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仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)啟動五年！相關(guān)政策已經(jīng)步入成熟，而一致性評價(jià)獲批率卻越來越低，為什么？對于與立項(xiàng)相關(guān)的問題又呈現(xiàn)出哪些新情況、新趨勢？

焦點(diǎn)1 獲批率越來越低，為什么？

一致性評價(jià)自2017 年開始受理，2019 年注射劑可以申報(bào)一致性評價(jià)，因此當(dāng)年的一致性評價(jià)申報(bào)數(shù)量到達(dá)一個(gè)新的峰值，之后申報(bào)恢復(fù)到一個(gè)穩(wěn)定數(shù)量。（詳見表1）

截至2021 年11 月15 日，2021 年申報(bào)一致性評價(jià)數(shù)為741 個(gè)，預(yù)計(jì)全年將與2020 年（873個(gè)）基本持平，難以超越2019 年的峰值（1038 個(gè)）。

通過率方面，2017 年申報(bào)一致性評價(jià)產(chǎn)品的獲批率（即一致性評價(jià)通過率）為歷年最高，超過90%。2018 年和2019 年一致性評價(jià)通過率都在70%~80%之間。

通過率方面，2017 年申報(bào)一致性評價(jià)產(chǎn)品的獲批率（即一致性評價(jià)通過率）為歷年最高，超過90%。2018 年和2019 年一致性評價(jià)通過率都在70%~80%之間。

焦點(diǎn)2 注射劑一致性評價(jià)

2018 年不批準(zhǔn)率達(dá)峰值

2019 年9 月30 日，國家藥監(jiān)局綜合司公開征求《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)技術(shù)要求（征求意見稿）》《已上市化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)申報(bào)資料要求（征求意見稿）》意見；CDE 于2019 年11 月開始公開征求《化學(xué)藥品注射劑仿制藥（特殊注射劑）質(zhì)量和療效一致性評價(jià)技術(shù)要求（征求意見稿）》的意見。

2020 年5 月，隨著國家藥監(jiān)局發(fā)布關(guān)于開展化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)工作的公告（2020 年第62 號），注射劑一致性評價(jià)才正式啟動。

實(shí)際上，CDE 在2018 年就開始接受注射劑一致性評價(jià)的受理號，合計(jì)150 個(gè)，通過一致性評價(jià)101 個(gè)，不批準(zhǔn)28 個(gè)，批準(zhǔn)率67.33%，低于該年的批準(zhǔn)率平均水平；不批準(zhǔn)率18.67%，高于當(dāng)年不批準(zhǔn)率的平均水平。

2019 年注射劑的受理號430 個(gè)，通過一致性評價(jià)312 個(gè)，批準(zhǔn)率72.56%，低于該年的批準(zhǔn)率平均水平；不批準(zhǔn)29 個(gè)，不批準(zhǔn)率7.26%，低于當(dāng)年不批準(zhǔn)率的平均水平。

并非越早申報(bào)越好，為什么？

2018 年一致性評價(jià)受理號的不批準(zhǔn)率達(dá)到歷史峰值的原因還包括：2018 年不少企業(yè)申報(bào)了同一通用名注射劑的一致性評價(jià)，但該通用名注射劑的2018 年受理號都沒有得以批準(zhǔn)，直到2019年該通用名注射劑重新申報(bào)一致性評價(jià)后才獲批準(zhǔn)。

由此可見，對于注射劑一致性評價(jià)，并非越早申報(bào)越好。早期指導(dǎo)原則沒有出臺前，申報(bào)資料未必符合CDE 要求，等指導(dǎo)原則征求意見稿出臺后申報(bào)，成功率會有所提升。

焦點(diǎn)3 處方變更影響幾何？

大部分申報(bào)涉及工藝變更

根據(jù)《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)受理審查指南（需一致性評價(jià)品種）》：未改變處方工藝的一致性評價(jià)申請或提出免于參加一致性評價(jià)的申請賦予CYHBXX（年份，兩位）XXXXX 國（4字頭，五位大流水）或JYHBXX（年份，兩位）XXXXX 國（4 字頭，五位大流水）的接收號；改變處方工藝的一致性評價(jià)賦予CYHBXX（年份，兩位）XXXXX 國（5 字頭，五位大流水）或JYHBXX（年份，兩位）XXXXX 國（5 字頭，五位大流水）的受理號作為處方工藝是否變更的識別。

而數(shù)據(jù)顯示，大部分廠家申報(bào)一致性評價(jià)都發(fā)生了處方工藝變更，處方工藝變更與處方工藝未變更之間的比值高達(dá)9:1。

工藝未變更者，不批準(zhǔn)率更高

如表2 所示，2017 年沒做處方變更的不批準(zhǔn)率較低，主要是因?yàn)橛胁簧佼a(chǎn)品當(dāng)時(shí)是以新注冊分類申報(bào)獲批上市后再補(bǔ)充申請一致性評價(jià)的。2018-2021 年，處方工藝未變更的不批準(zhǔn)率是處方工藝變更的3 倍左右。

由此可見，為了滿足與原研藥質(zhì)量和療效一致，即使原有的工藝發(fā)生了變更申請，也并不會影響獲批的幾率。

焦點(diǎn)4 大量將消逝的批文

全國批文數(shù)500 個(gè)及以上的產(chǎn)品合計(jì)15 個(gè)，共有10841 個(gè)批文。咸達(dá)藥海遨游發(fā)現(xiàn)，其中對乙酰氨基酚片、復(fù)方磺胺甲噁唑片、維生素B1 片、諾氟沙星膠囊和甲硝唑片已有廠家獲批一致性評價(jià)，預(yù)計(jì)將有超過3000 個(gè)批文面臨不能再注冊。（詳見表3）

焦點(diǎn)5 視同路徑VS 非視同路徑

存在“時(shí)間差”情況

通過一致性評價(jià)有兩種情況：一是已上市的產(chǎn)品通過一致性評價(jià)研究獲得通過一致性評價(jià)稱號的路徑（非視同路徑）；二是按新注冊分類，獲批后視同通過一致性評價(jià)（視同路徑）。

理論上講，兩條路徑對產(chǎn)品的審批要求是一樣的，主要的不同是申報(bào)受理方式：前者是補(bǔ)充申請，后者是仿制藥上市申請；前者已上市后者未上市，后者需要走一遍藥品上市相關(guān)程序。

不過，當(dāng)某種劑型的指導(dǎo)原則還沒有出臺的時(shí)候，一致性評價(jià)的申請（非視同路徑）是不被受理的；但是，新注冊分類的產(chǎn)品沒有這個(gè)限制，于是就會出現(xiàn)“時(shí)間差”情況。比如，2017 年就有注射劑新產(chǎn)品獲批上市并視同一致性評價(jià)（視同路徑），而直到2018 年才開始有注射劑申報(bào)一致性評價(jià)（非視同路徑），2020 年10 月才有第一個(gè)一致性評價(jià)獲批（非視同路徑）。

視同路徑可能以較高價(jià)格集采中標(biāo)

第一次國家集采的時(shí)候，就因?yàn)檫@個(gè)“時(shí)間差”，導(dǎo)致一眾獨(dú)家以新注冊分類獲批的注射劑廠家以較高價(jià)格在集采中標(biāo)并搶奪已上市產(chǎn)品的市場。

即使目前集采的規(guī)則調(diào)整為只要通過一致性評價(jià)（含視同）和原研廠家在國內(nèi)上市的數(shù)量達(dá)到3 家就可以啟動國家集采，依然可能出現(xiàn)“時(shí)間差”情況：如果通過新注冊分類路徑通過一致性評價(jià)（視同路徑）達(dá)到3 家，依然可以搶奪已上市廠家未過一致性評價(jià)的市場；而已上市廠家未通過一致性評價(jià)的，由于產(chǎn)品已經(jīng)上市了，不能以新注冊分類申報(bào)，也不能通過補(bǔ)充申請?jiān)黾右?guī)格的方式獲批上市并視同一致性評價(jià)。

兩條路徑可否統(tǒng)一“考核標(biāo)準(zhǔn)”？

如果一直以“沒有相關(guān)劑型的指導(dǎo)原則出臺”禁止企業(yè)申報(bào)一致性評價(jià)（非視同路徑），那么對于已上市企業(yè)并不公平。無論已上市產(chǎn)品的一致性評價(jià)路徑（非視同路徑），還是以新注冊分類申報(bào)仿制藥視同通過一致性評價(jià)的路徑（視同路徑），最終都是要求仿制藥與原研藥質(zhì)量和療效一致。

因此，對于視同路徑與非視同路徑，有必要以統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行考核。對于已上市產(chǎn)品，注冊程序可以考慮允許與新注冊分類的受理和審評標(biāo)準(zhǔn)一致。比如，對于滴眼液、吸入劑等暫無劑型指導(dǎo)原則的一致性評價(jià)的劑型，已上市產(chǎn)品如果按照新注冊仿制藥分類的要求完成了一致性評價(jià)，是否也能得到仿制藥一致性評價(jià)的批準(zhǔn)呢？

此外，增加新規(guī)格的注冊路徑目前也不明確：企業(yè)應(yīng)該走補(bǔ)充申請然后獲批新規(guī)格視同一致性評價(jià)，還是走新注冊分類獲批視同一致性評價(jià)呢？