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水是藥物生產(chǎn)中用量最大，使用最廣的一種原料，用于生產(chǎn)過程及藥物制劑的制備，而且生產(chǎn)過程中的用水量很大，其中工藝用水量占相當(dāng)比例。水在藥品生產(chǎn)中是保證藥品質(zhì)量的關(guān)鍵因素之一，尤其是輸液生產(chǎn)中工藝用水顯得更為重要。跟小析姐一起看看原水是如何變成達(dá)到要求的制藥用水的吧。

 

制藥用水操作單元

 

1、預(yù)過濾

 

預(yù)過濾也稱初濾、粗濾或深層過濾，其目的是用以從引進(jìn)原水中去除7?10μm大小的固體污染物，保護(hù)后續(xù)的系統(tǒng)部件，因?yàn)轭w粒污染物會(huì)影響后續(xù)工藝的運(yùn)行并縮短設(shè)備的使用壽命。粗濾技術(shù)使用濾材截留顆粒的初步過篩作用，具有高的截留能力。過濾器材根據(jù)用途有多種選擇和設(shè)計(jì)。大型水系統(tǒng)用的多介質(zhì)或沙顆粒層過濾設(shè)備，小型水系統(tǒng)的深層濾芯，過濾效力和能力不同。濾材和在工藝中的位置不同，該單元和系統(tǒng)的組合也不同。

 

一般，顆粒狀過濾設(shè)備或?yàn)V芯，位于或接近去除原水消毒劑單元操作之前的水預(yù)處理系統(tǒng)起始部位。雖然在原水消毒劑存在下微生物生長速度慢，但這個(gè)位置仍不能免除微生物檢查，因?yàn)闀?huì)生成菌膜。深層過濾器的設(shè)計(jì)和運(yùn)行應(yīng)考慮的問題包括濾材分層、淤泥堵塞、微生物生長、倒沖處理不當(dāng)時(shí)濾材流失等?？刂拼胧┌ㄔ谑褂?、倒沖、清潔和濾材置換過程中壓力和流量的監(jiān)測。設(shè)計(jì)上的重要問題是選好濾器，防止由于流速不當(dāng)造成濾材分層和流失，避免倒沖或?yàn)V芯更換頻率過高或過低。

 

2、活性炭

 

活性炭顆粒床可吸附低分子有機(jī)物和氧化添加劑，如氯和氯胺化合物，從水中去除這些物質(zhì)。該活性炭起一定的質(zhì)量保證作用，保護(hù)后面設(shè)備的不銹鋼表面、樹脂和膜。活性炭床需考慮的問題包括，細(xì)菌生長、水流分叉、吸附有機(jī)物能力、適合的流速和接 觸時(shí)間、再生，以及去除細(xì)菌、內(nèi)毒素、有機(jī)化合物和炭的細(xì)顆粒?？刂品椒òūO(jiān)控 水的流速和壓差，用熱水或蒸汽消毒、倒沖、吸附能力測試、經(jīng)常更換炭床。如果活性炭床用于減少有機(jī)物，則可在線或離線總有機(jī)碳檢測。注意用蒸汽處理炭床，不完全有 效，因?yàn)檎羝痪鶆驖B透。通常這種情況可用熱水消毒避免。

 

還應(yīng)注意在炭顆粒表面生 成微生物菌膜（在去離子床離子交換樹脂中也會(huì)出現(xiàn)這個(gè)問題，甚至復(fù)合床），造成臨近的顆粒粘合在一起。大塊顆粒以此種方式聚集時(shí)，用一般的反沖和流化床流動(dòng)參數(shù)不 能解決問題，不能有效地去除滯留的積聚物、松散的菌膜，沒有足夠的微生物處理滲透 能力（以及如同離子交換樹脂結(jié)塊再生時(shí)難以去除再生劑）。為了防止微生物污染問題，可用活性炭替代技術(shù)，如，去消毒劑的添加劑和可再生有機(jī)物清除設(shè)備。這些替代技術(shù) 工作原理與活性炭不同，去除消毒劑和有機(jī)物效能可能不如活性炭床，與活性炭床一樣， 同樣有操作和監(jiān)控問題。

 

3、添加劑

 

化學(xué)添加劑用于水系統(tǒng)目的是：

①用含氯化合物和臭氧等消毒劑除菌；

②用絮凝劑 幫助清除懸浮固體；

③用于去除含氯化合物；

④防止反滲析膜的縮脹；

⑤調(diào)節(jié)pH值，使反滲析更有效去除碳酸鹽和氨。

 

這些添加劑不是水中需要加入的物質(zhì)，因?yàn)?，后續(xù)工 序要將其去除，在成品水中不存在。添加劑的適當(dāng)有效濃度和隨后將其去除的檢測方法， 均應(yīng)在系統(tǒng)建立中進(jìn)行設(shè)計(jì)，并包含在監(jiān)控計(jì)劃中。

 

4、有機(jī)物清除器

 

有機(jī)物清除裝置用大孔弱堿性陰離子交換樹脂，能從水中去除有機(jī)物和內(nèi)毒素?？捎脷⒕鸁龎A鹽水再生。操作有關(guān)問題是其去除有機(jī)物的能力，樹脂表面的微粒、化學(xué)和微生物污垢，流速，再生頻率，和樹脂的脫落。監(jiān)控和處理方法包括總有機(jī)碳在線和離 線檢查，反沖，檢查出水能力，去除樹脂細(xì)粒的出水過濾等。

 

5、軟化設(shè)備

 

水的軟化設(shè)備位于去消毒劑設(shè)備的上游或下游。水軟化設(shè)備用鈉基陽離子交換樹脂， 去除水硬度離子，如鈣和鎂離子，水硬度離子會(huì)影響或干擾下游工藝設(shè)備，如反滲析膜，去離子裝置和蒸餾裝置。水軟化設(shè)備也用于去除低親和力陽離子，如銨離子，銨離子可能是從常用飲用水消毒劑氯胺中釋放，如不去除，可能帶入下游單元操作。如果軟化目的之一是為去銨離子，則軟化設(shè)備應(yīng)位于去消毒劑設(shè)備下游，去消毒劑工藝本身因?yàn)樘?理消毒劑氯胺會(huì)釋放出銨離子。水軟化設(shè)備樹脂床的再生用濃氯化鈉溶液（鹽液）。

 

軟化設(shè)備要注意的問題是微生物生長、由于樹脂顆粒菌膜積聚造成分道、適當(dāng)?shù)乃魉俸?接觸時(shí)間、離子交換容量、有機(jī)物和微粒對樹脂的淤塞、新樹脂有機(jī)物的脫落、樹脂床 的斷層、含氯水對樹脂的降解、鹽水再生帶來的污染等。解決辦法有，水用量小期間的再循環(huán)、樹脂和鹽水系統(tǒng)周期消毒、用微生物控制設(shè)備（如，紫外光和氯）、將該設(shè)備 置于去消毒劑操作之前（如僅為軟化目的）、適當(dāng)?shù)脑偕芷?、流出水的化學(xué)檢測（如 硬度離子和可能的銨離子）、末端過濾去除樹脂細(xì)粒等。如果軟化設(shè)備用于去除含氯胺原水帶來的銨離子，則離子交換容量、接觸時(shí)間、樹脂表面的損壞、pH值和再生周期 等因素非常重要。

 

6、去離子

 

去離子（DI)和連續(xù)電去離子（CEDI)是通過去除陽離子和陰離子以提高水化學(xué)質(zhì)量的有效方法。去離子系統(tǒng)具有負(fù)載樹脂，需要用酸和堿周期再生。一般，陽離子樹脂用鹽酸或硫酸再生，用氫離子取代樹脂上捕獲的陽離子。陰離子樹脂一般用氫氧化鈉或氫氧化鉀再生，用氫氧離子取代樹脂上捕獲的陰離子。由于游離的內(nèi)毒素帶負(fù)電荷，用陰離子交換樹脂可去掉一些內(nèi)毒素?；瘜W(xué)再生劑具有殺菌作用，可控制微生物。去離子系統(tǒng)的設(shè)計(jì)，可以是陽離子和陰離子床分列，或連成雙床，也能做成混合床。雙床容易再生，但去離子不如混合床有效，但混合床再生較復(fù)雜。混合床可用再生樹脂罐。

 

連續(xù)電去離子系統(tǒng)用混合樹脂床、選擇性滲透膜和電荷復(fù)合技術(shù)，可連續(xù)流動(dòng)（成 品水和廢物濃縮水），和連續(xù)再生。水通過樹脂部分和廢物（濃縮）部分，水通過樹脂部分時(shí)，達(dá)到去離子，得到成品水。水作為電流的導(dǎo)體，讓電位差驅(qū)動(dòng)水中的陽離子和陰離子通過樹脂和膜，濃縮，并排出到廢水流中。電位差還能將制水樹脂部分的水分成氫離子和氫氧離子。這個(gè)功能使樹脂得到連續(xù)再生，不必加入再生劑。但與常規(guī)去離子設(shè)備不同，連續(xù)電去離子課備開始操作時(shí)必需使用已經(jīng)部分純化的水，因?yàn)?，用含較多離子的原水開始，連續(xù)電去離子設(shè)備做不出純化水質(zhì)量的水。

 

所有去離子設(shè)備需注意的問題有：微生物和內(nèi)毒素控制、化學(xué)添加劑對樹脂和膜的影響、樹脂流失、樹脂降解和樹脂破壞。

 

去離子設(shè)備特別注意有：再生周期和再生完全性、樹脂顆粒菌膜積聚造成的分道、新樹脂有機(jī)物脫落、混合床再生時(shí)樹脂的完全分離、 混合時(shí)氣泡污染（混合床情況）。解決辦法不一，但一般包括再循環(huán)回路、出水用紫外 光殺菌、電導(dǎo)率監(jiān)控、樹脂檢測、混合空氣的多微孔過濾、微生物監(jiān)測經(jīng)常再生以減少和控制微生物生長、設(shè)備規(guī)格合適，能達(dá)到適宜流速和接觸時(shí)間、用提高溫度的方法等。 混合床內(nèi)部輸送和再生管路，其組合應(yīng)保證化學(xué)再生劑能接觸到全部內(nèi)部樹脂床、管路 表面和樹脂。可再生樹脂罐可能是污染源，應(yīng)小心監(jiān)控。要使去離子設(shè)備具有良好效能，就應(yīng)該在使用前全面了解樹脂性質(zhì)、再生后及時(shí)使用、注意經(jīng)常清洗。

 

7、反滲透

 

反滲透（RO)設(shè)備用半透膜。反滲透膜的“孔”實(shí)際上就是聚合物分子間隙空間。 反滲透膜的孔足以通過水分子，但通不過水合的化學(xué)離子。但許多因素，如，pH值、溫度和膜兩面的壓差，影響滲透的選擇性。用得確當(dāng)，反滲透膜可提高水的化學(xué)、微生物和內(nèi)毒素質(zhì)量。工藝流程包括供應(yīng)的原水、成品水（滲析水）和廢水（棄去水）。根據(jù)原水質(zhì)量，可能要對預(yù)處理、系統(tǒng)組合和添加物進(jìn)行調(diào)整，以使反滲析操作達(dá)到應(yīng)有 的、可靠的效果。

 

影響滲透效力的主要因素是滲透水回收率，即通過膜的水量與棄去水量比較。幾個(gè)因素對此有影響，泵壓力影響最大。一般回收率為75%，大多數(shù)雜質(zhì)可減少1到2個(gè)數(shù)量級。但大多數(shù)原水制出的滲透水達(dá)不到純化水電導(dǎo)率要求。如果pH值和溫度等其他因素調(diào)節(jié)得好，氯胺處理的原水中的氨已經(jīng)前期去除，則用另一個(gè)滲析器進(jìn)行二次滲析，可達(dá)到必要的滲析水純度。用高水壓降低棄去水的量以提高回收率，反而會(huì)降低滲析水的純度。若要加壓達(dá)到原來的滲透水流速，則提示，膜部分阻斷，在不可逆損壞前，應(yīng) 予以修復(fù)，或更換昂貴的新膜。

 

與反滲透水設(shè)備的設(shè)計(jì)和操作有關(guān)的其他要注意的問題，包括對清洗劑和微粒非常 敏感的膜材料、膜的化學(xué)損壞和微生物損壞、膜和密封材料的密合性、溶解氣體的通路，如二氧化碳和氨氣、廢水的量，特別是排水嚴(yán)格管理的地區(qū)。膜的密封材料密合不好會(huì)造成成品水被污染。解決辦法包括水流的預(yù)處理、膜材料選擇、密合性檢查、膜的設(shè)計(jì)和耐熱性能考慮、周期消毒、壓力監(jiān)控、電導(dǎo)率檢測、微生物水平檢測和總有機(jī)碳檢測。

 

滲透裝置的發(fā)展，如可耐受清洗水溫，在高溫下可有效連續(xù)操作，可提高微生物質(zhì) 量，防止生物污染。反滲透技術(shù)可以單獨(dú)，也可與離子交換、連續(xù)電離子交換或超濾技術(shù)聯(lián)用，加強(qiáng)運(yùn)行能力并提高水的質(zhì)量。

 

8、超濾

 

超濾法是制藥用水系統(tǒng)最常用的技術(shù)，用以去除水流中的內(nèi)毒素。超濾法也用半透膜，但與反滲析不同，一般用聚砜膜，聚砜的分子間隙“孔”，在合成時(shí)就有目的地做成，這主要通過阻止高聚物分子與較小類似物分子形成平衡來實(shí)現(xiàn)。按照合成時(shí)的平衡 控制，做成不同截止分子質(zhì)量的膜，大于截止分子質(zhì)量的分子拒絕在孔外，不能穿透過 濾材料。

 

陶瓷超濾器是另一種分子篩技術(shù)。陶瓷超濾器就利用其本身特性，非常耐用，可回沖，可化學(xué)法清洗，并可用蒸汽消毒。但是陶瓷超濾器所需的運(yùn)行壓力比膜超濾器要高。

 

所有超濾器的工作原理均為分子篩原理。水系統(tǒng)用于去除內(nèi)毒素的超濾器截止分子 質(zhì)量范圍為10,000Da到20,0000 Da。超濾可作為最終過濾操作的中間步驟。與反滲析 一樣，超濾效果與水的上游單元操作前處理有關(guān)。

 

超濾應(yīng)注意的問題包括：膜材料與其受熱和消毒劑的匹配、膜的完整性、微粒和微 生物破壞，以及密封性。解決辦法有：過濾介質(zhì)的選擇、消毒、流速設(shè)計(jì)（末端對切線）、完整性檢查、超濾芯定期更換、提高原水溫度、總有機(jī)碳和壓差監(jiān)控等。超濾器并聯(lián)或串聯(lián)安裝時(shí)，操作上采取一定的靈活性是可能的。注意該設(shè)備在待用和暫停時(shí)，防止滯 留水的微生物生長。

 

9、荷電過濾

 

荷電過濾器是一種能滯留微生物的濾器，在其生產(chǎn)過程中，經(jīng)過處理，其表面帶正電荷。微生物滯留過濾在下一節(jié)要討論。這種荷電濾器可以在水流經(jīng)時(shí)，通過吸附到膜表面（內(nèi)毒素帶負(fù)電荷）的方法，降低內(nèi)毒素濃度。雖然超濾器最常用于制水系統(tǒng)的去除內(nèi)毒素，但荷電過濾器在去除內(nèi)毒素方面也有一席地位，特別是上游水壓不能滿足超 濾要求，或僅為單次短時(shí)間使用。荷電過濾器可能不適用于長時(shí)間使用，也不適于大量內(nèi)毒素滯留的情況。雖然荷電過濾器的滯留內(nèi)毒素作用是肯定的，但對于“天然”內(nèi)毒素的滯留能力有限。

 

對于未設(shè)計(jì)內(nèi)毒素控制的水系統(tǒng)，或僅為去除偶爾少量內(nèi)毒素的水系統(tǒng)，荷電過濾器在水系統(tǒng)的使用點(diǎn)可作為短期并單獨(dú)使用的濾器。監(jiān)控和驗(yàn)證有關(guān)的問題包括：使用的容量和時(shí)間、流速、水電導(dǎo)率和純度、去除內(nèi)毒素能力的持續(xù)性等。所有這些因素在使用荷電過濾器前均應(yīng)進(jìn)行評估，應(yīng)用驗(yàn)證的難度大。即使如此，還可能需要對荷電過濾器的上游水和下游水進(jìn)行內(nèi)毒素檢查。

 

10、微生物過濾

 

微生物膜過濾器過去十年的發(fā)展，引用了過去假設(shè)的保留機(jī)理。微生物膜過濾器比 超濾器的有效孔徑大，可以防止微生物和相似大小的顆粒的通過，而不會(huì)顯著影響水流。這類濾器廣泛在水系統(tǒng)內(nèi)使用，濾除水和壓縮空氣中的細(xì)菌，也作為貯罐和蒸餾器以及 其他單元操作的入口濾器。但水系統(tǒng)微生物的性質(zhì)對濾器的保留細(xì)菌能力有一定要求， 其他無菌過濾遇不到這些問題，如制劑包裝前的過濾除菌。后者除菌濾器的規(guī)格為0.2μm或0.22μm。該規(guī)格可以保留高濃度的缺陷假單胞菌。這是幾十年前從已通過0.45μm濾 器除菌過濾的產(chǎn)品中分離出的小細(xì)菌。

 

進(jìn)一步研究證明，這種微生物細(xì)胞可以穿透0.45μm除菌濾器。這種0.2μm或0.22μm規(guī)格的濾器對缺陷假單胞菌的保留能力比 0.45μm濾器高2倍，成功用于產(chǎn)品溶液的無菌過濾，這種濾器規(guī)格和濾除高濃度缺陷假單胞菌的能力，是目前無菌過濾的指標(biāo)。新近研究表明，對于制藥用水微生物過濾器， 缺陷假單胞菌不一定是最好的試驗(yàn)菌。

 

過去對微生物過濾的理解，僅依據(jù)濾器的孔徑，簡單地認(rèn)為像通過過篩，截留大于 孔徑的顆粒。最近的微生物保留機(jī)理和影響因素研究表明，比過去研究的機(jī)理更復(fù)雜。微生物保留包括篩分保留和吸附保留。

 

下面幾點(diǎn)均與提高水系統(tǒng)微生物保留功能有關(guān)：膜生產(chǎn)工藝可制出不同孔徑規(guī)格、濾器材料用不同聚合物具有不同的表面化學(xué)特性和三維結(jié)構(gòu)、濾器截留微生物的大小和表面性質(zhì)。對于水系統(tǒng)用0.2?0.22μm規(guī)格的濾器除菌能力測試，缺陷假單胞菌不是最佳的試驗(yàn)菌，因?yàn)槿毕菁賳伟扔行┧到y(tǒng)細(xì)菌更容易被濾器保留。

 

使用不久，水系統(tǒng)微生物出現(xiàn)在有些0.2?0.22μm規(guī)格的濾器的下游，說明在濾器工作中有滲漏。未知因素有，下游出現(xiàn)細(xì)菌的問題是否是由于細(xì)小的細(xì)胞或黏附性小的細(xì)胞透過濾器，或是 生成的細(xì)菌通過濾器細(xì)孔到達(dá)下游。無論怎樣滲透過去，0.2?0.22μm規(guī)格的濾器可能不 是有些水系統(tǒng)使用的最佳選擇。

 

有報(bào)道用0.1μm規(guī)格的濾器可成功截留水系統(tǒng)中的微生物。對于一個(gè)特定濾器生產(chǎn) 廠，0.1μm規(guī)格的要比0.2?0.22μm規(guī)格的濾器好，但不同濾器生產(chǎn)廠相應(yīng)規(guī)格的過濾效 果會(huì)有所差異，因?yàn)楣に嚥煌?，以及目前對濾器截留微生物的測試沒有標(biāo)準(zhǔn)化。應(yīng)注意，與0.2?0.22μm濾器比較，用0.1μm濾器會(huì)影響流速，水系統(tǒng)無論用哪種規(guī)格的濾膜，用戶應(yīng)確認(rèn)該濾膜應(yīng)符合應(yīng)用要求，具有一定的使用期限，適合于使用操作，包括具有 一定的流速等。

 

關(guān)于氣體微生物過濾，與液體過濾的篩分和吸附原理一樣，但通過顆粒與濾材間的靜電作用，加強(qiáng)了吸附能力。靜電作用非常強(qiáng)，特定規(guī)格顆粒截留能力，氣體過濾比水或產(chǎn)品溶液過濾效率高。靜電作用使得0.2?0.22μm規(guī)格濾膜毫無問題地適用于氣體過濾。上述使用的微生物截留濾器，其表面通常為疏水性的（不被水濕潤）。應(yīng)注意貯罐 口氣體過濾被冷凝水堵塞，會(huì)造成貯罐的機(jī)械損壞。解決方法為用電或蒸汽清除，或貯罐口濾器安裝自動(dòng)排水，防止冷凝水的積聚。連續(xù)高溫過濾，會(huì)造成聚丙烯材料膜的氧化，所以，用前要滅菌，經(jīng)常目測檢查，密封性測試或更換。

 

微生物濾器用于水，可在容易產(chǎn)生微生物單元操作的下游使用，或在對微生物敏感 的單元操作上游使用。微生物濾器還在過濾水輸送系統(tǒng)中使用。管理部門允許在水的分配系統(tǒng)中用微生物濾器，甚至在用水點(diǎn)使用，只要經(jīng)過了驗(yàn)證并且有保養(yǎng)。用水點(diǎn)的微生物濾器，只是對用另外方法良好保養(yǎng)設(shè)備出的水，起到提高微生物質(zhì)量的作用，不能 作為主要的除菌設(shè)備。水系統(tǒng)微生物控制方法的效能，要用微生物濾器上游的取樣水進(jìn)行評估。還可在微生物濾器上游附加與水流速率（見消毒）匹配的紫外燈，在水到達(dá)微 生物濾器前，對微生物進(jìn)行滅活。這一措施大大減少微生物滲透現(xiàn)象并能延長濾器的使 用壽命。

 

11、紫外光

 

消毒這一節(jié)要討論用發(fā)射254nm波長紫外燈的低壓紫外燈進(jìn)行滅菌，但紫外光在化學(xué)純化上也有用。254nm的紫外光能破壞臭氧。發(fā)射約185nm波長（以及254nm波長）光線的中壓紫外燈可用于破壞原水中的含氯消毒劑，以及用于水預(yù)處理的暫存階段。用高強(qiáng)度這樣的紫外光，或與其他氧化消毒劑合用，可降低再循環(huán)分配系統(tǒng)總有機(jī)碳的量。 有機(jī)物一般轉(zhuǎn)變成二氧化碳，平衡轉(zhuǎn)化成碳酸氫離子，和未完全氧化的羧酸，均能用離子交換法去除。應(yīng)注意的問題有：紫外光的強(qiáng)度和水被照射的時(shí)間、隨著燈使用時(shí)間延 長，紫外光逐步減弱、與水接觸面紫外吸收膜的逐步形成、原水次氯酸化中的不完全光 解、氯胺光解釋放的氨、紫外燈失效、用185nm紫外光的分配系統(tǒng)中穿透率下降。解決辦法有：監(jiān)控紫外燈失效和膜堵塞的常規(guī)檢查或發(fā)射能量警報(bào)、紫外燈罩的常規(guī)清洗、 下游氯的檢測、下游設(shè)去離子器、紫外燈的常規(guī)更換（約一年）。

 

12、蒸餾

 

蒸餾器通過熱汽化、除霧和水蒸氣冷凝，對水進(jìn)行化學(xué)和微生物純化。蒸餾器有好幾種類型，有單效、多效、和蒸汽壓縮型。后兩種產(chǎn)水量大，效率高，用于大的蒸餾系統(tǒng)。蒸餾水系統(tǒng)對原水質(zhì)量要求與膜系統(tǒng)不同。蒸餾法應(yīng)考慮先去除對熱轉(zhuǎn)換器表面會(huì)產(chǎn)生腐蝕的硬度雜質(zhì)和硅雜質(zhì)，以及去除可能隨水蒸氣揮發(fā)或冷凝的雜質(zhì)。無論一般的理解如何，最好的蒸餾工藝不能保證完全去除污染離子和內(nèi)毒素。大多數(shù)蒸餾器可以把這些雜質(zhì)的濃度降低3?4個(gè)數(shù)量級。應(yīng)注意的問題包括：揮發(fā)性有機(jī)雜質(zhì)的帶入，如三鹵代甲烷（見原水要求），以及氣體雜質(zhì)的帶入，如氨和二氧化碳、除霧故障、蒸發(fā)器溢流、排水不當(dāng)、冷凝器和蒸發(fā)器中的滯留水、泵和壓縮機(jī)的密封問題、蒸發(fā)器和冷凝器泄漏、啟動(dòng)和運(yùn)行期間電導(dǎo)率質(zhì)量變動(dòng)。

 

解決方法包括：采用先去除二氧化碳的步驟，用以去除溶解的二氧化碳和其他揮發(fā)性雜質(zhì)或不會(huì)冷凝的雜質(zhì)；用可靠的去霧方法減少原水液滴霧沫；目視或自動(dòng)的高水位指示，監(jiān)測鍋爐溢流和過沸；用消毒泵和壓縮機(jī)，以減小原水和冷凝水中微生物和潤滑劑污染；不工作時(shí)正確排水，以減少鍋爐水中微生物生長，以及與其有關(guān)的沸水中的內(nèi)毒素積聚；經(jīng)常清洗，將鍋爐水中雜質(zhì)的積聚控制到最??；用在線電導(dǎo)率傳感和自動(dòng)轉(zhuǎn)換到排放的方法，防止蒸餾器啟動(dòng)或出故障時(shí)不合格的水進(jìn)入成品水分配系統(tǒng)中；周期整體檢查小孔泄漏，保證冷凝水中不含未揮發(fā)原水的污染物。

 

13、貯罐

 

貯罐包括在水分配系統(tǒng)中，具有一定工藝設(shè)備容量。貯罐應(yīng)得到常規(guī)保養(yǎng)，以保證連續(xù)供應(yīng)滿足生產(chǎn)需要。貯罐的設(shè)計(jì)和運(yùn)行要求能防止或減少菌膜的生成，減少腐蝕，有助于化學(xué)消毒，并保證機(jī)械完整性。這些要求包括用密封罐，內(nèi)壁光滑，具有噴淋封頂，使用能加熱夾層隔離的貯罐。這樣能減少腐蝕和菌膜生成，并有助于熱消毒和化學(xué)消毒。貯罐要有排氣裝置，以補(bǔ)償水位改變的動(dòng)力差。這可以通過在與大氣相通的排氣口安裝配置有疏水性的準(zhǔn)確定位且能熱追蹤的過濾器來實(shí)現(xiàn)。細(xì)菌濾膜。也可用經(jīng)過膜過濾的自動(dòng)加壓排氣系統(tǒng)。兩種情況下，防暴警報(bào)器可保證罐的完整性。應(yīng)注意的問題包括：由于不規(guī)則或不完全消毒造成微生物生長、腐蝕，由于出口濾器被冷凝水堵塞、警報(bào)器失靈，造成微生物污染。

 

14、分配系統(tǒng)

 

分配系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)，應(yīng)能用再循環(huán)的方法讓水在管道中不停流動(dòng)。應(yīng)避免使用無循環(huán)、有死角、單向或分段的系統(tǒng)。如果不能避免，則應(yīng)做周期沖洗，加強(qiáng)檢測。經(jīng)驗(yàn)證明，連續(xù)再循環(huán)系統(tǒng)易于保養(yǎng)。泵的設(shè)計(jì)應(yīng)能輸送沖力大的水，加快熱輸送（對熱水消毒系統(tǒng)）和化學(xué)消毒液的輸送。沖力大的水流能減緩菌膜的生成，并減少菌膜帶入的微生物。 如用多個(gè)泵，則應(yīng)防止微生物對系統(tǒng)的污染。

 

分配系統(tǒng)的構(gòu)件和管路應(yīng)有一定斜度，安裝有排放口，可將系統(tǒng)的水完全放凈。不銹鋼分配系統(tǒng)中，如用高溫循環(huán)，應(yīng)避免死角和慢速，裝閥門的接口長度和直徑比不得大于6。如用耐熱塑料接口，則該比例應(yīng)更小，避免出現(xiàn)菌膜容易生長的冷點(diǎn)。室溫分配系統(tǒng)，應(yīng)減小盲管比例，保證能排空，如用蒸汽清洗，應(yīng)保證一定斜度和低排水位，以排除冷凝水，并可成功消毒。如輸送管和部件中水的排空具有做微生物質(zhì)量要求，則應(yīng)用干燥壓縮空氣進(jìn)行完全的干燥（如果采用保護(hù)員工的措施，可用氮?dú)獯蹈桑?。排空后仍然是濕的表面，也?huì)生長微生物。分配系統(tǒng)放出的水，不經(jīng)過純化步驟不得回到系 統(tǒng)中。

 

分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)應(yīng)包括在貯罐或其他位置上，如再循環(huán)系統(tǒng)的回水管上，安裝取樣 閥。主要的取樣位置應(yīng)為使用點(diǎn)出水閥。與工藝設(shè)備或輔助設(shè)備的直接連接，應(yīng)注意水不得倒流回分配系統(tǒng)。為特定用途分配水的使用點(diǎn)，與其連接的閥門和熱交換器不得降 低水的化學(xué)和微生物質(zhì)量。水分配系統(tǒng)應(yīng)能清洗消毒。系統(tǒng)可能連續(xù)在消毒條件下運(yùn)行， 或做周期清洗消毒。

 

15、安裝，結(jié)構(gòu)材料和組件選擇

 

安裝技術(shù)很重要，因?yàn)榘惭b技術(shù)會(huì)影響系統(tǒng)的機(jī)械強(qiáng)度，耐腐蝕性能和系統(tǒng)的清洗消毒效果。閥門安裝應(yīng)有助于重力排放。管路支架應(yīng)有一定排放斜度，并在熱度和流速不正常時(shí)也能承受。系統(tǒng)組件的連接，如運(yùn)行部分、貯罐、輸送管道，應(yīng)注意預(yù)防可能問題的發(fā)生。不銹鋼焊接處應(yīng)連接良好，內(nèi)部光潔，沒有腐蝕。用低碳不銹鋼，必要的金屬填充料，情性氣體，自動(dòng)焊接機(jī)，定期檢查和成文的記錄，均能保證焊接質(zhì)量。隨后清洗和鈍化，對去除污染和腐蝕物是重要的，并能再生鈍化抗腐蝕表面。有時(shí)，塑料 材料可以融燒焊接，內(nèi)表面也應(yīng)光潔均勻。應(yīng)避免使用粘合膠和粘合溶劑，因?yàn)槿菀桩a(chǎn)生沙眼和溶出物。機(jī)械連接如法蘭板，應(yīng)防止產(chǎn)生直角、空隙、滲漏和沙眼。解決辦法包括：定位良好、墊片大小合適、適當(dāng)?shù)目臻g、封口施力均勻、防止用螺紋接口。

 

結(jié)構(gòu)材料的選擇應(yīng)與使用方法匹配，如消毒、清洗和鈍化，溫度適合是選材的重要問題，因?yàn)檫\(yùn)行和消毒時(shí)，部件表面處于高溫。擬用化學(xué)物質(zhì)或添加劑進(jìn)行系統(tǒng)的清洗、控制和消毒的，應(yīng)使用能耐受這些化學(xué)物質(zhì)和添加劑的材料。材料應(yīng)能耐受高速水流， 不銹鋼鈍化氧化鉻表面不會(huì)腐蝕和磨損。金屬材料如不銹鋼的拋光，用精研機(jī)拋光，特 殊砂光或電拋光，均應(yīng)適合于系統(tǒng)的設(shè)計(jì)要求，均能抗腐蝕，抗微生物，并適于化學(xué)消毒。輔助設(shè)備和固定件材料，如封口、墊圈、隔膜、過濾介質(zhì)和膜，均不得產(chǎn)生可溶出 物，不得散落，不得生長微生物。與不銹鋼表面接觸的絕緣材料應(yīng)不含氯化物，以防止 加速腐蝕破裂而導(dǎo)致的系統(tǒng)污染、貯罐和關(guān)鍵部件的損壞。

 

規(guī)格要求很重要，以保證選材正確，應(yīng)作系統(tǒng)鑒定和維修時(shí)的參考。不銹鋼的軋鋼報(bào)告、不銹鋼成分報(bào)告、額定值和非金屬材料處理能力，均應(yīng)對其適用性進(jìn)行審查并歸檔備查。輔助設(shè)備部件的選擇應(yīng)能保證其不引入污染。熱交換器的安裝應(yīng)能防止熱轉(zhuǎn)換介質(zhì)滲漏到制藥用水中，熱交換器的設(shè)計(jì)應(yīng)具有檢漏的方法。泵應(yīng)有防止污染水的密封消毒設(shè)計(jì)。閥門應(yīng)具有光滑的內(nèi)表面，具有開關(guān)水的密封和關(guān)閉裝置，如隔膜閥。在水流進(jìn)出區(qū)，帶閥殼或關(guān)閉裝置的閥（如球心閥、旋塞閥、閘閥和球閥），應(yīng)避免使用。

 

16、消毒

 

水系統(tǒng)微生物的控制一般通過消毒的方法。系統(tǒng)可以用熱消毒和化學(xué)消毒法。熱消毒可以用周期或連續(xù)循環(huán)熱水消毒、或蒸汽消毒。常用消毒溫度不低于80℃，但不低于65℃連續(xù)循環(huán)的水可有效地在絕緣的不銹鋼分配系統(tǒng)中應(yīng)用，要注意這樣的自身消毒溫度在輸送中保持均勻。這些技術(shù)儀限于要用高溫消毒的系統(tǒng)。雖然熱消毒法能殺滅菌膜中的微生物，通過連續(xù)或間歇抑制來控制菌膜的生長，但熱消毒無法去除已有的菌膜。當(dāng)消毒停止，殺滅的完整菌膜又可作為菌膜快速再生長的營養(yǎng)來源。遇到這樣的情況，常規(guī)熱消毒與化學(xué)消毒結(jié)合起來，可能更有效。熱消毒頻率越高，菌膜的形成和再生長越能被消除。適當(dāng)時(shí)，可用化學(xué)消毒法?；瘜W(xué)消毒法適用于多種器具材料。

 

化學(xué)消毒法一般用氧化劑，如鹵代化合物、過氧化氫、臭氧、過氧乙酸，或者混合使用。鹵代化合物是有效的消毒劑，但難以從系統(tǒng)中去除，并可能留下菌膜。過氧化氫、臭氧和過氧乙酸能將細(xì)菌和菌膜氧化，生成活性的過氧化物和游離基（氫氧根）。臭氧的半衰期短，需要在消毒過程中連續(xù)加入達(dá)到有效濃度。過氧化氫和臭氧，很快降解為水和氧；過氧乙酸在紫外光下降解為乙酸。事實(shí)上，臭氧在使用點(diǎn)用254nm紫外光迅速降解為氧，作為連續(xù)消毒十分有效。

 

在線的254nm紫外光也可用于系統(tǒng)循環(huán)水的連續(xù)消毒，但這樣的設(shè)備應(yīng)與水流匹配。 這樣的設(shè)備可以對流經(jīng)的微生物滅活（但不是100%)，但不能用于控制該設(shè)備上游和下游已經(jīng)存在的菌膜。但與常用的熱消毒和化學(xué)消毒法聯(lián)合使用，或者放在緊靠細(xì)菌過濾 器上游位置，將是十分有效，并能延長系統(tǒng)消毒周期。

 

應(yīng)注意，在長的很好的菌膜中的微生物，是非常難于殺滅的，即使用強(qiáng)氧化滅菌劑。 剛形成的菌膜較薄，滅菌劑對其更有效。所以，經(jīng)常用滅菌劑消毒，使得在消毒處理之間菌膜生長得到控制，以達(dá)到最佳效果。

 

消毒步驟需要驗(yàn)證，驗(yàn)證該消毒步驟減少微生物污染到一定限度的能力。熱消毒法的驗(yàn)證，應(yīng)包括熱的分布研究，整個(gè)系統(tǒng)是否都能達(dá)到消毒溫度，包括使用點(diǎn)的閥體?；瘜W(xué)消毒法的驗(yàn)證，應(yīng)證明化學(xué)消毒劑的有效濃度，全部工作表面均能得到消毒，包括使用點(diǎn)閥體。消毒后，化學(xué)消毒劑應(yīng)能被除凈。驗(yàn)證項(xiàng)目中重要的一項(xiàng)為檢查和定量測定消毒劑的殘留或消毒劑降解產(chǎn)物的殘留。消毒的頻次取決于系統(tǒng)微生物監(jiān)控結(jié)果，微生物監(jiān)控結(jié)果不得超出規(guī)定限度。微生物檢測數(shù)據(jù)趨向分析結(jié)論可用于確定保養(yǎng)警報(bào)水平。消毒頻次的確定，應(yīng)能確保系統(tǒng)運(yùn)行處于微生物控制狀態(tài)，運(yùn)行中微生物不得超過警報(bào)水平（見警報(bào)和行動(dòng)水平以及標(biāo)準(zhǔn)）。

 

17、運(yùn)行，保養(yǎng)和控制

 

應(yīng)建立預(yù)防性保養(yǎng)計(jì)劃，保證水系統(tǒng)處于控制狀態(tài)。預(yù)防性保養(yǎng)計(jì)劃應(yīng)包括：

①系統(tǒng)運(yùn)行操作方法；

②關(guān)鍵質(zhì)量和運(yùn)行條件的監(jiān)測，包括關(guān)鍵儀器的校驗(yàn)；

③周期消毒計(jì)劃；

④部件的預(yù)防性保養(yǎng)；

⑤機(jī)械系統(tǒng)和操作條件變更管理。

 

（1）運(yùn)行操作  應(yīng)有成文的系統(tǒng)操作規(guī)程，常規(guī)保養(yǎng)規(guī)程和糾正規(guī)程，并規(guī)定什么時(shí)候需要采取措施。規(guī)程應(yīng)認(rèn)真編寫，詳細(xì)規(guī)定各崗位的職責(zé)，規(guī)定進(jìn)行各項(xiàng)工作的負(fù)責(zé)人， 以及各崗位如何進(jìn)行工作。對這些規(guī)程的有效性，應(yīng)在水系統(tǒng)驗(yàn)證過程中加以評估。

（2）檢測計(jì)劃  關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)和運(yùn)行參數(shù)，應(yīng)有成文的規(guī)定，并應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測。檢測計(jì)劃包括在線傳感器或自動(dòng)化儀器（如，總有機(jī)碳測定儀、電導(dǎo)儀、硬度儀和氯檢測儀）的 組合，運(yùn)行參數(shù)的自動(dòng)記錄或手工記錄（如，流經(jīng)炭床、濾器或反滲析器的水流速或壓 力下降），以及實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)記錄（如，總菌落數(shù)）。還應(yīng)包括取樣的頻次、評價(jià)檢測結(jié)果的要求，以及啟動(dòng)糾正措施的條件。

（3）消毒  按照系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和選擇的運(yùn)行單元，對系統(tǒng)應(yīng)進(jìn)行常規(guī)周期消毒，保持系統(tǒng)處于微生物控制狀態(tài)。上面已經(jīng)敘述了消毒技術(shù)。

（4）預(yù)防性保養(yǎng)  預(yù)防性保養(yǎng)計(jì)劃應(yīng)有效。預(yù)防性保養(yǎng)計(jì)劃應(yīng)明確要做怎樣的預(yù)防性保養(yǎng)，保養(yǎng)工作的周期，以及保養(yǎng)記錄成文的要求。

（5）變更管理  機(jī)械構(gòu)成和運(yùn)行條件必須進(jìn)行管理。建議的變更應(yīng)經(jīng)評估其對整個(gè)系統(tǒng)的影響。應(yīng)決定在變更后要不要對系統(tǒng)進(jìn)行再鑒定。水系統(tǒng)變更決定后，有關(guān)的圖紙、 手冊和規(guī)程應(yīng)隨之而修訂。

 

制藥用水取樣過程中均勻分布屬性取樣的考慮要點(diǎn)

 

日常取樣中通常需考慮

 

所有質(zhì)量屬性均勻分布在系統(tǒng)中嗎？

答案是否定的，在制藥水系統(tǒng)中，如果質(zhì)量屬性是化學(xué)成分（例如硝酸鹽，電導(dǎo)率，重金屬，TOC），那么該組分被認(rèn)為是均勻分布的（第二熱力學(xué)定律）。然而，如果質(zhì)量屬性本質(zhì)上是生物學(xué)的（例如，細(xì)菌，內(nèi)毒素），則質(zhì)量屬性將非均勻分布。非均勻分布的屬性要準(zhǔn)確地進(jìn)行抽樣更具挑戰(zhàn)性，因?yàn)檫@些屬性可能會(huì)隨著系統(tǒng)的不同而不同。 

 

均勻分布的屬性取樣考慮

 

均勻分布的雜質(zhì)（包括離子雜質(zhì)，有機(jī)雜質(zhì)，硝酸鹽，重金屬等）使用在線監(jiān)測，如果通過抽樣和實(shí)驗(yàn)室分析驗(yàn)證了在線儀器位置的雜質(zhì)水平能夠預(yù)測所有POU的水平。得到的數(shù)據(jù)可能用于質(zhì)量控制或排水目的，這些雜質(zhì)的取樣和測試通常在分配回路返回時(shí)完成，但也可以在其他位置進(jìn)行。

 

均勻分布雜質(zhì)可能在特定點(diǎn)下游的系統(tǒng)被引入，例如在POU閥（例如軟管，墊片或POU熱交換器）之后的化學(xué)污染源可能會(huì)在一個(gè)特定位置離開系統(tǒng)時(shí)污染水。子環(huán)路，并聯(lián)環(huán)路或系統(tǒng)的其他隔離部分內(nèi)的化學(xué)污染源可能會(huì)污染水只在系統(tǒng)的那部分。因此，這些子回路和POU位置中的水的純度可能不會(huì)由安裝在主分配系統(tǒng)中的在線儀器精確表示，在系統(tǒng)子回路中，為了精確測量這些雜質(zhì)，可能需要額外的在線儀器，或者可以在這些子回路內(nèi)的POU處采用手動(dòng)測試。

 

GMP檢查要點(diǎn)  制藥用水

 

檢查要點(diǎn)1：機(jī)組相關(guān)檔案（包括設(shè)計(jì)安裝圖紙）；

檢查要點(diǎn)2：工藝用水流向圖（總送總回儲(chǔ)罐、各用水點(diǎn)）有無盲管；

檢查要點(diǎn)3：工藝用水電導(dǎo)率及控制指標(biāo)；

檢查要點(diǎn)4：原水、制藥用水的水質(zhì)監(jiān)測規(guī)定及相關(guān)記錄；

檢查要點(diǎn)5：純化水管道的清洗、消毒、維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程及相關(guān)記錄；

檢查要點(diǎn)6：純化水系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評估（偏差以及變更情況）；

檢查要點(diǎn)7：純化水系統(tǒng)的驗(yàn)證情況。