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摘要:中藥外用制劑具有深厚的歷史積淀和獨(dú)特的作用優(yōu)勢(shì)，但近年來發(fā)展受到一定限制。筆者在回顧中藥外用制劑發(fā)展歷程、概述中藥傳統(tǒng)和現(xiàn)代外用制劑發(fā)展現(xiàn)狀的基礎(chǔ)上，提出了中藥外用制劑面臨的關(guān)鍵問題和可能的解決途徑，并對(duì)中藥外用制劑的研究趨勢(shì)進(jìn)行了展望。外用制劑與口服、注射制劑有“三分天下”的發(fā)展趨勢(shì)，中藥外用制劑研究重點(diǎn)在于解決關(guān)鍵物質(zhì)基礎(chǔ)不明、外用吸收效率低和慢性創(chuàng)面難以愈合三大關(guān)鍵問題，有望通過仿生膜分離技術(shù)、中藥揮發(fā)油促滲劑開發(fā)和創(chuàng) 面微生態(tài)調(diào)節(jié)加以解決。未來的中藥外用制劑研究熱點(diǎn)可能集中在創(chuàng)新材料研究、創(chuàng)新技術(shù)應(yīng)用、創(chuàng)新制劑研究和微生態(tài)研 究方面，發(fā)展前景廣闊。

 

與傳統(tǒng)的口服途徑相比，中藥外用具有簡、便、 效、廉的特點(diǎn)。清代“外治之宗”吳尚先在《理瀹駢文》中指出“湯液內(nèi)治猶在暗室也，膏藥外治猶在大庭廣眾之地也。暗室人所不見，大庭廣眾之地人皆見之。故內(nèi)治可蒙，而外治不可蒙，然易于補(bǔ)過在 此，不蹈重咎亦在此”［1］6。在國際市場(chǎng)上，外用制劑也發(fā)展迅猛，其中僅透皮給藥市場(chǎng)預(yù)計(jì)在 2024 年就能達(dá)到約 73.58 億美元［2］。2018 年，丁桂兒臍貼獲得加拿大天然健康產(chǎn)品上市許可，取得了在加拿大市場(chǎng)銷售的資格，提示中藥外用制劑可能會(huì)成為中藥制劑國際化的突破口。

 

為了更好地發(fā)展中藥外用制劑，本文介紹了中藥外用制劑的含義和分類，回顧了其發(fā)展歷程，對(duì)中藥傳統(tǒng)外用制劑和現(xiàn)代外用制劑的現(xiàn)狀進(jìn)行了概述，在此基礎(chǔ)上，提出了若干中藥外用制劑研究關(guān)鍵科學(xué)問題和可能解決途徑，并對(duì)中藥外用制劑的研 究前景進(jìn)行了展望。

 

一、中藥外用制劑的含義與分類

 

中藥外用制劑是指在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，直接給藥于皮膚、黏膜、創(chuàng)面等人體表面的中藥制劑。根據(jù)遞送部位，可以將中藥外用制劑分為經(jīng)皮外用制 劑、黏膜外用制劑和創(chuàng)面外用制劑。

中藥經(jīng)皮外用制劑可以分為局部作用制劑和全身作用制劑，前者以發(fā)揮鎮(zhèn)痛、抗炎、止癢等局部作用為主，后者需要活性成分透皮吸收入血后發(fā)揮作用。中藥黏膜外用制劑可以分為口腔黏膜、鼻腔黏膜、眼黏膜、肺黏膜、直腸黏膜、陰道黏膜等外用制 劑。值得一提的是，中藥創(chuàng)面外用制劑有著悠久的 發(fā)展歷史和深厚的理論積淀，“煨膿長肉”等治法在糖尿病足潰瘍等慢性創(chuàng)面治療方面具有廣闊的應(yīng)用前景。

 

二、中藥外用制劑的發(fā)展歷程

 

中藥外用制劑迄今已有約4000年的發(fā)展歷 程，早在約公元前2000年前，我國就出現(xiàn)了含有多 種中藥的膏劑( Plaster) ［3］，自此之后有關(guān)中藥外用制劑的主要文獻(xiàn)如表1所示。

 

 

近現(xiàn)代以來，中藥外用制劑得到了快速發(fā)展，橡 皮貼膏劑、凝膠貼膏劑、凝膠劑、乳膏劑、噴霧劑、膜 劑等一系列現(xiàn)代劑型得到了很好的應(yīng)用。特別是1981年東莨菪堿貼劑上市以來，經(jīng)皮吸收制劑的發(fā)展也日新月異，微針、超聲、離子導(dǎo)入等新型促滲技術(shù)得到了廣泛應(yīng)用，靶向遞送技術(shù)研究也日益深入。據(jù)統(tǒng)計(jì)，《中國藥典》一部收載的中藥外用制劑品種逐漸增加，1990版收載31種，1995版收載39種，2000版收載43種，2005版收載51種，2010版收載63種，2015版收載79種［9］，現(xiàn)行的2020版又新增 了萬靈五香膏、苦參軟膏、婦寧栓3個(gè)品種。但是，與中藥口服制劑相比，當(dāng)前的中藥外用制劑無論是劑型還是研究技術(shù)的發(fā)展都相對(duì)滯后。

 

三、 中藥傳統(tǒng)外用制劑概述

 

3.1 膏藥

膏藥系指將飲片、食用植物油與紅丹( 鉛丹) 或?qū)m粉( 鉛粉) 煉制成膏料，攤涂于裱背材料上制成的 供皮膚貼敷的外用劑型，在中醫(yī)內(nèi)、外、婦、產(chǎn)、兒各 科廣泛使用，前者為黑膏藥，后者為白膏藥。黑膏藥 是我國歷史最為悠久的劑型之一，但其傳統(tǒng)制作需人工操作，可重復(fù)性差，且基質(zhì)中含鉛，若“火毒”沒 有去盡則會(huì)刺激皮膚，相關(guān)研究表明，黑膏藥連續(xù)外 用的潛在毒性靶器官為腎臟，可能引起早期腎小管損傷［10］。因此，膏藥發(fā)展的重點(diǎn)在于對(duì)其膏體基質(zhì) 的優(yōu)化，使其既能保留黑膏藥的特點(diǎn)，又能避免毒 性。如采用松香、氧化鋅等代替鉛丹制備無鉛膏藥基質(zhì)，優(yōu)選基質(zhì)無鉛化工藝制成不含鉛、不污染人體 和衣物且能充分發(fā)揮載藥量大、療效持久等特色的 黑膏藥。

 

3.2 軟膏劑

軟膏劑是指將原料藥物與適宜基質(zhì)混勻制成的 易涂抹于皮膚或黏膜上的半固體外用劑型。軟膏劑主要起潤滑、保護(hù)和局部治療作用，少數(shù)能經(jīng)皮吸收產(chǎn)生全身治療作用，多用于慢性皮膚病和瘡瘍的治療。傳統(tǒng)軟膏劑基質(zhì)多采用麻油與蜂蠟融合作為基 質(zhì)，再與藥粉或中藥提取物混合而制成。如京萬紅軟膏的組方由黃芩、黃連、紫草、當(dāng)歸、金銀花、地榆 等 30 多種中藥組成，以蜂蠟、麻油為基質(zhì)。1 項(xiàng)多中心隨機(jī)、平行對(duì)照臨床研究結(jié)果表明，京萬紅軟膏 與復(fù)方磺胺嘧啶鋅凝膠均有促進(jìn)糖尿病足創(chuàng)面愈合 的作用，且京萬紅軟膏療效更優(yōu)［11］。

 

3.3 洗劑 

洗劑在中藥傳統(tǒng)劑型中也很常見，是以中藥飲 片為原料，經(jīng)適宜的方法提取有效成分制成的供外 用的液體制劑。其中，中藥熏洗劑富有傳統(tǒng)特色，是 將中藥煎煮后趁熱于患處熏蒸、淋洗和浸洗的外治療法。其最早記載于漢代的《五十二病方》，明代的《外科正宗》總結(jié)了前代醫(yī)家的成就，對(duì)肛腸病以痔 瘡、臟毒立論，全面提出了痔的熏洗療法［7］。中藥熏洗劑通過熱力與藥物的協(xié)同作用，行氣活血、疏通 經(jīng)絡(luò)，發(fā)揮“溫經(jīng)止痛”功效，是骨傷科疾病治療的有效手段［12］。

 

3.4 散劑

散劑系指原料藥物或與適宜的輔料經(jīng)粉碎、均勻混合制成的干燥粉末狀制劑。中藥散劑可內(nèi)服也可外用，制備簡便，起效迅速，外用對(duì)瘡面有一定的機(jī)械性保護(hù)作用。歷史上涌現(xiàn)出很多著名品種，如 《外科正宗》收錄的冰硼散、《急救應(yīng)驗(yàn)良方》收錄的 九分散等。為了規(guī)范中藥外用散劑的臨床應(yīng)用，中國中醫(yī)藥學(xué)會(huì)信息分會(huì)起草了《中藥散劑臨床外用技術(shù)規(guī)范( 草案) 》，全面規(guī)范了外用散劑的基本原 理、使用原則、適應(yīng)證、禁忌證、用藥前評(píng)估、用藥前 準(zhǔn)備、制備與保存、給藥方法、給藥劑量、換藥頻率、給藥時(shí)間和療程、用藥后評(píng)估、注意事項(xiàng)、不良反應(yīng) 及應(yīng)對(duì)措施等，以期提高臨床療效，減少不良反 應(yīng)［13］。

 

3.5 灸劑 

灸劑以艾絨為主要原料制成艾頭、艾條或艾柱， 點(diǎn)燃后在人體穴位或患處熏灸，以達(dá)到溫通經(jīng)絡(luò)、調(diào) 和氣血、祛濕散寒、防病保健、治病強(qiáng)身的作用。灸劑在人體腧穴上或患處近距離燒灼熏烤，借助燃燒產(chǎn)生的溫?zé)嵝源碳ぜ八幬锏木植客钙の铡煔庵?的藥物從呼吸道吸入，達(dá)到預(yù)防或治療某種疾病的 目的。根據(jù)灸劑的原理可以優(yōu)化中藥外用劑型，如 采用符合熱敏灸療法特性的自發(fā)熱材料配方( 活性炭、還原鐵粉、氯化鈉、水) 將貼膏劑改造為貼膏灸 劑，更加有利于外用治療痛經(jīng)［14］。

 

四、中藥現(xiàn)代外用制劑概述

 

4.1 橡膠貼膏劑

橡膠貼膏劑系指原料藥物與橡膠等基質(zhì)混勻后，涂布于背襯材料上制成的貼膏劑。其具有很強(qiáng) 的黏附性，無需加熱即可貼于皮膚，攜帶使用方便， 在腰頸椎病、關(guān)節(jié)炎、肩周炎、風(fēng)濕痛等疾病治療方面具有良好的發(fā)展前景。但是，由于背襯材料透氣 透濕性差，N，N＇－雙水楊醛縮－1，2－丙二胺等生產(chǎn)殘 留物和橡膠中的水溶性蛋白等因素，橡膠膏劑易導(dǎo) 致皮膚產(chǎn)生接觸性皮炎和超敏反應(yīng)，表現(xiàn)為蕁麻疹 樣、多形性紅斑樣、濕疹樣和紅皮病樣等多種形態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)采用多孔或微孔橡皮膏，開發(fā)聚合薄膜等背襯材料可有效改善橡皮膏劑的透氣透濕性; 應(yīng)用KH－550 改性后 Fe3O4 磁性粒子等技術(shù)使天然橡膠脫蛋白，或?qū)⑻烊幌鹉z與合成橡膠、苯乙烯類熱可塑 性彈性體共混，控制橡膠中的蛋白含量，可明顯降低橡皮膏劑的皮膚刺激性［15－16］。

 

4.2 凝膠貼膏劑

凝膠貼膏劑，亦稱巴布劑或凝膠貼膏，起源于日 本的泥罨劑，系指將原料藥物與適宜的親水性基質(zhì)混勻后涂布于背襯材料上制成的貼膏劑，多采用水 溶性高分子材料如聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、聚維酮等作為基質(zhì)。凝膠貼膏劑載藥量大，皮膚相容性高，釋 藥性能好，耐老化，可反復(fù)貼敷，是中藥現(xiàn)代外用制劑的研究熱點(diǎn)之一。早期中藥凝膠膏劑主要用于治療軟組織挫傷、關(guān)節(jié)炎、腱鞘炎、骨質(zhì)增生、腰椎間盤 突出、骨質(zhì)疏松等外傷和骨病，隨著藥用高分子材料和現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，其在癌癥、肝硬化、哮 喘、瘧疾等疾病治療方面的研究也日益增多［17－19］。將電致孔、離子導(dǎo)入、超聲導(dǎo)入、微針、熱消融等物理促滲技術(shù)應(yīng)用于中藥凝膠膏劑，已被證明能夠顯著 促進(jìn) 藥 物 透 皮 吸 收 效 果，有 助 于 發(fā) 揮 全 身 作用［20－21］。

 

4.3 乳膏劑

乳膏劑系指將原料藥物溶解或分散于乳劑型基 質(zhì)中制成的均勻半固體制劑。與軟膏劑相比，乳膏 劑基質(zhì)對(duì)油、水均有一定親和性，對(duì)皮膚正常功能影 響較小。有研究對(duì)1956-2019年報(bào)道的中藥乳膏劑文獻(xiàn)進(jìn)行了分析，共分析了 148 篇文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)其在皮膚科( 126 篇，85.14%) 中應(yīng)用最為廣泛，并且以 O/W 型基質(zhì)應(yīng)用最多( 83.13%) ，用藥頻率以每日 2 次最為常見，但在臨床應(yīng)用中受患者主觀性影響較 大，須加以規(guī)范［22］。

 

4.4 靶向制劑

靶向制劑是指將中藥提取物、有效部位或活性成分，通過適宜的載體遞釋使其選擇性地濃集于作 用部位的制劑。隨著中藥現(xiàn)代外用制劑的發(fā)展，中藥外用靶向制劑研究逐漸增多，既可以裝載抗炎、抗 菌、鎮(zhèn)痛等藥物治療皮膚類疾病，也可以裝載用于治療腫瘤、心血管病等的藥物通過外用到達(dá)病變部位發(fā)揮全身作用，有研究報(bào)道的中藥或中藥成分有黨參總皂苷、人參皂苷、獨(dú)活揮發(fā)油、紫杉醇、姜黃素、 丹參素、黃藤素、補(bǔ)骨脂素、雷公藤內(nèi)酯、銀杏內(nèi)酯、 長春新堿、辣椒堿、馬錢子堿、青藤堿、連翹、苦參、地 龍等［23］。中藥外用靶向制劑的靶向途徑也覆蓋了 被動(dòng)靶向、主 動(dòng) 靶 向 和 物 理 化 學(xué) 靶 向，如 Zhang 等［24］制備的透明質(zhì)酸修飾載姜黃素醇質(zhì)體與普通 醇質(zhì)體相比，可減少藥物泄漏，顯著提高透皮效率， 通過 CD44 靶向炎癥部位，增加皮損部位滯留時(shí)間， 減輕銀屑病模型動(dòng)物的炎癥反應(yīng)。但是，當(dāng)前的中藥外用靶向制劑主要遞送的是中藥活性成分單體，難以體現(xiàn)出中藥的治療特色與優(yōu)勢(shì)。

 

4.5 智能響應(yīng)制劑

智能響應(yīng)制劑是指將中藥提取物、有效部位或活性成分與智能材料制成的能夠響應(yīng)機(jī)體或病灶部 位微環(huán)境刺激( 如溫度、pH、氧化還原、酶、光等) ，從 而定時(shí)、定量、定位遞釋藥物的制劑。中藥外用智能 響應(yīng)制劑在生物相容性、安全性和藥物釋放方面都 優(yōu)于傳統(tǒng)制劑，能夠顯著提高療效，降低不良反應(yīng)。如腫瘤組織由于谷胱甘肽蓄積，與正常組織形成還 原勢(shì)能差，可通過在載體中引入二硫鍵、二硒鍵等基團(tuán)構(gòu)建氧化還原響應(yīng)制劑。Cheng 等［25］通過槲皮 素－二硫代二丙酸－低聚透明質(zhì)酸( Que－DA－oHA) 包載姜黃素，制備的載膠束 HA 復(fù)合微針可在 6 h 內(nèi)遞送 74．7%的藥物，具有良好的透皮效率，在經(jīng)皮遞送藥物治療黑色素瘤等疾病方面顯示出具有巨大應(yīng)用潛力。又如慢性感染創(chuàng)面中彈性蛋白酶、組織 蛋白酶和透明質(zhì)酸酶等分泌增加，可通過引入酶敏感裂解肽來構(gòu)建酶響應(yīng)制劑。Li 等［26］以構(gòu)建的載姜黃素酶響應(yīng)脂質(zhì)體水凝膠可在創(chuàng)面滲出液中磷脂 酶 A2 的作用下降解，促進(jìn)藥物在感染性創(chuàng)面的釋 放，實(shí)現(xiàn)按需釋放藥物。中藥外用智能響應(yīng)制劑還 處于起步階段，存在諸多問題亟待解決，如制劑可控 性差、重現(xiàn)性低、無法大規(guī)模生產(chǎn)，此外，如何實(shí)現(xiàn)中 藥性質(zhì)差異較大的諸多活性成分同時(shí)智能響應(yīng)遞釋 也是需要重點(diǎn)考慮解決的問題。

 

五、中藥外用制劑研究面臨的關(guān)鍵問題與可能解決途徑

 

中藥外用制劑臨床療效確切，但普遍存在質(zhì)量 控制困難、劑量偏大等問題，嚴(yán)重限制了其現(xiàn)代制劑的高效開發(fā)。質(zhì)量控制困難的根本原因在于關(guān)鍵物 質(zhì)基礎(chǔ)不明，劑量偏大的根本原因是外用吸收效率 太低。在中藥創(chuàng)面外用研究中，抗生素大量應(yīng)用產(chǎn)生的耐藥性已引起廣泛關(guān)注，利用中藥外用解決慢 性創(chuàng)面難愈合的問題，將會(huì)有很好的應(yīng)用前景。

 

5.1 關(guān)鍵物質(zhì)基礎(chǔ)不明

與化學(xué)藥物不同，中藥往往成分復(fù)雜，很難完全 闡明作用物質(zhì)基礎(chǔ)，這就給外用制劑研究帶來了非 常大的困難。由于關(guān)鍵物質(zhì)基礎(chǔ)不明，無論是質(zhì)量 控制還是吸收效果、作用機(jī)制都難以得到充分詮釋， 從而嚴(yán)重限制了中藥外用制劑現(xiàn)代化的進(jìn)程。近年 來，仿生膜技術(shù)、原位分析技術(shù)的逐漸成熟，為解決該問題提供了可能。

除創(chuàng)面和黏膜外，外用主要是通過皮膚途徑擴(kuò)散吸收。近年來，仿生膜技術(shù)發(fā)展突飛猛進(jìn)，已經(jīng)能 夠模擬皮膚通透性［27］，因此應(yīng)用仿生膜技術(shù)從中藥復(fù)雜成分中分離出能夠透過皮膚的部分，通過分析手段結(jié)合藥效學(xué)評(píng)價(jià)有望闡明中藥外用制劑全身作用的關(guān)鍵物質(zhì)基礎(chǔ)。例如在研制脂質(zhì)體人工皮膚膜的基礎(chǔ)上［28－29］，應(yīng)用該膜分離治療痛經(jīng)的香附四物 方外用物質(zhì)基礎(chǔ)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)膜分離后有效成分的得率為( 18．92±2．12) %( n = 3) ，且膜分離后的有效成分鎮(zhèn)痛、抑制子宮收縮活性顯著增強(qiáng)，UPLC－TOF / MS 從膜分離后的有效成分中分析出 20 個(gè)化合物， 其中含量最高的是阿魏酸( 占 17%) ，并且其在膜分離后有效成分中的比例是膜分離前的3倍［30］。對(duì) 于局部經(jīng)皮外用制劑而言，可以采用皮內(nèi)分析來確定關(guān)鍵物質(zhì)基礎(chǔ)，例如分析 5 種熱性辛味中藥揮發(fā) 油透皮促滲劑，應(yīng)用于皮膚后在關(guān)鍵屏障角質(zhì)層中 的成分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)揮發(fā)油中的倍半萜類成分能夠駐 留在角質(zhì)層中，而單萜類或芳香族類成分則快速吸 收，因此證明倍半萜類成分是熱性辛味中藥揮發(fā)油 透皮促滲的共性關(guān)鍵物質(zhì)基礎(chǔ)［31］。

 

5.2 外用吸收效率低

外用以經(jīng)皮外用為主要方式，皮膚角質(zhì)層是人 體最難通過的屏障，導(dǎo)致中藥有效成分外用后吸收效率太低，雖然劑量很大，但真正能夠通過角質(zhì)層屏障的成分非常少。雖然微針、超聲導(dǎo)入等物理促滲技術(shù)發(fā)展迅速，但目前最常用、使用最方便、最經(jīng)濟(jì)的途徑仍然是添加透皮促滲劑。中藥與天然藥物的根本區(qū)別在于有無中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)，其中藥性理論是中藥理論的核心。在藥性理論指導(dǎo)下研究開發(fā)高效、具有“藥輔合一”特性的中藥揮發(fā)油透皮促滲劑是解決吸收問題的重要途徑。

中藥揮發(fā)油是一大類透皮促滲劑，具有透皮促 滲效果好、安全性高、藥效協(xié)同三大優(yōu)勢(shì)，往往能直 接組方入藥，據(jù)統(tǒng)計(jì)，《新編中成藥》第二版收載了99 種處方中包含中藥揮發(fā)油的外用制劑。但是，當(dāng) 前主要套用化學(xué)促滲劑的研究模式對(duì)中藥揮發(fā)油開 展研究，往往單純通過考察中藥揮發(fā)油對(duì)有效成分的透皮促滲效果進(jìn)行篩選，中藥揮發(fā)油品種眾多，中藥外用有效成分復(fù)雜，應(yīng)用這種研究模式無異于大海撈針。在前期研究基礎(chǔ)上，筆者提出了基于藥性 特征開展中藥揮發(fā)油透皮促滲作用規(guī)律及機(jī)制研究的思路［32］，發(fā)現(xiàn)了“熱者易效”的規(guī)律［31］，并且發(fā)現(xiàn) 高良姜油可能是高效透皮促滲劑，將其應(yīng)用于氟比洛芬外用制劑的促滲效果和抗炎藥效均顯著優(yōu)于市售制劑［33］。因此，熱性辛味中藥揮發(fā)油可能是中藥揮發(fā)油透皮促滲劑中值得關(guān)注的一類，并且外用以 治療寒證為多，“寒者熱之”是中醫(yī)常用的治療原 則，因此這一類揮發(fā)油可能有較好的應(yīng)用前景。

 

5.3 慢性創(chuàng)面難以愈合

慢性創(chuàng)面一般是指皮膚傷口超過 4 周未愈合或 者傷口持續(xù)復(fù)發(fā)未有明顯愈合傾向的難愈性創(chuàng)面，常 發(fā)于中老年人群，以糖尿病潰瘍最多( 約占 35%) ，給 患者及其家庭帶來極大的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)。

慢性創(chuàng)面往往伴隨有感染，當(dāng)前采用抗生素治 療容易導(dǎo)致耐藥。研究表明，糖尿病足潰瘍患者多 重耐藥菌感染與抗菌藥物暴露史、曾經(jīng)應(yīng)用第三代 頭孢菌素有極顯著關(guān)聯(lián)性［34］。并且最新研究表明， 細(xì)菌可以通過 IL－1β 信號(hào)通路來促進(jìn)創(chuàng)面愈合和 毛囊新生，創(chuàng)面治療應(yīng)用抗生素可能反而不利于其愈合［35］。

中醫(yī)藥在創(chuàng)面治療方面有深厚的歷史積淀， “煨膿長肉”已被證明是中藥如馬勃外用治療糖尿病足的重要治法［36］。煨膿離不開創(chuàng)面微生態(tài)的作 用，由此可見，中藥調(diào)節(jié)創(chuàng)面微生態(tài)控制感染可能比西藥抗生素直接殺滅菌群更有利于慢性創(chuàng)面愈合，研究調(diào)節(jié)創(chuàng)面微生態(tài)平衡與創(chuàng)面愈合效果的相關(guān)性可能是中藥外用促進(jìn)慢性創(chuàng)面愈合必須要闡明的主 要機(jī)制，在此基礎(chǔ)上，研制有利于調(diào)節(jié)創(chuàng)面微生態(tài)平 衡的中藥現(xiàn)代外用制劑有非常好的市場(chǎng)化前景。此 外，創(chuàng)面微生態(tài)和腸道微生態(tài)之間是否存在直接聯(lián) 系，也是非常有前景的研究方向。

 

六、中藥外用制劑研究趨勢(shì)

 

6.1 創(chuàng)新材料研究

創(chuàng)新材料是中藥外用制劑現(xiàn)代化的基礎(chǔ)，如何 在尊重中藥傳統(tǒng)制劑特點(diǎn)的基礎(chǔ)上研制創(chuàng)新材料是關(guān)鍵。黑膏藥是最有特色的中藥傳統(tǒng)外用制劑之一，但其基質(zhì)往往不利于藥物的溶出。有報(bào)道采用 靜電紡絲技術(shù)將黑膏藥與聚乙二醇( PEG) 制成復(fù) 合纖維，溶出度試驗(yàn)結(jié)果表明與傳統(tǒng)的黑膏藥相比， 難溶性成分血竭的溶出顯著增強(qiáng)，當(dāng)復(fù)合纖維中 PEG 含量為 85%時(shí)，溶出量最高［37］。此外，也有報(bào) 道采用靜電紡絲技術(shù)和高分子材料還原黑膏藥基質(zhì) 微觀結(jié)構(gòu)，從而研制出具有與黑膏藥載藥釋藥行為一致性的新型經(jīng)皮給藥基質(zhì)［38］。此外，開發(fā)新型生 物材料如細(xì)菌膜、內(nèi)源性細(xì)胞膜和細(xì)胞外囊泡等實(shí) 現(xiàn)中藥外用制劑載體的功能化( 如靶向、智能響應(yīng) 等) 也是未來可能的熱點(diǎn)研究方向。

 

6.2 創(chuàng)新技術(shù)應(yīng)用

中藥復(fù)雜成分往往給外用制劑研究帶來很多難 題。以透皮促滲劑研究為例，傳統(tǒng)的研究往往是通 過考察透皮促滲劑對(duì)有效成分的促滲效果來進(jìn)行評(píng) 價(jià)，透皮實(shí)驗(yàn)和成分分析往往都需要很長時(shí)間，實(shí)驗(yàn) 效率很低，耗時(shí)往往需要 3～5 d，并且成分復(fù)雜給分 析帶來了很大困難。在中藥揮發(fā)油透皮促滲劑研究過程中，皮膚電阻動(dòng)力學(xué)技術(shù)的出現(xiàn)，可以直接測(cè)定應(yīng)用促滲劑后皮膚電阻隨時(shí)間的變化過程，1 h內(nèi)就能完成測(cè)定，通過與空白溶劑比較可以計(jì)算透皮促 滲指標(biāo)，大大提高了透皮促滲評(píng)價(jià)效率( 圖 1) 。當(dāng) 前，皮膚電阻動(dòng)力學(xué)技術(shù)已被證明與皮膚角質(zhì)層屏障功能具有顯著的相關(guān)性［39］，并且與傳統(tǒng)的透皮促 滲評(píng)價(jià)方法具有很好的平行性［40］。因此，對(duì)于中藥外用制劑研究而言，高通量評(píng)價(jià)技術(shù)的應(yīng)用將會(huì)大大提高制劑的研發(fā)效率和制劑水平。

 

 

6.3 創(chuàng)新制劑研究

雖然中藥現(xiàn)代外用制劑已經(jīng)發(fā)展到了靶向制 劑、智能響應(yīng)制劑，但由于載藥效果的限制，往往只 能遞釋中藥單體成分，與化學(xué)藥物制劑已無本質(zhì)區(qū) 別，可以考慮采用多元載體技術(shù)來解決這一問題。如銀屑病是難治性疾病，莪術(shù)油具有抗銀屑病治療 效果［41］，已知機(jī)制為抗角質(zhì)細(xì)胞增生［42］和抗血管新生作用［43］?；诃h(huán)糊精包合物脂質(zhì)體這一多元 載體［44］，將莪術(shù)油和莪術(shù)油環(huán)糊精包合物分別載入 脂質(zhì)體的脂質(zhì)雙分子層和內(nèi)水相制備雙重載藥脂質(zhì) 體，脂質(zhì)體在表皮釋放出雙分子層中的莪術(shù)油能夠 作用于角質(zhì)形成細(xì)胞抑制增生和抗炎，而同時(shí)釋放出的血管靶向肽 cNGＲ 修飾的莪術(shù)油環(huán)糊精包合物 則能夠靶向遞送發(fā)揮抗血管新生作用( 圖 2) ，從而 充分發(fā)揮中藥多靶點(diǎn)協(xié)同起效的優(yōu)勢(shì)。

 

 

6.4 微生態(tài)研究

腸道微生態(tài)的研究為闡明口服中藥的作用機(jī)制 提供了全新的視角，使得一系列中藥復(fù)雜成分的作 用機(jī)制得到詮釋。對(duì)于中藥外用制劑研究而言，必 須要重視創(chuàng)面微生態(tài)和皮膚微生態(tài)的研究。前者可 能是中藥外用制劑“煨膿長肉”促進(jìn)慢性創(chuàng)面愈合 的重要機(jī)制，其機(jī)制研究關(guān)系到中藥創(chuàng)面外用現(xiàn)代制劑如智能響應(yīng)制劑的合理設(shè)計(jì); 后者是近年來的研究新熱點(diǎn)，一方面，皮膚微生態(tài)的特異性分布可能是穴位敏化的重要機(jī)制［45］，另一方面皮膚微生態(tài)可 能與皮膚過敏反應(yīng)以及腸道微生態(tài)之間存在相關(guān) 性［46］。因此，皮膚微生態(tài)的研究對(duì)于中藥外用制劑的穴位給藥機(jī)制、避免或減少皮膚不良反應(yīng)、闡明 “外治之理，即內(nèi)治之理”的科學(xué)內(nèi)涵，可能都具有重要的研究價(jià)值。

 

七、結(jié)語

 

中藥外用制劑在中醫(yī)藥的發(fā)展史上占有重要地 位，到明清時(shí)達(dá)到鼎盛，“凡湯丸之有效者，皆可熬 膏”［1］9，吳尚先采用膏藥外用治療百病，并且系統(tǒng)總 結(jié)了相關(guān)的中醫(yī)藥理論寫成《理瀹駢文》一書。但 是，近現(xiàn)代以來，中藥外用制劑的發(fā)展相對(duì)于口服、 注射制劑嚴(yán)重滯后，2020 年版《中國藥典》一部共收 錄 1 607 種中藥制劑，其中外用制劑僅占 5.1%，已經(jīng)到了邊緣地位。而在國際市場(chǎng)上，外用制劑發(fā)展 突飛猛進(jìn)，有望呈現(xiàn)出與口服、注射制劑“三分天 下”的態(tài)勢(shì)。有鑒于此，我們必須直面問題，迎接挑 戰(zhàn)，堅(jiān)持中醫(yī)藥理論指導(dǎo)、堅(jiān)持面向臨床應(yīng)用實(shí)際需 求、堅(jiān)持問題導(dǎo)向和交叉創(chuàng)新，把中藥外用制劑傳承 好、發(fā)展好。