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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2022-01-14 21:41
為了攜帶、使用方便以及保證藥品質(zhì)量，藥品在進(jìn)入市場(chǎng)流通前通常需要選擇適當(dāng)?shù)陌倪M(jìn)行包裝。直接接觸藥品的包裝材料和容器，應(yīng)符合國(guó)家頒布的藥包材標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，均應(yīng)無(wú)毒、潔凈，不得與藥品發(fā)生任何反應(yīng)，并不得影響藥品的內(nèi)在質(zhì)量。
合適的藥包材，能更好地保證藥品的質(zhì)量。因此，藥包材與藥品的相容性成了研究的焦點(diǎn)，同樣也是存在安全隱患的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。下面，我們一起來(lái)學(xué)習(xí)一下有關(guān)藥品包材的知識(shí)吧。
包材的種類
目前固體口服制劑的常見包材有泡罩包裝、雙鋁、瓶裝以及復(fù)合膜袋等。
一般泡罩包裝、雙鋁、瓶裝適用于片劑、丸劑、膠囊劑，而復(fù)合膜袋適用于顆粒劑以及散劑。
（1）泡罩包裝
泡罩包裝材質(zhì)包含聚氯乙烯硬片（PVC）及復(fù)合片、聚酰胺/鋁/聚乙烯冷成型固體藥用復(fù)合硬片（PA/AL/PE）、鋁箔等。
泡罩包裝材料具有無(wú)毒、性能穩(wěn)定、保存期長(zhǎng)、遮光性良好以及防潮等特性，并且能獨(dú)立地分離每顆藥片、丸劑或膠囊，使用藥的準(zhǔn)確性、安全性得到較大保障。并且由于泡罩包裝加工方法簡(jiǎn)單、投資小、易成型，使制藥企業(yè)的生產(chǎn)成本大幅度下降，生產(chǎn)效率大大提高。
但要注意的是，鋁箔與其他重金屬或重金屬類接觸時(shí)，可能會(huì)發(fā)生不良反應(yīng)。
（2）雙鋁包裝
雙鋁包裝一般又被稱為雙鋁易撕膜，就是將兩張相同的鋁箔經(jīng)過(guò)加熱以及緊壓等工序形成的包裝。雙鋁包裝具有以下幾個(gè)特點(diǎn)：
第一，可撕性較好，所以服藥時(shí)容易取出。第二，具有良好的氣體、水汽阻隔能力，可延長(zhǎng)藥物的保質(zhì)期。第三，雙鋁包裝一般都容易降解，所以比較環(huán)保。
雙鋁包裝適用于于片劑、膠囊劑等劑型。
（3）瓶裝
瓶裝材質(zhì)包括聚丙烯(PP)、聚酯(PET)、高密度聚乙烯(HDPE)、藥用口服固體陶瓷瓶，其具有很好的密封性和阻透性，不易破損，能防止光、熱、水蒸汽、氧氣等對(duì)藥品的影響，是一種優(yōu)良的藥用包裝容器。
（4）復(fù)合膜
復(fù)合膜是指由各種塑料與紙、金屬或其他材料通過(guò)層合、擠出貼合、共擠塑等工藝技術(shù)將基材結(jié)合在一起而形成的多層結(jié)構(gòu)的膜。復(fù)合膜材質(zhì)有以下幾種：
①普通復(fù)合膜，典型材質(zhì)為PET/Al/PE，普通復(fù)合膜具有良好的印刷性能，能在一定程度上阻濕以及阻氣。
②紙鋁塑復(fù)合膜，典型材質(zhì)為：紙/Al/PE，紙鋁塑復(fù)合膜具有易印刷、易成型、阻濕以及阻氣的性能，并且易降解，利于環(huán)保。
③純鋁復(fù)合膜，一般由鋁箔與高分子薄膜復(fù)合而成，具有不透光性，適用于顆粒劑、散劑包裝。
紙鋁塑復(fù)合膜、純鋁復(fù)合膜有極好的防潮性，可保證藥品不受外界潮濕環(huán)境的影響，以免吸潮變質(zhì)，適用于對(duì)濕度較為敏感的藥品。
不同包材的氧氣透過(guò)率以及水蒸氣透過(guò)率
包裝材料的滲透性，是在選擇對(duì)相應(yīng)滲透物敏感的藥品的包裝材料時(shí)，需要重點(diǎn)考慮的因素。
分析包裝材料的特性時(shí)，通常都需要測(cè)定水蒸氣透過(guò)率（MVTR）和氧氣透過(guò)率（OTR）。
表1 不同包材氧氣透過(guò)率和水蒸氣透過(guò)率
|
材料 |
水蒸氣透過(guò)率（100°F，90%RH）[單位：g • mil/(100in2.d)] |
氧氣透過(guò)率（77°F）[單位：ml • mil/(100in2.d)] |
|
鋁冷箔 |
0.00 |
0.00 |
|
聚三氟乙烯（PCTFE） |
0.016 |
7.00 |
|
聚二氯乙烯（PVDC） |
0.1~0.2 |
0.15~0.90 |
|
高密度聚乙烯（HDPE） |
0.3~0.4 |
139~150 |
|
聚丙烯（PP） |
0.69~1.0 |
182 |
|
低密度聚乙烯（LDPE） |
1.0~1.5 |
463~500 |
|
聚苯二甲酸乙二酯（PET） |
1.2~2.0 |
3~5 |
|
聚氯乙烯（PVC） |
0.9~5.1 |
5~20 |
|
乙烯-乙烯醇共聚物（EVOH） |
4.0~5.4 |
0.05~0.90 |
|
聚苯乙烯（PS） |
7.0~10.0 |
350~400 |
|
尼龍 |
16.0~20.0 |
1.0 |
從表1可知，水蒸氣透過(guò)率低的材料，其氧氣透過(guò)率不一定也低。例如尼龍的水蒸氣透過(guò)率約為聚三氟氯乙烯（PCTFE）的1000倍，但其氧氣透過(guò)率要明顯小于PCTFE。
PCTFE的抗?jié)穹莱毙阅芤h(yuǎn)優(yōu)于表中列出的除鋁冷箔以外的其他包材。而抗氧化方面，PVDC和EVOH則是較好的選擇。因此，包裝材料的種類要依據(jù)每一種藥品的特殊防護(hù)需求進(jìn)行選擇。
盡管鋁箔可以看作絕對(duì)抗氣體透過(guò)，但是如果包裝所用的鋁箔厚度太低，可能就會(huì)產(chǎn)生小針眼，從而影響氣密性。
小針眼可能是由于熔化鋁中含有有機(jī)物，或者是由于鋁箔加工過(guò)程中碾平產(chǎn)生的壓力造成的。單位面積上的孔洞數(shù)目隨鋁箔的厚度降低而增加。鋁箔的這種性質(zhì)在挑選鋁箔和選擇薄鋁箔作為藥品包裝的防護(hù)材料時(shí)應(yīng)著重考慮。
表2 泡罩材料中阻擋層厚度及其水蒸氣通透率
|
薄膜種類 |
薄膜厚度/um |
水蒸氣透過(guò)率（38℃，100%RH）/[mg/(cm2 • d)] |
|
Rxl60 |
15 |
0. 042 |
|
Rx20E |
20 |
0. 029 |
|
SupRx900 |
23 |
0. 026 |
|
UltRx2000 |
51 |
0.012 |
|
UltRx3000 |
76 |
0. 008 |
|
UltRx4000 |
102 |
0. 004 |
我們?cè)谠O(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)包裝材料時(shí)，應(yīng)該考慮所有特定包裝材料的實(shí)際尺寸，包括表面積和厚度。增加防護(hù)材料的厚度，能夠降低水蒸氣透過(guò)率。
包裝內(nèi)的干燥劑
干燥劑通常用于保持產(chǎn)品的干燥和穩(wěn)定，其可以通過(guò)物理吸附或化學(xué)反應(yīng)吸收空氣中的水分、減少密閉容器頂部空間的水分。
例如硅膠干燥劑的吸濕功能是通過(guò)物理吸附來(lái)實(shí)現(xiàn)的，而氧化鈣的吸濕功能是通過(guò)化學(xué)反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。
固體藥物包裝內(nèi)最常用的干燥劑是硅膠、硅藻土和分子篩。
（1）硅膠干燥劑
硅膠是由二氧化硅與不同量的結(jié)晶水組成的無(wú)定形多孔物質(zhì)。硅膠顆粒是由許多相互交聯(lián)的微孔組成的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，具有很大的表面積。
硅膠的吸濕機(jī)理包括表面吸附原理和孔隙網(wǎng)絡(luò)中的毛細(xì)管凝聚原理。硅膠在常溫下有很好的吸濕效果，在高溫條件下吸濕率和平衡吸濕率降低。
在硅膠中吸附的水分可通過(guò)110°C干燥去除。
（2）硅藻土
硅藻土是一種低溫下吸濕效率高、價(jià)格低廉的干燥劑。不同等級(jí)的硅藻土具有不同的吸濕能力。因此，在篩選干燥劑的過(guò)程中，首先要確定硅藻土的吸濕等溫線。
硅藻土最適合在50℃以下的環(huán)境中吸濕。當(dāng)溫度高于50℃時(shí)，硅藻土的“放水”程度可能大于“吸水”程度。與硅膠一樣，硅藻土可以在110°C條件下干燥。
（3）分子篩
分子篩是一種多孔晶型材料。其精確的孔徑可使某種尺寸相應(yīng)的分子被吸附于這些孔道內(nèi)。因此，分子篩可以將一種分子從其他分子中分離出來(lái)。
分子篩的孔道，為沸石這類材料晶型結(jié)構(gòu)中的晶穴。與硅膠結(jié)構(gòu)中無(wú)定型的較大孔道不同，分子篩的孔徑小且精確。
不同分子篩的有效空腔直徑不同，其用途也不同，可按直徑分為3A、4A，5A以及10A分子篩(1A = 10-10m)。
空腔直徑為3A的分子篩，能夠選擇性地吸收水分子；空腔直徑為4A的分子篩，除了能夠吸收水分子外，還能夠吸收氮?dú)馀c氧氣。
分子篩干燥劑在濕度較低的環(huán)境里對(duì)水分子具有很強(qiáng)的吸附能力。在25℃、相對(duì)濕度為10%的條件下，分子篩能夠吸收大約為自身重量14%的水分。
分子篩的這種性能使得其能夠以較少的用量，制造出較低的濕度環(huán)境。但是，在25°C、相對(duì)濕度超過(guò)50%的條件下，分子篩的吸濕能力小于硅膠的吸濕能力。
（4）干燥劑使用注意事項(xiàng)
在選擇干燥劑材料時(shí)，首先要確定干燥劑的吸濕等溫線，并確定用量。
干燥劑的用量很重要，用量不足，不能起到應(yīng)有的保護(hù)作用，而過(guò)度使用，則會(huì)導(dǎo)致過(guò)度干燥和不必要的成本升高。
大多數(shù)情況下，過(guò)度使用干燥劑不會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量。但是，一些水合物的過(guò)度干燥可能會(huì)導(dǎo)致不穩(wěn)定的無(wú)定形物質(zhì)形成，這將對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。
明膠膠囊產(chǎn)品使用干燥劑時(shí)，應(yīng)防止膠囊失水過(guò)多而脆化。這是因?yàn)?，明膠膠囊需要約12%至16%的水才能保持其物理強(qiáng)度，相當(dāng)于25°C、40%~65%的相對(duì)濕度。相對(duì)濕度低于30%，可能導(dǎo)致明膠膠囊殼脆化。
綜上，在準(zhǔn)確確定干燥劑用量之前，了解產(chǎn)品的性質(zhì)、產(chǎn)品的降解原理、產(chǎn)品存放的適宜濕度范圍非常重要。
由于干燥劑暴露在室內(nèi)空氣中會(huì)迅速吸收水蒸氣，降低其防潮性，為保證干燥劑的有效性，應(yīng)嚴(yán)格控制在產(chǎn)品中添加干燥劑的步驟和環(huán)境條件。
例如，活性硅藻土、硅膠和分子篩在25℃、相對(duì)濕度75%的條件下放置1小時(shí)，可以吸收10%左右的水分，導(dǎo)致其對(duì)產(chǎn)品的防潮效果顯著降低。因此，為防止干燥劑防潮功能降低，應(yīng)減少環(huán)境的濕度和干燥劑在空氣中的暴露時(shí)間。
除氧劑
當(dāng)產(chǎn)品對(duì)空氣中的氧氣敏感時(shí)，為保證藥物的穩(wěn)定性，我們可以選擇以下方法：
第一，在處方中加入抗氧化劑，以保持產(chǎn)品的穩(wěn)定性；第二，選擇氧氣不能通過(guò)的容器包裝制品，如玻璃或鋁制容器，并用惰性氣體如氮?dú)?、氯氣等填充容器頂部空間；第三，在密閉容器中使用除氧劑；第四，聯(lián)合使用除氧技術(shù)以及穩(wěn)定性良好的配方和包裝材料。
一般來(lái)說(shuō)，我們需要通過(guò)配方和工藝來(lái)保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性，然后通過(guò)選擇合適的包裝來(lái)進(jìn)一步提高穩(wěn)定性、延長(zhǎng)有效期。
（1）除氧的技術(shù)手段
對(duì)于氧敏感產(chǎn)品，需控制包裝內(nèi)的氧氣含量，這樣才可以更好地保持產(chǎn)品的穩(wěn)定性。
正?？諝夂屑s21%的氧氣和78%的氮?dú)?。使用惰性氣體填充容器，可以將氧氣含量降低到0.5%~5%。如果再使用足夠的氧氣吸收劑，則可以將密封容器頂部空間的氧含量降低到0.1%以下。
（2）氧氣清除劑
氧氣清除劑或氧氣吸收劑，是與空氣中的氧氣發(fā)生反應(yīng)以消除氧氣在產(chǎn)品包裝中的影響的物質(zhì)。
除氧劑多用于食品工業(yè)，但很少用于制藥工業(yè)。我們可以使用不同類型的材料去除氧氣，主要包括以下幾種：
第一種為無(wú)機(jī)吸氧劑，如金屬粉末或中間氧化物；第二種為有機(jī)抗氧化劑，如維生素C或水楊酸鹽；第三類為聚合物吸氧劑。
與干燥劑不同，關(guān)于在醫(yī)藥產(chǎn)品中使用除氧劑的研究還不夠充分。因此，在評(píng)價(jià)除氧劑對(duì)藥品的保護(hù)作用時(shí)，有必要進(jìn)一步研究除氧劑與藥物之間的反應(yīng)。
根據(jù)產(chǎn)品特性選擇合適的包材
目前，可用于藥品包裝的容器種類很多，通常在研究的早期階段，可通過(guò)加速降解測(cè)試來(lái)確認(rèn)活性成分或產(chǎn)品的保護(hù)需求，一旦確定了產(chǎn)品的敏感性和防護(hù)需求，就需要結(jié)合包材和產(chǎn)品的性質(zhì)進(jìn)行包材的選擇。
如果加速試驗(yàn)結(jié)果表明藥物對(duì)水分或其他氣體不敏感，則對(duì)產(chǎn)品的保護(hù)要求，將主要放在防止污染和防止物理壓力上。
如果產(chǎn)品對(duì)光敏感，則應(yīng)首選透光率低的包裝材料，如果第一層是透明的，那么產(chǎn)品需要兩層包裝。
如果產(chǎn)品對(duì)水敏感，應(yīng)首選水蒸氣透過(guò)率低的包裝材料，并可以使用干燥劑作為補(bǔ)充保護(hù)。
結(jié)語(yǔ)
總而言之，不怕選不到合適的包材，就怕不了解自己的產(chǎn)品性能就胡亂的嘗試包材，結(jié)果費(fèi)時(shí)、費(fèi)力，還不一定得到想要的結(jié)果。一定要帶著目的去選擇。
今天的分享到這里啦，希望以上內(nèi)容對(duì)大家有所幫助，我們下篇再見!
參考資料：
[1]楊斯斯, 蔡向杰, 李哲,等. 淺析藥包材對(duì)口服固體藥品質(zhì)量的影響[J]. 河北企業(yè), 2015(11):1.
[2]邱怡虹, 陳義生, 張光中,等. 固體口服制劑的研發(fā):藥學(xué)理論與實(shí)踐[J]. 化學(xué)工業(yè)出版社, 2013.
來(lái)源：銘研醫(yī)藥
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