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一．什么是玻璃轉(zhuǎn)化溫度？

 

玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（glasstransition temperature，Tg）是指無(wú)定形物質(zhì)由玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楦邚棏B(tài)或高彈態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)椴ＡB(tài)所對(duì)應(yīng)的溫度區(qū)間。如下圖所示。

 

 

通常，無(wú)定型的非晶態(tài)物質(zhì)只有一個(gè)Tg；而結(jié)晶的結(jié)晶態(tài)物質(zhì)因含有部分無(wú)定型部分，達(dá)不到百分之百的結(jié)晶，通常有一個(gè)熔點(diǎn)Tm和一個(gè)Tg。

 

二．玻璃轉(zhuǎn)化溫度的影響因素

 

1.  結(jié)構(gòu)因素

 

從分子運(yùn)動(dòng)的角度來(lái)說(shuō)，Tg是聚合物鏈段開(kāi)始凍結(jié)的溫度。因此可以使鏈段活動(dòng)能力增強(qiáng)的因素都會(huì)導(dǎo)致Tg下降，使鏈段活動(dòng)能力下降的因素都會(huì)導(dǎo)致Tg提高。

（1）主鏈結(jié)構(gòu)

A.  單鍵鍵角的影響

單鍵中的鍵角越大（鍵角大?。?Si-O->-C-N->-C-O->-C-C-），結(jié)構(gòu)越穩(wěn)定，活動(dòng)能力越弱，Tg越大。

B.  主鏈中的單鍵數(shù)目

主鏈中含芳雜環(huán)越多，單鍵數(shù)目越少，鏈段活動(dòng)能力越差，Tg越大。如下圖所示：

 

 

C.  孤立雙鍵

主鏈中含有孤立雙鍵的鏈段比帶有取代基的雙鍵的鏈段活動(dòng)性能更高，因此Tg更低。如下圖所示：    

 

 

（2）側(cè)鏈基團(tuán)

A.極性基團(tuán)-極性越大，鏈段活動(dòng)阻力越大，Tg越高；如下圖所示：

 

 

B. 非極性基團(tuán)-體積越大，使鏈段活動(dòng)下降，Tg越高；如下圖所示：

 

 

C. 對(duì)稱性-使極性部分抵消，鏈段活動(dòng)增強(qiáng)，Tg變低；如下圖所示：

 

 

(3) 分子間作用力

氫鍵和離子鍵使鏈段的活動(dòng)能力下降，Tg升高。

 

2.其它因素

 

(1) 交聯(lián)作用-使鏈段活動(dòng)能力減弱，Tg升高。

(2) 結(jié)晶程度-結(jié)晶度越高，鏈段的運(yùn)動(dòng)能力越差，Tg越高。

(3) 分子量-Tg會(huì)隨著分子量的增加而升高，當(dāng)?shù)肿恿吭黾拥揭欢ㄖ?，Tg值不變。

(4) 增塑劑-使分子間作用力減弱，鏈段活動(dòng)能力增強(qiáng)，Tg降低。

 

三．玻璃轉(zhuǎn)化溫度的檢測(cè)

 

聚合物在發(fā)生玻璃化轉(zhuǎn)變時(shí)，力學(xué)性能、比熱、比熱容等發(fā)生變化, 因此玻璃轉(zhuǎn)化溫度可以通過(guò)差示掃描量熱法（DSC）、調(diào)制差示掃描量熱法（MDSC）、熱機(jī)械分析法（TMA）、動(dòng)態(tài)熱機(jī)械分析（DMA）來(lái)檢測(cè); 目前藥物的Tg常用DSC來(lái)進(jìn)行檢測(cè)。DSC典型圖譜如下所示，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的特征是一段臺(tái)階。

 

 

DSC測(cè)定Tg時(shí)，要注意以下儀器參數(shù)和因素;

 

1.  升溫速度

 

下圖為同一樣品分別在5、10、25、30、40℃/min的升溫速度下的測(cè)定DSC曲線。

當(dāng)升溫速率過(guò)慢時(shí)，DSC不會(huì)產(chǎn)生較大的溫差，從而不會(huì)體現(xiàn)明顯的Tg相變臺(tái)階；升溫速率過(guò)快，熱流平衡會(huì)發(fā)生滯后，導(dǎo)致測(cè)得的Tg會(huì)偏大。因此升溫速率不同，會(huì)導(dǎo)致測(cè)定的Tg也會(huì)不同。

 

 

2.  樣品厚度

 

下表為不同厚度樣品的Tg測(cè)定值，結(jié)果很明顯：厚度越大，Tg測(cè)定值越大；這是因?yàn)楹穸仍酱?，完成玻璃化轉(zhuǎn)變所需要的熱量就越多，熱流平衡容易發(fā)生滯后，因此Tg結(jié)果偏大。

 

 

3.  含水量

 

樣品中水分含量不同，測(cè)定的Tg也會(huì)不同。

下圖為不同含水量的高分子輔料soluplusDSC曲線圖，其中A為不含水的soluplus的曲線圖，B為含2.4%水分的soluplus的曲線圖。

 

 

從圖中可以看出：不含水的soluplus的Tg值為75.6℃，而含水的soluplus的Tg值為63.7℃；這是由于水分子的相對(duì)分子量小，活動(dòng)性強(qiáng)，可以提高聚合物的鏈段活性，使Tg值降低；此外水分子間有較強(qiáng)的氫鍵作用，使聚合物的分子間作用減弱，鏈段活動(dòng)能力增強(qiáng)，Tg降低。

因此，一般認(rèn)為水分含量越低，Tg越高。

 

4.  藥物含量

 

樣品中載藥含量不同，測(cè)定的Tg也會(huì)不同。如下圖所示，曲線A-F分別代表含有0%、5%、10%、20%、30%、40%和50% 利托那韋的利托那韋-soluplus DSC曲線。

從上圖得到：soluplus的載藥量由0-50%，Tg值分別為75.6℃、70.3℃、68.2℃、66.0℃、64.8℃、56.7℃、54.8℃，可能是因?yàn)閟oluplus結(jié)構(gòu)中的羥基、羧基與利托那韋的酰胺結(jié)構(gòu)相互作用，導(dǎo)致Tg值隨著載藥量的提高而降低。

 

 

四．在制藥工藝中的應(yīng)用

 

1. 噴霧干燥

 

噴霧干燥的整個(gè)過(guò)程分為3 個(gè)干燥階段：料液預(yù)熱階段（AB段）、料液恒速干燥階段（BC段）、降速干燥階段（CD段），如下圖所示：

 

 

從圖中可以看出：在料液預(yù)熱階段（AB段）：常溫料液剛被霧化后，其溫度很快被周圍的干燥空氣加溫，此時(shí)霧滴的溫度高于料液的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg，故料霧表面保持液態(tài)；在料液干燥的恒速干燥階段（BC段）：此時(shí)料霧的表面溫度保持干燥空氣的濕球溫度，料霧內(nèi)部水分遷移和表面水分蒸發(fā)，隨著料霧含水量的減少，料霧的Tg值逐漸提高，干燥空氣不斷把熱量傳遞給霧滴，因此干燥空氣的溫度在降低，當(dāng)霧滴表面開(kāi)始固化時(shí)，恒速干燥階段結(jié)束。在料液干燥的降速干燥階段（CD段）：此時(shí)料霧表面仍在蒸發(fā)水分，料霧表面不僅開(kāi)始固化，而且逐步固化的顆粒的溫度開(kāi)始逐漸上升,同時(shí)，顆粒中的水分不斷減少，顆粒由于失水使得玻璃化轉(zhuǎn)變溫度升高，直至超過(guò)顆粒本身的溫度，從而顆粒由表及里完成玻璃化轉(zhuǎn)變，料霧也從液體轉(zhuǎn)變?yōu)椴Ａw[7]。

良好的控制料液在干燥過(guò)程中的玻璃化轉(zhuǎn)變是控制最終產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵，因此必須控制好影響Tg值的因素。

 

2. 凍干工藝-退火

 

由于凍干過(guò)程比較快速，藥液中的有些結(jié)晶成分不能完全結(jié)晶，如果該成分能為制品提供結(jié)構(gòu)支撐或抗體在完全結(jié)晶后更穩(wěn)定，那在升華干燥前必須將其完全結(jié)晶。因此可以將擱板溫度提高到玻璃轉(zhuǎn)化溫度Tg之上，并保持設(shè)定的時(shí)間進(jìn)行退火操作，強(qiáng)化結(jié)晶，提高非晶相最大濃縮液的玻璃化溫度；還可以改變冰晶大小分布與形態(tài)，加快干燥。

 

3. 固體分散體

 

固體分散體（Solid dispersion，SD）是指將藥物以分子、無(wú)定型或微晶態(tài)等高度分散狀態(tài)均勻分散在載體中形成的一種以固體形式存在的分散系統(tǒng)。

如熱熔擠出技術(shù)制備固體分散體時(shí)，載體的玻璃轉(zhuǎn)化溫度是個(gè)非常重要的工藝參數(shù)；一般Tg值應(yīng)較低, 這樣才有一定的操作性，擠出設(shè)置溫度應(yīng)高于Tg 20~30℃，以保證載體良好的流動(dòng)性，但是要低于藥物與載體的分解點(diǎn)以保持穩(wěn)定性。

 

4. 對(duì)包衣膜的影響

 

 Tg值對(duì)包衣材料的熔融過(guò)程、包衣膜的形成過(guò)程以及產(chǎn)品的有效期有密切聯(lián)系。

Tg值較低，會(huì)加快膜的愈合；但是有些包衣材料的Tg（玻璃轉(zhuǎn)化溫度）較低，在加速條件下，聚合物形成的包衣膜會(huì)變的更加致密，阻礙藥物溶出，使溶出變慢。

小結(jié)：Tg 值是藥物研發(fā)過(guò)程中一個(gè)重要的關(guān)注點(diǎn)，涉及的工藝也很多，本文只是列出一部分。

 

參考文獻(xiàn)：

 

1.趙亞奇等，關(guān)于影響高分子材料玻璃化轉(zhuǎn)變溫度因素的教學(xué)分析，高分子通報(bào)。

2. FTIR、DSC、TG在聚合物材料一致性控制中的應(yīng)用及其影響因素的研究

3. 周義敏等，影響測(cè)試Tg的因素。

4. Yrj o H. Roos,GlassTransition Temperature and Its Relevance in Food Processing.

5. César Leyva-Porrasetc,Application of Difffferential Scanning Calorimetry (DSC) and ModulatedDifffferential Scanning Calorimetry (MDSC) in Food and Drug Industries[J],Polymers.

6. 謝雪梅，熱熔擠出技術(shù)制備利托那韋固體分散體的研究。

7. 黃立新等，噴霧干燥過(guò)程中產(chǎn)品玻璃化溫度轉(zhuǎn)變和質(zhì)量控制；林產(chǎn)化學(xué)與工業(yè).