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嘉峪檢測網(wǎng) 2022-01-13 16:42
簡介：隨著仿制藥的競爭愈演愈烈，越來越多的藥企迫切需要找到自己新的出路。新藥研發(fā)無論是金錢還是時(shí)間都耗費(fèi)頗多，并且風(fēng)險(xiǎn)巨大，此時(shí)改良型新藥不失為一個(gè)不錯(cuò)的方向。本文介紹美國的505(b)(2)申報(bào)的一般要求，為中國的改良型新藥搖旗吶喊！
1505(b)(2)監(jiān)管途徑介紹
505(b)(2)新藥申請(NDA)是美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)藥物的三條途徑之一，是由1984年“哈奇-瓦克斯曼修正案”創(chuàng)建的，部分是為了幫助藥企避免不必要的重復(fù)研究。
505(b)(2)NDA應(yīng)包含完整的安全和有效性報(bào)告，但允許其批準(zhǔn)所需的一些信息，例如關(guān)于活性成分的安全和有效性信息，可以來自申請人未進(jìn)行的研究或不是為申請人做的研究。與505(b)(1)相比，505(b)(2)批準(zhǔn)的成本更低，批準(zhǔn)的速度更快，同時(shí)可以創(chuàng)造新的，獨(dú)特的具有巨大商業(yè)價(jià)值的產(chǎn)品。
2什么是具有505(b)(2)潛力的藥物
藥企可能希望創(chuàng)造一種新的劑型，其作用更快，或以一種新穎的方式將兩種有效成分結(jié)合在一起，或者提供給病人或醫(yī)生相比之前產(chǎn)品更好的給藥途徑或者給藥機(jī)制。此外，藥企可能發(fā)現(xiàn)某個(gè)已被批準(zhǔn)的藥物有了新的適應(yīng)癥，或者處方藥和OTC藥之間的轉(zhuǎn)換。這些新產(chǎn)品通常含有現(xiàn)有已批準(zhǔn)藥物中的已知成分，因此公司只需在已批準(zhǔn)藥物和新的藥物或新的適應(yīng)癥之間架起一座橋梁。在歐洲，類似于505(b)(2)途徑的是2001/83/EC號指令第10條的綜合程序。在中國，類似于505(b)(2)途徑的是改良型新藥。
505(b)(2)
505(b)(2)對于制藥公司和仿制藥公司尤其有價(jià)值，因?yàn)檫@些公司希望減輕它們的競爭壓力，同時(shí)希望能從免除大多數(shù)非臨床研究以及廣泛的安全和有效性測試的開發(fā)過程中獲益。
由于之前的藥物已被批準(zhǔn)，風(fēng)險(xiǎn)相對較低。
成本低，研究內(nèi)容少，發(fā)展速度較快。
可獲得三年、五年或七年的市場獨(dú)占權(quán)。
啟動
（1）識別候選藥物
雖然505(b)(2)途徑為藥物提供了一個(gè)快速批準(zhǔn)的機(jī)會，但該途徑是否成功取決于選擇具有市場差異化、低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和高利潤潛力的產(chǎn)品。
（2）理想的505(b)(2)候選藥物
有新適應(yīng)癥的藥物
改變劑型、劑量、處方、給藥方案或給藥途徑的藥物
新組合產(chǎn)品
現(xiàn)有藥物的前體藥物
某些情況下，含有新活性成分的藥物
（3）505(b)(2)的潛在類型包括
品牌仿制藥
DESI藥物（1938年至1962年進(jìn)入市場，僅僅依照安全性批準(zhǔn)（沒有進(jìn)行有效性確認(rèn)）的藥品）
前藥
孤兒藥
給藥裝置組合產(chǎn)品
生物仿制藥，即所謂的生物類似物，不適用于505(b)(2)。
可行性
候選藥物評估
對候選藥物進(jìn)行開發(fā)前評估對于為投資者確立產(chǎn)品概念的價(jià)值主張和減少代價(jià)高昂的錯(cuò)誤風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。為了建立能夠證實(shí)產(chǎn)品潛在價(jià)值的證據(jù)，必須考慮以下問題：
（1）科學(xué)可行性：該產(chǎn)品在科學(xué)上有意義么？比如，配方是否穩(wěn)定和容易制造？生產(chǎn)上是否可以放大？活性成分和非活性成分是否可用并負(fù)擔(dān)得起？
（2）醫(yī)學(xué)可行性：該產(chǎn)品在醫(yī)學(xué)上是否有明確的優(yōu)勢?它是有效的解決了一個(gè)問題，還是以一種獨(dú)特的方式解決了問題？它是否具有可接受的風(fēng)險(xiǎn)/收益比？是否有證據(jù)表明該產(chǎn)品對目標(biāo)病人群體有吸引力？
（3）監(jiān)管可行性：需要哪些臨床試驗(yàn)或其它數(shù)據(jù)才能獲得批準(zhǔn)？能否加快研發(fā)？能否獲得市場獨(dú)占權(quán)？對于最終的市場銷售，說明書可以提供哪些獨(dú)特的信息？
（4）商業(yè)可行性：這種產(chǎn)品有可行的市場么？未來競爭或替代的潛力是什么？怎么能確定收回回報(bào)？怎么制定最優(yōu)價(jià)格？
（5）產(chǎn)品計(jì)劃：505(b)(1)申請中從“有前途的分子”進(jìn)行到“批準(zhǔn)的藥物”，是一個(gè)漫長、困難、危險(xiǎn)和昂貴的過程。一般來說，按照505(b)(1)途徑批準(zhǔn)藥物—需要完成新的研究，以確定藥物在某一特定疾病或條件下的安全性和有效性，可能需要申請者15年的時(shí)間和數(shù)十億美元。由于505(b)(2)產(chǎn)品可以部分依賴FDA關(guān)于先前活性成分的安全性和有效性數(shù)據(jù)，因此在產(chǎn)品規(guī)劃階段，505(b)(2)的研究人員就應(yīng)設(shè)法將這些現(xiàn)有數(shù)據(jù)整合到產(chǎn)品的整體開發(fā)戰(zhàn)略中，以減少其規(guī)模、范圍、時(shí)間表，從而降低成本。
除了代表一條更快、更便宜的市場途徑之外，505(b)(2)途徑下批準(zhǔn)的產(chǎn)品有時(shí)也可以有資格獲得幾種類型的市場獨(dú)占權(quán)，例如孤兒藥物獨(dú)占權(quán)(七年)、新的化學(xué)實(shí)體獨(dú)占權(quán)(五年)、“其他”獨(dú)占權(quán)(如果符合某些標(biāo)準(zhǔn)，則“改變”為三年)和兒科獨(dú)占權(quán)(現(xiàn)有專利/排他權(quán)增加六個(gè)月)。
在條件合適的情況下，通過加速批準(zhǔn)和擴(kuò)大市場獨(dú)占權(quán)，505(b)(2)是一種具有成本效益和商業(yè)吸引力的途徑。
IND前
IND前會議
505(b)(2)如何取得成功？
505(b)(2)發(fā)起人可能犯的最大錯(cuò)誤之一就是沒有不成功的IND前會議。
505(b)(2)與505(b)(1)差別很大：
首先，505(b)(2)與505(b)(1)的申報(bào)順序是不同的：505(b)(2)先從IND與FDA的會前會議開始，然后轉(zhuǎn)向制劑開發(fā)(必要時(shí)進(jìn)行非臨床研究)，然后再提交IND文件。
第二，IND會議前505(b)(2)產(chǎn)品的目標(biāo)與505(b)(1)的目標(biāo)也不同。在IND會前會議上提出505(b)(2)發(fā)展戰(zhàn)略，目的是獲得FDA的投入，并與非臨床研究、化學(xué)、制造和控制(CMC)戰(zhàn)略以及臨床研究計(jì)劃取得一致，以盡量減少需要開展的新研究數(shù)量。對許多公司來說，獲得FDA的投入和成功啟動IND是獲得投資的關(guān)鍵步驟。
第三所需研究的數(shù)量和類型各不相同。由于505(b)(2)允許使用公共數(shù)據(jù)或FDA先前的發(fā)現(xiàn)來代替試驗(yàn)數(shù)據(jù)，一些開發(fā)項(xiàng)目可能會開展過渡性研究，排除需要進(jìn)行的非臨床或臨床研究，或兩者兼而有之。
最后，研究的時(shí)間是不同的。由于505(b)(2)發(fā)展計(jì)劃在很大程度上依賴于現(xiàn)有的數(shù)據(jù)，非臨床和臨床研究往往可以同時(shí)開始和并行發(fā)展，大大縮短了進(jìn)入市場的總體時(shí)間。
這些差異加在一起是一項(xiàng)艱巨的多方面挑戰(zhàn)。如果處理不當(dāng)，505(b)(2)開發(fā)的早期步驟可能導(dǎo)致產(chǎn)品開發(fā)失敗。另一方面，如果管理得當(dāng)，這些最初的步驟可能會給公司帶來重要的勝利，包括降低成本、明確獲得批準(zhǔn)的途徑以及投資者的直接利益-早期的專家指導(dǎo)至關(guān)重要。
配方開發(fā)
化學(xué)、制造和控制(CMC)戰(zhàn)略在505(b)(2)提交的文件中至關(guān)重要，因?yàn)榕c參考產(chǎn)品相比，其配方、成分和/或活性藥物成分(API)經(jīng)常發(fā)生變化，必須對每一項(xiàng)變化的效果進(jìn)行評估，以評估對安全性和有效性的任何影響。同時(shí)將新的、擬議的制劑與參考藥物的配方進(jìn)行比較(通過過渡性研究)，解釋變化的理由，并確定新藥是安全、質(zhì)量穩(wěn)定和有效的，通常就可以構(gòu)成505(b)(2)NDA的藥物開發(fā)部分的基礎(chǔ)。
非臨床
由于公共數(shù)據(jù)可以代替一部分試驗(yàn)數(shù)據(jù)，因此許多非臨床研究以及安全性和有效性測試就可以避免。
由于505(b)(2)申請者往往知道藥物的安全概況和以前的有效性示范，風(fēng)險(xiǎn)減少，這就促進(jìn)了投資吸引力。
505(b)(2)經(jīng)常允許并行完成非臨床和臨床研究，從而進(jìn)一步縮短這一過程。
一期臨床研究
在某些情況下，505(b)(2)使一期臨床研究能夠簡化為一項(xiàng)研究。這項(xiàng)研究被稱為一期臨床試驗(yàn)的橋接研究，用于比較自制藥物的人體藥動學(xué)特征和參考產(chǎn)品的人體藥動學(xué)特征(臨床生物等效性研究)。正確的做法是，一項(xiàng)過渡性研究可以讓公司參考原研藥物獲取相關(guān)的安全信息。505(b)(2)產(chǎn)品的一期臨床研究橋接研究的具體類型取決于自制產(chǎn)品的劑量形式和參比產(chǎn)品的性質(zhì)。
二期臨床研究
二期臨床研究是505(b)(1)NDAs所要求的，目的是確定該產(chǎn)品的藥動學(xué)特征，確?；颊叩陌踩?，并確定最低有效劑量和最大有效/耐受劑量。相反，某些505(b)(2)研發(fā)方案不需要二期臨床研究或三期臨床研究(例如，劑型變化可能僅依賴于第一階段的藥代動力學(xué)研究)。
三期臨床研究
對于標(biāo)準(zhǔn)的505(B)(1)NDA來說，三期臨床研究通常由兩項(xiàng)大型的、控制良好的研究(通常稱為關(guān)鍵研究)組成，其中包括數(shù)百甚至數(shù)千名患者，旨在提供關(guān)于該產(chǎn)品安全性和有效性的統(tǒng)計(jì)和臨床意義的證據(jù)。但是，由于505(b)(2)可以部分依賴現(xiàn)有數(shù)據(jù)，三期臨床研究研究往往是不必要的。
如果505(b)(2)需要進(jìn)行三期臨床研究研究，例如要求批準(zhǔn)已核準(zhǔn)的活性成分的前體藥物，則通常只需要進(jìn)行一項(xiàng)研究，而不是505(b)(1)項(xiàng)所需的兩項(xiàng)一般研究。
由于公共文獻(xiàn)或FDA數(shù)據(jù)庫中現(xiàn)有的信息，505(b)(2)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)可能需要較少的患者。
支持505(b)(2)提交的現(xiàn)有數(shù)據(jù)來源
先前FDA接受的數(shù)據(jù)，作為營銷應(yīng)用的一部分。
公共領(lǐng)域的數(shù)據(jù)(包括未經(jīng)FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥的數(shù)據(jù))
國外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
提交NDA
NDA的制備和提交的成功在很大程度上取決于在整個(gè)開發(fā)過程中預(yù)先規(guī)劃和對FDA期望的認(rèn)識。為了提高NDA提交的質(zhì)量、組織和完整性，研發(fā)策略必須考慮FDA申報(bào)文件要求的詳細(xì)知識、既定和公認(rèn)方法的使用以及精確重點(diǎn)臨床研究的設(shè)計(jì)。
在提交之前，對生物等效性研究和生物分析的審計(jì)可以加強(qiáng)向FDA提交數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，并有助于進(jìn)一步加快藥物批準(zhǔn)和市場推廣。
505(b)(1)可能需要十多年時(shí)間才能提交NDA，505(b)(2)途徑則可能在30個(gè)月內(nèi)得到FDA的批準(zhǔn)。
第四階段/商業(yè)化
要使505(B)(2)項(xiàng)投資的回報(bào)最大化，關(guān)鍵是要制定一項(xiàng)增加新藥銷售能力的計(jì)劃。當(dāng)對產(chǎn)品的可行性進(jìn)行評估時(shí)，應(yīng)該已經(jīng)確定了該計(jì)劃的基礎(chǔ)，并提出了如下問題：需要什么來確保收益？什么是最優(yōu)定價(jià)？應(yīng)在此階段進(jìn)行調(diào)查和回答，以確定如何最好地推動醫(yī)生的偏好，消費(fèi)者的要求和銷售。
根據(jù)505(J)條批準(zhǔn)的非專利藥品只能獲得180天的獨(dú)占權(quán)，但505(b)(2)的藥品卻可能有資格獲得三年、五年或七年的獨(dú)占權(quán)。
來源：Internet
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