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開(kāi)展強(qiáng)制降解試驗(yàn)是獲得藥物可能的降解途徑和降解產(chǎn)物信息的重要途徑，有助于更全面了解產(chǎn)品的雜質(zhì)譜。對(duì)于分析方法的開(kāi)發(fā)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立具有重要意義，是雜質(zhì)檢測(cè)方法建立、優(yōu)化和驗(yàn)證的重要研究手段。可為藥品的處方、工藝、包裝、貯藏條件的確定提供有益支持。

 

1 關(guān)于強(qiáng)制降解的程度

 

一般5%~20% 的降解較為合適，需避免二次降解。對(duì)于難以降解的、非常穩(wěn)定的化合物，應(yīng)提供合理解釋和判斷依據(jù)。《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中也指出，破壞試驗(yàn)的程度暫無(wú)統(tǒng)一要求，一般以強(qiáng)力破壞后主成分的含量仍占絕大部分為宜。此時(shí)已產(chǎn)生了一定量的降解產(chǎn)物，與樣品長(zhǎng)期放置的降解情況相似，考察此情況下的分離度更具有實(shí)際意義。要達(dá)到這種破壞程度，需要在研究過(guò)程中進(jìn)行摸索，先通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研、理論分析或預(yù)試驗(yàn)了解樣品對(duì)光、熱、濕、酸、堿、氧化條件的基本穩(wěn)定情況，然后優(yōu)化確定破壞性試驗(yàn)條件（如光照強(qiáng)度、酸堿濃度、破壞的時(shí)間、溫度等），以得到能充分反映降解產(chǎn)物與主成分分離的結(jié)果和圖譜。

關(guān)于破環(huán)試驗(yàn)的降解量。通常認(rèn)為降解量應(yīng)在5-20%之間。對(duì)于含量限度為標(biāo)示量的90%-110%的小分子藥物，即使在文獻(xiàn)中有更廣泛的推薦范圍作為參考（例如，10-30%），通常允許10%的降解量。對(duì)于非常穩(wěn)定性的藥物，如何破壞都不降解，還遇到這樣的發(fā)補(bǔ)：請(qǐng)繼續(xù)加強(qiáng)對(duì)制劑降解途徑和降解雜質(zhì)的研究。怎么辦。

 

2 關(guān)于強(qiáng)制降解的時(shí)間

 

（1）加強(qiáng)對(duì)制劑降解途徑的研究

 

藥物被破壞達(dá)到一定的時(shí)間后依然沒(méi)有降解，無(wú)需再研究。，多少時(shí)間，10天，見(jiàn)下表（來(lái)源WHO）。

 

 

（2）加強(qiáng)對(duì)降解雜質(zhì)的研究

 

從數(shù)個(gè)項(xiàng)目發(fā)補(bǔ)內(nèi)容可知，破壞試驗(yàn)產(chǎn)生的降解雜質(zhì)是否研究，CDE也不統(tǒng)一。即使不統(tǒng)一，研究階段還是要研究（沒(méi)有研究透徹也不影響申報(bào)，申報(bào)以后再繼續(xù)研究，發(fā)補(bǔ)時(shí)提交資料）。加強(qiáng)對(duì)降解雜質(zhì)的研究，言外之意是鑒定雜質(zhì)結(jié)構(gòu)。有一個(gè)簡(jiǎn)化的做法，參考FDA QBD模板（見(jiàn)下表），雜質(zhì)F是未知雜質(zhì)（僅采用RRT定位），限度超過(guò)鑒定限，也不鑒定結(jié)構(gòu)，為什么。通過(guò)HPLC保留時(shí)間、UV（DAD），以及MS（分子量），確定雜質(zhì)F是自制品與RLD的共有雜質(zhì)，，沒(méi)有安全性風(fēng)險(xiǎn)。

 

 

超過(guò)鑒定限的未知雜質(zhì)只需用HPLC保留時(shí)間、UV（DAD），以及分子量（一級(jí)和二級(jí)質(zhì)譜圖），證明與RLD為共有雜質(zhì)，則無(wú)需鑒定結(jié)構(gòu)。

 

（3）氧化破壞的破壞方式

 

雙氧水氧化（常見(jiàn)）、金屬離子催化（在Fe3+, Ni2+, Cu2+的溶劑，通氧氣使溶液中的氧處于飽和狀態(tài)）、飽和氧環(huán)境（通氧氣使溶液中的氧處于飽和狀態(tài)）

 

 

（4）酸/堿水解

 

       水解反應(yīng)是物質(zhì)與水發(fā)生的導(dǎo)致物質(zhì)發(fā)生分解的反應(yīng)，即物質(zhì)與水中的氫離子或者氫氧根離子發(fā)生反應(yīng)。大多數(shù)有機(jī)化合物的水解，僅用水是很難順利進(jìn)行的，一般需在堿性或酸性條件下進(jìn)行，這是由于水解反應(yīng)的發(fā)生需克服水解基團(tuán)的水解活化能（activation energy，Ea），即需要考慮水解基團(tuán)所處的電子和空間位阻效應(yīng)。如藥物分子中含有的羧酸酯、羧酸酰胺及磷酸酰胺等基團(tuán)通常水解活化能較低（Ea 通常＜ 20 kcal·mol-1 ），是比較容易水解的位點(diǎn); 如醚及磺酰胺基團(tuán)，一般水解活化能較高（Ea 通常＞ 30 kcal·mol-1 ），通常不易發(fā)生水解。

 

      酸/堿水解考察條件的設(shè)置主要考慮因素包括:酸/堿溶液的濃度（或pH 值）、考察的溫度與時(shí)間，具體考察條件需根據(jù)藥品特點(diǎn)，特別是分析藥物結(jié)構(gòu)中含有的水解基團(tuán)及其所處的電子和空間位阻環(huán)境。如對(duì)于含有羧酸酯的藥物，其可能對(duì)堿水解十分敏感，就可使用較低濃度的氫氧化鈉溶液，在室溫條件下進(jìn)行考察即可。而同樣對(duì)于含有羧酸酯的藥物，如果所處空間環(huán)境位阻較大，如叔丁基酯，可能水解條件需適當(dāng)加強(qiáng)。

 

      另外，一些在水溶液中溶解度不好的親脂性藥物，需注意添加適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑進(jìn)行增溶，不應(yīng)一味地增大破壞強(qiáng)度，造成次級(jí)降解。常用水解考察條件包括: 0.1~1 mol·L-1 的鹽酸或氫氧化鈉溶液，在室溫或加熱條件下進(jìn)行考察，如60 ℃ /2 d。

 

（5） 光照降解

 

      光照強(qiáng)制降解試驗(yàn)的條件設(shè)置在ICH Q1B［10］中有較明確規(guī)定，可分別在樣品均質(zhì)化或溶液狀態(tài)下進(jìn)行考察，一般要求總照度不低于1. 2 × 106 Lux·h（冷白光燈）或近紫外能量不低于200 w·h·m-2（紫外燈），如254 或365 nm 光源照射24 h。

     需注意將光照發(fā)熱對(duì)受試樣品的影響降到最低，還應(yīng)考慮樣品的物理性質(zhì)，并應(yīng)采取措施如冷藏和/或置密閉容器中，以確保物理狀態(tài)變化（如升華、蒸發(fā)、熔化）所造成的影響最小。

 

（6） 高溫降解

 

      對(duì)于熱降解，一般遵循阿倫尼烏斯（Arrhenius）方程，即隨溫度升高降解速率加快。高溫降解試驗(yàn)即運(yùn)用這一原理，通過(guò)設(shè)置較高的考察溫度在較短的時(shí)間內(nèi)獲得藥品的降解信息。具體考察溫度和時(shí)間需根據(jù)藥品特點(diǎn)，在前期預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上靈活確定，常見(jiàn)如80 ℃ /10 d，130 ℃ /8 h。也常結(jié)合濕度進(jìn)行設(shè)置，如對(duì)于原料藥或固體制劑通常采用相對(duì)濕度75% 或更高（如80 ℃ /92． 5% RH等），而對(duì)于液體或半固體制劑可能需考慮采用干熱條件（低濕度），如相對(duì)濕度25%或更低。受試樣品可分別在固體和溶液狀態(tài)下進(jìn)行考察，需注意涵蓋生產(chǎn)過(guò)程中最差條件的考察，如含主藥的料液在噴霧干燥過(guò)程中溫度升高，又如半固體制劑水相或油相溶解主藥過(guò)程中可能需升高溫度。對(duì)于破壞程度過(guò)高或過(guò)低的情況，可能還需進(jìn)一步結(jié)合更接近于實(shí)際高溫情況的影響因素試驗(yàn)（如60 ℃ /75%RH/1 個(gè)月）的考察結(jié)果，來(lái)綜合判斷是否藥物本身對(duì)熱特別穩(wěn)定或特別敏感。

 

（7）物料平衡

 

下表是兩種計(jì)算方法有不同的角度，但不僅限于兩種，可自行選擇適合的計(jì)算

 

 

計(jì)算方法1：雜質(zhì)增長(zhǎng)量÷主峰降解量×100

 

計(jì)算方法2：100-主峰降解量+雜質(zhì)增長(zhǎng)量

 

如果存在物料不守恒(含量下降5%，總雜小于1%)，通常有兩個(gè)假設(shè)：

 

假設(shè)1：溶液提取不充分。

 

思路：通過(guò)不同溶劑提?。ㄋ?、堿、甲醇、乙腈、DMSO等）、超聲的時(shí)間和溫度提取。 

 

假設(shè)2：降解物未檢出。

 

思路：降解物高水溶液-無(wú)保留，采用親水色譜體系；高脂溶性-未洗脫，采用高比例有機(jī)相梯度洗脫；無(wú)紫外吸收，更換檢測(cè)器如ELSD、CAD等。

 

備注：各已知雜質(zhì)與主峰的分離度滿(mǎn)足要求的情況下，含量測(cè)定方法驗(yàn)證無(wú)需考察破壞試驗(yàn)