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目前本指導(dǎo)原則涵蓋的變更及變更研究包括以下項(xiàng)目：原料藥生產(chǎn)工藝變更、藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料和制備工藝變更、注冊標(biāo)準(zhǔn)變更、規(guī)格變更、有效期和貯藏條件變更、藥品的包裝材料和容器變更、進(jìn)口藥品產(chǎn)地變更、進(jìn)口原料藥產(chǎn)地和進(jìn)口藥品所用原料藥產(chǎn)地變更、變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地等研究。本文主要概括原料藥生產(chǎn)工藝變更及藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料變更的分類及對應(yīng)研究工作。

為便于把握變更可能對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生的影響，此指導(dǎo)原則對所述及的變更劃分為三類：I類變更屬于微小變更，對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響；II類變更屬于中度變更，需要通過相應(yīng)的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響；III類變更屬于較大變更，需要通過系列的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負(fù)面影響。

變更后樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)一般采用1~3批樣品進(jìn)行3~6個(gè)月加速實(shí)驗(yàn)和長期留樣考察，并與變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。

一、原料藥生產(chǎn)工藝變更

研究工作宜重點(diǎn)考察變更前后原料藥質(zhì)量是否一致。變更前后質(zhì)量比較研究主要考察兩方面內(nèi)容，一是雜質(zhì)狀況（雜質(zhì)種類、含量），二是原料藥物理性質(zhì)?？赡苡绊懼苿┬阅艿脑纤幬锢硇再|(zhì)主要是粒度及晶型，這里的晶型包含水合物、溶劑化物及無定形物。

I類變更包括更試劑、起始原料的來源變更；提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

Ⅱ類變更為變更起始原料、溶劑、試劑、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

Ⅲ類變更一般認(rèn)為可能對原料藥或藥品質(zhì)量產(chǎn)生較顯著的影響，主要包括：變更反應(yīng)條件，變更某一步或幾步反應(yīng)，甚至整個(gè)合成路線等，將原合成路線中的某中間體作為起始原料的工藝變更也屬于此類變更的范疇?？傮w上，此類變更不應(yīng)引起原料藥質(zhì)量的降低。如果研究結(jié)果顯示，變更后原料藥質(zhì)量降低，如雜質(zhì)增加等，需提供充分的依據(jù)，證明此種變化不會(huì)影響產(chǎn)品的安全性，并提供此種工藝變更的必要性依據(jù)。另外，還要對變更前后原料藥的穩(wěn)定性進(jìn)行全面的對比研究。

二、變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料

制劑處方中已有藥用要求的輔料變更一般包括變更輔料來源、型號或級別，變更輔料用量，變更輔料種類。當(dāng)處方中輔料涉及上述多種情況時(shí)，除了進(jìn)行各自相應(yīng)的研究工作，還需要按照技術(shù)要求較高的變更類別進(jìn)行。

研究工作中重點(diǎn)關(guān)注以下方面：第一，輔料的性質(zhì)。變更涉及的輔料是否為影響藥物溶出行為、釋放行為，或影響制劑體內(nèi)藥物吸收速度和程度的“關(guān)鍵性”輔料。輔料有時(shí)會(huì)影響藥物的吸收速度與程度。第二，制劑的特性。對于不同特性制劑，處方中已有藥用要求的輔料變更可能對質(zhì)量、療效和安全性造成的影響是不同的。

Ⅱ類變更包括變更輔料來源、型號或級別，輔料用量變更及變更輔料種類三種。值得注意的是，該指導(dǎo)原則提到，當(dāng)處方中輔料變更種類多于一種時(shí)，處方中輔料變更幅度總和以每種輔料變更量的絕對值累加計(jì)算，無論輔料用量是增加還是減少。對于片劑、膠囊、植入劑等固體制劑而言，建議重點(diǎn)考察變更前后溶出、釋放行為的相似性；對于半固體制劑和液體制劑，建議選擇適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)方法證明變藥物的粒度分布及晶型在變更前后保持一致。

Ⅲ類變更一般認(rèn)為是對藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著影響的變更，如緩釋控釋制劑中釋藥控釋性輔料用量變化幅度大于10%，或釋藥控釋性輔料種類發(fā)生變化；普通片劑處方中輔料種類、用量發(fā)生重大變化；半固體制劑添加了新的滲透促進(jìn)劑；制備混懸型半固體制劑原料藥的晶型發(fā)生改變；注射劑輔料種類或用量發(fā)生變更等。

此類變更涉及生產(chǎn)過程變更的，需對新的生產(chǎn)過程進(jìn)行研究和驗(yàn)證。研究發(fā)現(xiàn)變更后出現(xiàn)新雜質(zhì)，需注意研究和分析雜質(zhì)的毒性。此外，要對至少1~3批生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品或在GMP車間生產(chǎn)的樣品進(jìn)行3~6個(gè)月加速及長期留樣考察，并與原產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較?？紤]到此類變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性均可能產(chǎn)生較顯著的影響，需考慮進(jìn)行人體生物等效性研究和/或臨床試驗(yàn)。如無法進(jìn)行生物等效性研究，可考慮進(jìn)行臨床試驗(yàn)。