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有關(guān)物質(zhì)的藥物質(zhì)量研究中的重點(diǎn)內(nèi)容，多以HPLC法作為有關(guān)物質(zhì)檢查的方法，基于雜質(zhì)的限度較低，一般有關(guān)物質(zhì)檢查需要較高的供試品濃度，但是當(dāng)藥物的規(guī)格低，原液的濃度低時(shí)，以常規(guī)的有關(guān)物質(zhì)方法開發(fā)思路設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)無法滿足測(cè)定的需求。本文結(jié)合工作中的案例對(duì)小規(guī)格藥物的有關(guān)物質(zhì)HPLC法開發(fā)進(jìn)行分享。

案例一：

直接信息1：注射液用載藥脂肪乳A的規(guī)格為8μg；

直接信息2：工藝中每瓶為4μg/ml的藥液2ml凍干得到；

直接信息3：臨床上注射液用載藥脂肪乳A4μg或8μg用10ml的生理鹽水稀釋后靜脈注射，   1次/日；

間接信息4：制劑中控制的已知雜質(zhì)包括雜質(zhì)Ⅰ（限度1.0%）、雜質(zhì)Ⅱ（限度1.0%）、其他未知最大單雜為1.0%、總雜為1.0%；

案例分析：方法1到方法2的變更參數(shù)僅為進(jìn)樣量，在方法1條件下各雜質(zhì)色譜峰的對(duì)稱性均良好，因此，可以認(rèn)為當(dāng)前色譜條件為最佳，然而在此方法下的定量限高于報(bào)告閾值，考慮通過濃縮富集提高供試品濃度或提高進(jìn)樣量的方式進(jìn)行方法優(yōu)化，結(jié)果通過方法2提高進(jìn)樣量后，達(dá)到了預(yù)期的測(cè)定要求。

值得注意的是本案例中的供試品樣品的制備，取10瓶供試品，用少量水溶解轉(zhuǎn)移至10ml量瓶中，定容，搖勻制備得到。

案例二：

直接信息1：某液體制劑B規(guī)格為0.5ml：0.1μg；

直接信息2：處方成分包括硼酸、HPMC、氯化鈉、EDTA、鹽酸；

直接信息3：臨床最大日用量0.1μg；

直接信息4：B原料水中微溶、甲醇中易溶；

間接信息5：制劑中控制的已知雜質(zhì)包括雜質(zhì)Ⅰ（限度1.0%）、其他未知最大單雜為1.0%、總雜為1.0%；

案例分析：方法1到方法2的變更參數(shù)僅為供試品制備方法，前提為方法1條件下各雜質(zhì)色譜峰峰形對(duì)稱，理論板數(shù)較高，各雜質(zhì)峰分離良好，為當(dāng)前最佳色譜條件，然而方法1的定量限高于報(bào)告閾值20倍，考慮通過濃縮富集提高供試品濃度的方式進(jìn)行方法優(yōu)化，結(jié)果通過方法2應(yīng)用SPE小柱進(jìn)行供試品濃縮富集后，達(dá)到了預(yù)期的測(cè)定要求。

值得注意的是本案例中SPE的供試品制備過程中，需要添加內(nèi)標(biāo)物，保證制備的回收率與測(cè)定結(jié)果的準(zhǔn)確性。

案例三：

直接信息1：某液體制劑C規(guī)格為1ml：1μg；

直接信息2：臨床最大日用量20μg；

直接信息3：C原料水中微溶、乙腈中易溶；對(duì)熱較為穩(wěn)定；

間接信息4：制劑中控制的最大單雜為1.0%、總雜為1.0%；

案例分析：方法1到方法2的變更參數(shù)僅為供試品制備方法，方法1為當(dāng)前色譜最佳條件，但定量限高于報(bào)告閾值100倍，考慮通過濃縮富集提高供試品濃度的方式進(jìn)行方法優(yōu)化，結(jié)果通過方法2應(yīng)用減壓富集供試品濃度后，達(dá)到了預(yù)期的測(cè)定要求。

值得注意的是本案例中減壓富集供試品制備過程中，需要添加內(nèi)標(biāo)物，保證制備的回收率與測(cè)定結(jié)果的準(zhǔn)確性。

案例四：

直接信息1：某液體制劑D規(guī)格為2ml：20μg；

直接信息2：臨床最大日用量20μg；

直接信息3：已知雜質(zhì)包括雜質(zhì)Ⅰ在紫外區(qū)吸收較弱；

間接信息4：制劑中控制的已知雜質(zhì)包括雜質(zhì)Ⅰ（限度1.0%）、最大單雜為1.0%、總雜為1.0%；

案例分析：方法1到方法2的變更參數(shù)為檢測(cè)波長(zhǎng)和檢測(cè)過程中的柱后衍生，方法1為當(dāng)前色譜最佳條件，但定量限高于報(bào)告閾值500倍，樣品規(guī)格較小以SPE和減壓旋干的方式富集500倍較為困難，因此，考慮衍生化的方法提高檢測(cè)的靈敏度，達(dá)到檢測(cè)要求。

綜上所述，對(duì)小規(guī)格藥物的有關(guān)物質(zhì)HPLC法開發(fā)中，需把握幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)：檢測(cè)器選擇、供試品制備、進(jìn)樣量，當(dāng)然以上關(guān)鍵點(diǎn)是在色譜條件較優(yōu)的前提下，即色譜峰對(duì)稱性、理論板數(shù)、分離度等系統(tǒng)適用性良好，可通過提高進(jìn)樣量、供試品富集制備、衍生化的方式達(dá)到有關(guān)物質(zhì)的測(cè)定要求，對(duì)藥物的有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行專屬、準(zhǔn)確和靈敏的測(cè)定。