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水分滴定法是藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的常規(guī)檢查項目，藥品中的水分包括結(jié)晶水與吸附水，水分含量的多少對藥品的穩(wěn)定性、理化性質(zhì)及藥效作用等均有影響，控制藥品的水分可以預(yù)防藥品吸潮，霉變，水解，氧化等。因此有必要對藥品中的水分進(jìn)行檢查并控制其限度。其中費休氏水分滴定法由于具有重復(fù)性好，準(zhǔn)確度高，適用范圍廣等特點，能最大限度地保證分析結(jié)果的準(zhǔn)確性，因而受到社會各界的認(rèn)可，現(xiàn)已經(jīng)成為國際上通用的水分測定法。

 

目前各國藥典均收載了費休氏水分滴定法的通則或附錄，例如：USP<921>water determination ,EP2.5.12 water semi-micro determination，ChP2015  0832 水分測定法，日本藥局方（JP）通則<2.48>waterdetermination (karl fischer method)。

 

一、容量法滴定原理

 

水分測定基于 R. W. Bunsen描述的反應(yīng)：

 

I 2 +SO 2 + 2 H2O  →  2HI + H2SO 4

 

卡爾費休發(fā)現(xiàn)了此反應(yīng)可以在含有過量二氧化硫的無水環(huán)境中測定水分含量。實驗證明甲醇是合適的溶劑。為了讓反應(yīng)平衡向右邊進(jìn)行，必須中和反應(yīng)過程產(chǎn)生的酸（HI 和 H2SO4）。

 

卡爾費休用吡啶實現(xiàn)這個目標(biāo)。Smith, Bryanz 和 Mitchell [6] 闡明了兩步反應(yīng)：

 

1.  I 2 + SO2 + 3 Py + H2O→  2 Py-H +I–+ Py•SO 3–

 

2.  Py•SO3  + CH3OH  →  Py-H + CH3SO 4

 

根據(jù)上述反應(yīng)式可見，甲醇不僅作為溶劑，并且直接參與反應(yīng)。在醇溶液中，碘和水按 1:1 反應(yīng)。在無醇溶液中，碘和水按 1:2 反應(yīng)：

 

1.  I 2 + SO2 + 3Py + H2O→  2Py-H +I–+ Py•SO 3–

 

2.  Py•SO 3 +H2O →  Py-H + HSO 4–

 

J. C. Verhoff 和 E. Barenrecht 對卡爾費休反應(yīng)進(jìn)一步研究表明：

 

•  吡啶并沒有直接參與反應(yīng)，即：吡啶僅作為緩沖劑，并且可以被其他堿代替。

 

•  卡爾費休反應(yīng)速率 k 取決于介質(zhì)的 pH 值，

 

-d[I 2]/dt = k • [I 2 ] • [SO 2 ] • [H 2 O]

 

pH 和反應(yīng)速率的這種關(guān)系的一種解釋是：它并非由于在水的影響下被碘氧化的二氧化硫本身，而是由于二氧化硫和甲醇反應(yīng)形成的甲基亞硫酸根離子。二氧化硫和甲醇的反應(yīng)如下：

 

2 CH3 OH+ SO 2 →  CH3OH 2 + + CH3 OSO2 -

 

溶液的 pH 值越高，就有更多的質(zhì)子被捕捉而形成更多的甲基亞硫酸根離子，卡爾費休反應(yīng)的速度就越快。

 

當(dāng) pH 介于5.5至8之間時，所有的二氧化硫均可反應(yīng)形成甲基亞硫酸鹽，此時反應(yīng)速率最大。當(dāng) pH 大于 8.5時，由于碘和氫氧根或甲基化離子之間的反應(yīng)，反應(yīng)速率會增大，但這將導(dǎo)致終點消失，并消耗更多的碘。

 

二、容量法卡爾費休試劑

 

2.1 單組分卡爾費休試劑

 

滴定劑含有碘、二氧化硫、咪唑，溶于醇溶液。溶劑是甲醇，也可以使用適合于樣品的混合甲醇溶劑。

 

2.1.1 單組分卡爾費休試劑特點

 

單組分處理簡便，價格低廉  滴定度穩(wěn)定性較差，滴定速度較慢。

 

試劑大約可以存儲兩年。試劑若保存在密封瓶中，滴定度大約以每年 0.5mg/mL 的速度下降。

 

2.1.2 濃度規(guī)格及適用樣品：

 

5 mg/mL 適用于含水量在 1000 ppm 至 100%之間的樣品，

 

2 mg/mL 適用于含水量小于 1000 ppm 的樣品，

 

1 mg/mL 適用于含水量小于 200 ppm 的樣品。

 

雙組分卡爾費休試劑

 

滴定劑含有碘和甲醇。溶劑含有二氧化硫、咪唑和甲醇。

 

2.2.1雙組分卡爾費休試劑特點

 

滴定速度快，滴定度穩(wěn)定  溶劑溶解能力有限，雙組分試劑能使滴定速度快至原先的二至三倍。兩種組分在存儲時均極為穩(wěn)定。如果瓶口密封緊密，滴定劑的滴定度就很穩(wěn)定。

 

2.2.2 濃度規(guī)格及適用樣品：

 

5 mg/mL 適用于含水量在 1000 ppm 至 100%之間的樣品

 

2 mg/mL 適用于含水量小于 1000 ppm 的樣品

 

含吡啶試劑

 

除確?？焖倬_進(jìn)行卡爾費休滴定的無吡啶試劑外，含吡啶的試劑因其價格低廉及生產(chǎn)工藝簡單而仍然廣泛應(yīng)用。

 

單組分試劑：滴定劑內(nèi)含有碘、二氧化硫和吡啶，溶于甲醇，溶劑為甲醇或甲醇的混合物。一些生產(chǎn)商將滴定劑內(nèi)吡啶的含量稍微增加以提高滴定速度，這些滴定劑通常以“快速”標(biāo)識。為獲得更佳的穩(wěn)

 

定性，很多生產(chǎn)商將滴定劑分為 A 液和 B 液（A 液是溶于甲醇的二氧化硫和吡啶，B 液是溶于甲醇的碘），這些溶液在使用前以 1:1 配制，從而形成單組分滴定劑。

 

雙組分試劑：

 

滴定劑內(nèi)含碘，溶解于甲醇。溶劑內(nèi)含有二氧化硫和咪唑溶于醇類（通常是甲醇）或醇類混合物。將滴定劑和溶劑分開瓶裝能增加卡爾費休試劑的穩(wěn)定性，提高使用壽命并獲得更快的滴定速度。

 

2.4  醛酮專用試劑

 

醛（R-CHO）和酮（R-CO-R）與通常的含甲醇試劑反應(yīng)生成縮醛和縮酮，反應(yīng)中產(chǎn)生的水同時被滴定，從而導(dǎo)致水分含量升高甚至終點消失。因此含有醛（R-CHO）和酮（R-CO-R）基團(tuán)的化合物的水分測定應(yīng)使用醛酮專用試劑。

 

2.5  含乙醇的卡爾費休試劑

 

由于乙醇比甲醇毒性低，含乙醇的雙組分卡爾費休試劑。這些試劑也可用于酮的滴定，因為酮在乙醇中形成縮酮的速度遠(yuǎn)比在甲醇中形成的速度慢。滴定劑含碘和乙醇，溶劑含二氧化硫、咪唑、2-乙醇胺和乙醇。

 

2.6 各國藥典關(guān)于卡爾費休試劑濃度的規(guī)定

 

藥典	卡爾費休試劑濃度
USP<921>	測定含水量低的樣品（1%以下），最好使用卡氏試劑濃度2.0mg/ml以下的試劑。
EP 2.5.12	卡氏試劑的平均濃度下降至標(biāo)稱值的80%后就不可再使用。（例如，標(biāo)稱值是5.0mg/ml的卡氏試劑，濃度下降至 4.0mg/ml，便不可使用）
ChP 0832	無
JP 2.48	無

 

三、影響容量法滴定的因素

 

1、樣品的 pH

 

由于卡爾費休反應(yīng)的最大速率在 5.5 到 8 的 pH 范圍之間，在實際操作過程中應(yīng)避免pH 值小于 4 和大于 8。滴定酸性或堿性樣品時，應(yīng)加入緩沖試劑調(diào)節(jié) pH 值（用咪唑作為堿性緩沖試劑，用水楊酸作為酸性緩沖試劑）。

 

2、樣品與卡爾費休試劑是否有副反應(yīng)

 

需要注意的是，樣品是否會與卡爾費休試劑包括甲醇反應(yīng)，造成結(jié)果的誤差，例如含醛（R-CHO）和酮（R-CO-R）的化合物與通常會與甲醇試劑反應(yīng)，造成水分結(jié)果誤差。

 

3、溶液對卡爾費休反應(yīng)的影響

 

化學(xué)計量關(guān)系（H2O 和 I2 的摩爾比）由溶劑的類型決定：

 

醇溶液 H2O:I 2= 1:1  （比如：甲醇）

 

無醇溶液H2O:I 2= 2:1 （比如：二甲基甲酰胺）

 

Eberius [3] 研究發(fā)現(xiàn)溶劑里的甲醇含量大于等于20%時碘和水按 1:1 的比例反應(yīng)，因此甲醇的量始終不得少于要求的最低量。如果必須使用不含甲醇得滴定劑（比如，滴定醛和酮），可以選用其他的伯醇，例如乙二醇一甲醚。

 

4、水分含量對卡爾費休反應(yīng)的影響

 

H2O:I2 的摩爾比還受樣品含水量的影響。J.C. Verhoff 和 E. Barendrecht 發(fā)現(xiàn)：當(dāng)水分含量大于 1mol/L 時滴定度將提高。然而實際操作中并不多見，因為溶劑的含水量微乎其微。

 

5、空氣濕度

 

空氣濕度是導(dǎo)致卡爾費休滴定出現(xiàn)誤差的最主要因素。濕氣可以進(jìn)入樣品，滴定劑和滴定臺。所以滴定臺必須盡可能的密封，同時用干燥劑進(jìn)行保護(hù)，此外，滴定前進(jìn)行預(yù)滴定，將滴定杯內(nèi)部滴定至無水狀態(tài)?？栙M休滴定儀的安裝位置不能距空調(diào)太近！

 

四、溶劑

 

大部分混合溶劑必須含有一定劑量的乙醇（最好是甲醇）以確?？栙M休反應(yīng)的進(jìn)行。含有醛（R-CHO）和酮（R-CO-R）基團(tuán)的化合物的水分測定應(yīng)使用醛酮專用試劑。

 

五、標(biāo)定

 

USP藥典規(guī)定采用純化水，酒石酸二鈉，USP標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或其他商業(yè)采購的具有可追蹤證書的國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)；其中，水分含量較低的樣品檢測，建議用酒石酸二鈉標(biāo)定。

 

EP藥典規(guī)定采用純化水或具有證明文件的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)標(biāo)定；

 

ChP藥典規(guī)定采用純化水標(biāo)定；

 

JP藥典規(guī)定采用純化水及甲醇水溶液進(jìn)行標(biāo)定。

 

藥典	標(biāo)定物質(zhì)用量
USP<921>	純化水：2-250mg  水；      酒石酸二鈉：20-125mg
EP 2.5.12	/
ChP 0832	純化水：10-30mg
JP 2.48	純化水：約30mg

 

六、樣品的取樣量

 

藥典	樣品取樣量
USP<921>	稱取含有2-250mg水分的樣品
EP 2.5.12	按專論項下稱取
ChP 0832	精密稱取供試品適量(約消耗費休氏試液1～5ml)
JP 2.48	稱取含有5~30mg水分的樣品

 

七、卡氏水分方法適用性確認(rèn)

 

USP，ChP及JP均未要求對卡氏水分方法進(jìn)行確認(rèn)，但EP認(rèn)為，水分測定的準(zhǔn)確性與所選的卡氏試劑及以及其與樣品的共同作用均有關(guān)系，因此要求按下面方法對其適用性進(jìn)行確認(rèn)。

 

1、確認(rèn)方法

 

 稱取樣品，測量其含水量(mg)，分點（至少5個點）分別加入已知量的水分50%~100%，每次加入后測定累計水分含量，用下式計算百分回收率（r）。

 

 

式中：

 

W1=加入水的數(shù)量，mg；

 

W2=測出水的數(shù)量，mg。

 

以累計加入水的量為橫坐標(biāo)，累計加入測得水的量為縱坐標(biāo)，作一條直線，計算斜率b，在y坐標(biāo)的截距（a）和校正曲線在x軸的截距（d）。

 

用下式計算百分偏差e1， e2：

 

 

式中：

 

a=在y軸的截距；水的毫克數(shù)；

 

d=在x軸的截距；水的毫克數(shù)；

 

M =待測物質(zhì)的水分；水的毫克數(shù)。

 

2、接受標(biāo)準(zhǔn)

 

平均回收率r=97.5%~102.5%；|e1|和|e2|≤2.5%；b=0.975~1.025。

 

參考文獻(xiàn)

 

USP 40 <921> water determination

EP 9 2.5.12 water: semi-micro determination

ChP2015  0832 水分測定法

JP17 2.48 water determination (karl fischer method)

GTP良好滴定規(guī)范-梅特勒