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由Covid-19病毒引起的新型冠狀肺炎疫情在全球蔓延，嚴重危害了人們的正常生活及生命安全[1]。接種疫苗是預(yù)防和控制傳染病最經(jīng)濟、有效和便捷的公共衛(wèi)生干預(yù)措施之一。在全球科研工作者的不懈努力之下，各種不同技術(shù)路線的新冠疫苗相繼面市，截至2021年上半年，全球獲批上市的新冠疫苗主要有13種，覆蓋多條不同技術(shù)路線，其中包含7種中國疫苗[2]。根據(jù)國家衛(wèi)健委通報，截至2021年7月31日，我國累計報告接種新冠疫苗已突破16.5億劑次，新冠疫苗無疑是建立免疫防線，抗擊新冠疫情的重要武器[3]。

 

我國新冠疫苗多技術(shù)路線開發(fā)進展及成果

 

在疫情發(fā)生之初，為了切實保障疫苗早日研制成功，我國科技部同時對多條技術(shù)路線進行了布局和推進，下文將簡要介紹各技術(shù)路線的基本原理及我國在各條技術(shù)路線新冠疫苗開發(fā)上所取得的成果[4-6]。

 

第一條技術(shù)路線：滅活疫苗(Inactivated Vaccine)，即首先對病毒或細菌進行培養(yǎng)，然后通過物理方式(如加熱)或者化學方式(如加入福爾馬林)使其失去活性，在滅活之后，原本的病毒或細菌已不具備毒性，但是可以引起人體的免疫反應(yīng)[7]。滅活疫苗的制備和產(chǎn)業(yè)化技術(shù)平臺成熟、穩(wěn)定性好、使用安全、質(zhì)量標準可控，但其對滅活工藝和生產(chǎn)過程中的生物安全等級要求較高，且滅活疫苗只可誘發(fā)體液免疫而不能誘發(fā)細胞免疫，從而導致其產(chǎn)生的抗體滴度會隨著時間的推移而下降，所以滅活疫苗一般需要定期加強接種[8-10]。我國新冠滅活疫苗已獲批使用的代表廠商包括中國科興、國藥集團北京生物制品研究所、國藥集團武漢生物制品研究所[11]。

 

在新冠病毒結(jié)構(gòu)中，包含四種主要的結(jié)構(gòu)蛋白：刺突蛋白(Spike Protein，S蛋白)、核衣殼蛋白(Nucleocapsid，N蛋白)、膜蛋白(MembraneProtein，M蛋白)和包膜蛋白(Envelope Protein，E蛋白)，其中S蛋白是病毒入侵細胞的主要部件[12,13]。病毒載體疫苗，即利用其他無毒病毒或已批準上市的病毒疫苗作為載體，將新冠病毒的最重要的表面蛋白S蛋白通過生物工程轉(zhuǎn)移到載體病毒上制成的疫苗。目前常用來制備載體的病毒包括：腺病毒、減毒流感病毒和麻疹病毒[14]。

 

第二條技術(shù)路線：即以腺病毒作為載體制成的疫苗，稱之為腺病毒載體疫苗(Adenovirus-Vectored Vaccine)，2017年獲得國家藥品監(jiān)督管理局上市批準的“重組埃博拉病毒病疫苗(腺病毒載體)”即為采用腺病毒作為載體制成的疫苗，該疫苗由軍事科學院陳薇院士團隊和天津康希諾生物技術(shù)有限公司聯(lián)合自主研制[15]。應(yīng)對本次新冠疫情，陳薇院士團隊繼續(xù)聯(lián)手康希諾生物，以人源5型腺病毒(Ad5)作為載體開發(fā)的Ad5-nCoV新冠疫苗已獲批使用[11]。

 

第三條技術(shù)路線：即以減毒流感病毒作為載體制成的疫苗，稱之為減毒流感病毒載體疫苗(Attenuated Influenza Virus Vector Vaccine)，由于減毒流感病毒容易感染鼻腔，所以減毒流感病毒載體疫苗僅通過滴鼻的方式就可以完成疫苗接種，且該類疫苗可共同刺激人體產(chǎn)生針對兩種病毒的抗體，從而達到既能預(yù)防流感又能預(yù)防新冠的目的，在新冠肺炎與流感流行重疊時，其臨床意義明顯，但其開發(fā)難度較大。目前我國由廈門大學、香港大學、萬泰生物Innovax聯(lián)合研制生產(chǎn)的減毒流感病毒載體疫苗已進入二期臨床試驗階段[16]。

 

第四條技術(shù)路線：重組蛋白疫苗(Recombi-nant Protein Vaccine)，即將新冠病毒的S蛋白基因重組整合到酵母菌、大腸桿菌等微生物里，然后再大量培養(yǎng)，從而表達出病毒的S蛋白，通過純化后制備成新冠重組蛋白疫苗[17]。重組蛋白疫苗無需培養(yǎng)活病毒，對生產(chǎn)車間的生物安全等級要求低，具有安全有效、副作用小及產(chǎn)量高的優(yōu)勢，但其生產(chǎn)過程較為復(fù)雜，市面上常見的重組蛋白疫苗有重組酵母乙肝疫苗等[6,13]。目前我國已獲批使用的重組蛋白新冠疫苗是由智飛生物與中微所合作研發(fā)生產(chǎn)的重組新型冠狀病毒蛋白疫苗[11]。

 

第五條技術(shù)路線：核酸疫苗是近年來新興的疫苗研制技術(shù)，也被稱為基因疫苗，包括DNA疫苗和mRNA疫苗。其機制是直接對關(guān)鍵的蛋白結(jié)構(gòu)進行基因編碼，將編碼好的蛋白核酸注入到人體內(nèi)，利用人體自身免疫功能在體內(nèi)合成蛋白抗原，誘導人體產(chǎn)生免疫應(yīng)答[18,19]。相較于減毒活疫苗、滅活疫苗和重組疫苗等傳統(tǒng)疫苗研制技術(shù)，核酸疫苗外源因子傳播風險低，不需要合成蛋白質(zhì)或者病毒，開發(fā)流程較快，容易量產(chǎn)，生產(chǎn)周期短，但存在整合到人體自身細胞核DNA的風險(DNA疫苗)以及容易被降解、儲存運輸溫度要求嚴格(mRNA疫苗)等缺點[19-21]。在新冠疫苗開發(fā)之前，沒有任何核酸疫苗被許可和批準用于人類，僅有進入臨床研究階段的核酸疫苗，如HIV疫苗、狂犬病疫苗和寨卡病毒疫苗等[19]。針對新冠疫苗，國際上有BioNtech/輝瑞(mRNA)和莫德納Moderna/NIAID(mRNA)的新冠核酸疫苗已獲批使用[22]；在國內(nèi)，由沃森生物與艾博生物合作的國產(chǎn)mRNA新冠疫苗于7月21日在國內(nèi)開展三期臨床試驗[23]。

 

不同疫苗包裝形式特點對比

 

在疫苗的大規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)過程中，疫苗包裝是不容忽視的重要環(huán)節(jié)。我國新冠疫苗的初包裝主要采用兩種形式：一種是西林瓶(Vial)包裝，一種是預(yù)灌封注射器(Prefilled Syringe，PFS)包裝。西林瓶包裝的疫苗又分為單劑量西林瓶(Single-DoseVial，SDV)包裝和多劑量西林瓶(Multidose Vial，MDV)包裝，西林瓶包裝的疫苗接種時需結(jié)合注射器來完成疫苗注射，其具有前期包裝成本低的優(yōu)勢，但后期可能存在給藥劑量錯誤，產(chǎn)品浪費和勞動力成本增加等缺點。預(yù)灌封注射器包裝其實就是一種預(yù)先填充藥物的注射器，結(jié)合了藥物包裝和注射兩種功能，具備安全便捷的特點。預(yù)灌封注射器包裝的前期成本更高，但它們的使用會降低醫(yī)療錯誤、藥物浪費、人力成本等方面的費用。

 

呂敏等[24]的研究分別使用PFS、西林瓶和安瓿瓶裝疫苗模擬一劑計時接種和10min計時接種，對三種包裝疫苗的接種時間、接種量、差錯事件進行定量分析。結(jié)果表明相較于西林瓶和安瓿瓶裝疫苗，PFS包裝疫苗完成一劑接種所需要時間約節(jié)省63%~64%。在10min計時接種中，PFS包裝疫苗接種量均值是(26.8±7.4)劑次，明顯高于西林瓶裝疫苗接種量均值(9.5±2.4)劑次和安瓿疫苗接種量均值(9.3±2.1)劑次。西林瓶裝疫苗和安瓿瓶裝疫苗人均差錯事件發(fā)生率分別為19.4%和10.4%，明顯高于PFS包裝疫苗發(fā)生率(4.6%)。該研究結(jié)果表明PFS包裝疫苗可顯著提高預(yù)防接種工作效率[24]。

 

Pereira等[25]的研究比較了在2009年~2010年美國流感流行期間，MDV與PFS兩種包裝形式流感疫苗的接種成本。結(jié)果顯示接種一劑MDV包裝疫苗的平均時間比PFS包裝疫苗長37.3s，使用MDV包裝疫苗進行1000次免疫接種的成本為8596美元，而使用PFS包裝疫苗的成本為8920.21美元，但PFS包裝流感疫苗的接種效率明顯高于MDV包裝疫苗，這將有助于在大流行期間短期內(nèi)實現(xiàn)大規(guī)模接種。

 

Moreira等[26]的研究對比了PFS和西林瓶包裝藥物有關(guān)劑量方面的錯誤率，研究發(fā)現(xiàn)，西林瓶包裝藥物會造成約22%的劑量錯誤，且在這22%的錯誤率中，三分之二是嚴重過量或劑量不足的錯誤。相比之下，PFS所導致的劑量錯誤僅占約4%，且沒有嚴重錯誤發(fā)生。此外，在安全方面，2016年對46項研究分析得出結(jié)論，當使用PFS代替西林瓶和安瓿時，醫(yī)護人員針刺傷顯著減少[27]。結(jié)合包裝和注射雙重功能的PFS，在疫苗及生物制藥初包裝領(lǐng)域的應(yīng)用越來越廣泛，但其作為初包裝也面臨一些挑戰(zhàn)：如作為潤滑劑硅油在PFS內(nèi)壁的使用可能引起注射劑中不溶性微粒問題及與藥物之間兼容性的問題等，更具兼容性的材料也在不斷開發(fā)之中[28,29]。

 

此外，經(jīng)預(yù)先處理/滅菌的即用型(Ready-to-Use，RTU)初包裝容器/密封系統(tǒng)也正逐漸成為疫苗及其他無菌藥品傳統(tǒng)初包裝的替代品，與傳統(tǒng)包裝相比，即用型初包裝容器/密封系統(tǒng)具有以下優(yōu)勢[30]：

 

① 即用型初包裝容器/密封系統(tǒng)已預(yù)先經(jīng)過清洗、滅菌、除熱源等處理，可直接用于疫苗等的無菌灌裝，簡化疫苗的灌裝/完成操作，有助于提高運營效率，并符合現(xiàn)有監(jiān)管要求；

② 疫苗生產(chǎn)企業(yè)能夠繞過所有傳統(tǒng)的初包裝處理步驟，這不僅節(jié)省了時間，而且還節(jié)約了空間和設(shè)備投資，因為不再需要用于無菌處理的設(shè)備；

③ 由于整個灌裝/完成過程中步驟的減少，從而為疫苗生產(chǎn)企業(yè)節(jié)省勞動力成本；

④ 由于減少了人工干預(yù)，所以也大大降低了污染的機會；

⑤ 標準化、具有高度兼容性的蜂巢形式可以在灌裝/完成過程中實現(xiàn)更高程度的自動化，也為處理多種初包裝容器類型提供了更大程度的靈活性；

⑥ 即用型初包裝降低了容器破損率。

 

圖 1. 即用型初包裝與傳統(tǒng)初包裝系統(tǒng)的成本比較[30]

 

一些研究也表明，即用型初包裝組件其初始成本比普通或傳統(tǒng)初包裝的成本高出約2.5倍，這是限制其廣泛使用的重要限制因素；然而，結(jié)合其他加工階段分析傳統(tǒng)初包裝和即用型初包裝在運營成本上的主要差異(圖 1)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)的包裝容器相比，使用即用型初包裝組件可節(jié)省高達45%的總成本[30]。

 

杜邦™ Tyvek® 產(chǎn)品在疫苗生產(chǎn)及包裝中的應(yīng)用

 

杜邦™ Tyvek® 產(chǎn)品作為預(yù)灌封注射器等蜂巢形式即用型初包的首選滅菌包裝材料，為預(yù)灌封注射器等初包裝提供優(yōu)異的保護和無菌屏障(見圖2)[31]。

 

圖 2. 蜂巢式預(yù)灌封注射器

 

同時在西林瓶膠塞、鋁蓋和預(yù)灌封注射器活塞等初包裝密封系統(tǒng)的滅菌方面，特衛(wèi)強® 滅菌包裝也發(fā)揮了不可忽視的重要作用(見圖3)。

 

圖 3. 膠塞滅菌包裝

 

在無菌生產(chǎn)過程中，對于一些常用耗材，如稱量容器、硅膠管、取樣器材、無菌過濾器等的滅菌，特衛(wèi)強® 滅菌包裝(見圖 4)發(fā)揮了重要作用。

 

圖 4. 無菌生產(chǎn)中的滅菌包裝袋

 

特衛(wèi)強® 可與多種滅菌方式兼容(如受控蒸汽滅菌)，提供優(yōu)異的力學性能(如抗撕裂性、拉伸強度高等)，其長絲結(jié)構(gòu)不易產(chǎn)生微粒，為疫苗生產(chǎn)及其包裝提供卓越的微生物屏障和保護，為新冠疫苗的生產(chǎn)與包裝保駕護航。

 

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