杯如何要求。如沒有已注冊的配合使用的外杯，是否需要與外杯產(chǎn)品一同注冊？
答：申請人申請單獨注冊內(nèi)襯產(chǎn)品時，需提供與其配合使用的外杯的相關信息，包括外杯材料、結構型式、型號規(guī)格等，并提供配合性能的相關研究和測試數(shù)據(jù)，如壓出試驗、旋轉穩(wěn)定性試驗、翹出試驗等，并進行相應論述。如沒有已注冊的配合使用的外杯，可與匹配的外杯產(chǎn)品一起申報，也可單獨申報。
6、國家標準品、參考品發(fā)生何種更新，體外診斷試劑延續(xù)注冊時需要提供產(chǎn)品能夠符合國家標準品、參考品要求的產(chǎn)品檢驗報告？
答：根據(jù)中國食品藥品檢定研究院（以下簡稱“中檢院”）對體外診斷試劑國家標準品、參考品的管理，國家標準品、參考品的批號是由“品種編號（6位數(shù)字）+批號（6位數(shù)字）”組成，在中檢院官方網(wǎng)站對外公布，可查詢。國家標準品、參考品的更新包括“換批”與“換代”兩種情況，其區(qū)別在于：“換批”是為了保證國家標準品、參考品供應量而制備的新批次，國家標準品、參考品的設置、量值和性能接受標準均未發(fā)生變化，品種編號不變，僅批號發(fā)生變化；“換代”則表明國家標準品、參考品整體發(fā)生變化，其設置、量值或者性能接受標準均可能發(fā)生改變，品種編號和批號均發(fā)生變化。
若體外診斷試劑產(chǎn)品前次注冊時已提交符合國家標準品、參考品要求的檢驗報告并獲得批準，批準后若國家標準品、參考品發(fā)生“換代”更新，則注冊人在下一次延續(xù)注冊時應當提供產(chǎn)品能夠符合“換代”后國家標準品、參考品要求的檢驗報告。若國家標準品、參考品僅發(fā)生“換批”更新，則注冊人在下一次延續(xù)注冊時無需提交產(chǎn)品符合“換批”后國家標準品、參考品的檢驗報告，但應當在注冊申報資料中對延續(xù)注冊產(chǎn)品符合國家標準品、參考品的情況進行說明。
7、增材制造口腔修復用激光選區(qū)熔化金屬粉末與打印參數(shù)匹配性應考慮哪些內(nèi)容?
答：金屬粉末與打印參數(shù)匹配性涉及粉末的生產(chǎn)工藝及打印設備的關鍵工藝參數(shù)。關于生產(chǎn)工藝，需提交關鍵工藝原理及選擇依據(jù)（如：電極感應熔化氣體霧化、等離子惰性氣體霧化、真空感應熔化氣體霧化、等離子旋轉電極霧化等），提交關鍵工藝參數(shù)（如：氣體壓力、流速和溫度、氣霧化噴嘴的內(nèi)徑和噴射角度、氣霧化塔里的壓力和氧含量、旋轉電極霧化工藝的電流和轉速等），并提交相關研究驗證資料。關于與打印設備關鍵工藝參數(shù)的匹配性，需考慮激光功率、光斑直徑、掃描速度、掃描間距、鋪粉厚度、打印方向、氣氛保護、支撐結構、成形室溫度等工藝參數(shù)，并提交相關研究驗證資料。
8、病人監(jiān)護儀等含有較多附件的有源醫(yī)療器械，消毒滅菌資料應注意的問題？
對于含有較多附件的有源醫(yī)療器械，提交消毒滅菌資料時，建議按照申請表結構組成順序列表說明附件的名稱、消毒/滅菌方法、一次性使用/可重復使用、生產(chǎn)企業(yè)滅菌/終端用戶滅菌等信息。
生產(chǎn)企業(yè)滅菌的應明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認報告。
終端用戶滅菌生物應當明確推薦的滅菌工藝（方法和參數(shù)）及所推薦的滅菌方法確定的依據(jù)；對可耐受兩次或多次滅菌的產(chǎn)品，應當提供產(chǎn)品相關推薦的滅菌方法耐受性的研究資料。
如滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留,應當明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。
終端用戶消毒的應當明確推薦的消毒工藝（方法和參數(shù)）以及所推薦消毒方法確定的依據(jù)。
02臨床試驗環(huán)節(jié)
1、一次性使用電子內(nèi)窺鏡、三維內(nèi)窺鏡、膠囊式內(nèi)窺鏡，是否屬于免于進行臨床試驗目錄的產(chǎn)品？
答：免于進行臨床試驗目錄中所述各內(nèi)窺鏡僅限于常規(guī)設計的產(chǎn)品。一次性使用電子內(nèi)窺鏡（包括整體為一次性使用、僅插入部為一次性使用的組合式內(nèi)窺鏡）、三維內(nèi)窺鏡和膠囊式內(nèi)窺鏡，均不屬于免于進行臨床試驗目錄的產(chǎn)品。
2、何種情況下臨床試驗中對比方法檢測可以委托第三方機構/實驗室？
在體外診斷試劑的臨床試驗中，所有檢測試驗原則上應由承擔臨床試驗的機構完成。如果對比方法采用實驗室檢測參考方法，且這些方法并非臨床常規(guī)檢測技術，需要專門的設備儀器和試驗條件，大部分臨床試驗機構不具備相關檢測條件，則對于確無相關檢測條件的臨床試驗機構可將此部分試驗委托給專門的、具備相應檢測資質(zhì)的實驗室進行檢測，由臨床試驗機構對檢測結果進行認可。例如核酸序列測定和GC-MS/MS試驗屬于上述情形。
但是如果對比方法是臨床檢驗常規(guī)方法，如：一般病原體分離培養(yǎng)、微量肉湯稀釋法（用于體外抗生素藥敏試驗）等，雖然試驗操作較為復雜，需要具備專門的實驗室條件和檢測技術，但仍應由臨床機構完成試驗，不宜委托第三方實驗室進行試驗。為了保證臨床試驗的質(zhì)量可控性，應選擇有能力承擔相關試驗的臨床機構開展臨床試驗，在臨床試驗過程中應對相關試驗進行嚴格的標準化操作，并進行機構間和操作者間的一致性評價。
3、體外診斷試劑各項分析性能評估過程中是否可對樣本進行多次重復使用？
答：體外診斷試劑分析性能包括準確度、精密度、檢出限和特異性等多項內(nèi)容，需根據(jù)各項性能的具體要求，納入不同來源、型別、濃度及其他特征的樣本，以充分評價產(chǎn)品的各項性能，所以各項分析性能的評估過程中應盡量避免樣本的重復使用。
4、含軟件的醫(yī)療器械變化新增臨床功能，注冊人認為該變化屬于輕微變更，是否可不作為發(fā)布版本體現(xiàn)？
答：不能。臨床功能變化應屬于軟件重大更新，當生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的軟件版本號命名規(guī)則無法清晰區(qū)分重大軟件更新和輕微軟件更新時，遵循風險從高原則，在中國境內(nèi)的軟件發(fā)布版本號應體現(xiàn)變化。例如：生產(chǎn)企業(yè)制定的軟件版本號命名規(guī)則為X.Y.Z，其中X代表重大更新，Y代表輕微更新，Z代表糾正；而臨床功能變化在Y字段體現(xiàn)，則軟件發(fā)布版本號應確定為X.Y。
5、體外診斷試劑臨床試驗時關于樣本應注意什么問題？
答：臨床試驗中在使用說明書中指定樣本類型的臨床樣本進行試驗時，應當同時關注樣本采集、樣本保存條件、樣本保存時間、樣本處理方式等技術內(nèi)容的符合性。試驗試劑說明書中的聲稱應有臨床前研究支持，應同時關注試驗試劑說明書和對比試劑、復核試劑說明書的要求。
例如，核酸檢測試劑臨床試驗時應注意：樣本采集方法符合說明書要求；樣本保存時間應在聲稱的樣本有效期內(nèi)；應采用臨床原始樣本進行臨床試驗，提取的DNA或RNA核酸不視為原始樣本；應采用試驗試劑和對比試劑各自產(chǎn)品說明書聲稱配套的核酸提取/純化試劑、樣本保存液（如適用）；如產(chǎn)品說明書對提取的核酸純度和濃度等有要求，應滿足各自產(chǎn)品說明書的相關要求等。
6、降鈣素原檢測試劑什么情況下可以免于進行臨床試驗？
答：降鈣素原檢測試劑用于體外定量測定人血清或血漿樣本中的降鈣素原。降鈣素原檢測試劑已列入《免于進行臨床試驗的體外診斷試劑目錄》，目錄中預期用途為用于檢測人體樣本中的降鈣素原（PCT）的含量，臨床上主要用于細菌感染性疾病的輔助診斷。申請人如申報降鈣素原檢測試劑用于細菌感染性疾病的輔助診斷用途，包括對不同程度細菌感染的輔助診斷，可按照免臨床的評價路徑進行申報。申請人如申報降鈣素原檢測試劑的其他預期用途，則不屬于免臨床目錄范圍，需開展臨床試驗以確認其聲稱的預期用途。
7、使用體外診斷試劑境外臨床試驗數(shù)據(jù)注冊申報時應注意的問題有哪些？
答：使用境外臨床試驗數(shù)據(jù)在我國進行注冊申報時，申請人應提交境外臨床試驗機構的倫理意見、臨床試驗方案和臨床試驗報告。倫理意見、臨床試驗方案和報告的形式、內(nèi)容與簽字簽章等應滿足境外臨床試驗所在國家（地區(qū)）臨床試驗質(zhì)量管理的相關要求。此外，申請人還應提交境內(nèi)外臨床試驗相關因素的差異分析報告，詳細說明申報產(chǎn)品在進行境內(nèi)外臨床試驗相關因素存在的差異以及針對差異的處理措施。必要時，還應提交境外臨床試驗所在國家（地區(qū)）有關臨床試驗質(zhì)量管理的相關法律、法規(guī)、規(guī)范或標準等文件。
申請人應提供完整的境外臨床試驗數(shù)據(jù)，不得篩選，境外臨床試驗報告應包含對完整臨床試驗數(shù)據(jù)的分析及結論。
8、體外診斷試劑臨床試驗設計關鍵要素系列討論之一---受試者入組排除標準應如何制定？
答：體外診斷試劑臨床試驗中應根據(jù)產(chǎn)品預期用途和適用人群設定合理的受試者入組和排除標準。應當注意：臨床試驗受試者應來自產(chǎn)品預期用途所聲稱的適用人群（目標人群），如具有某種癥狀、體征、生理、病理狀態(tài)或某種流行病學背景等情況的人。非目標人群入組可能引入受試者選擇偏倚，導致臨床試驗結果不能反映產(chǎn)品的真實情況。
例如，用于某種疾病輔助診斷的體外診斷試劑，臨床試驗中不應隨意入組大量無癥狀健康受試者，乙肝、丙肝、HIV、梅毒抗體檢測試劑的臨床試驗不應大量入組無相關癥狀、體征的術前篩查患者，上述入組標準均可能導致產(chǎn)品臨床特異性評價偏離產(chǎn)品的真實性能。
來源：眾成醫(yī)械
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