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一、背景

奧利司他是目前比較熱門的一種減肥藥，最初由羅氏研發(fā)，商品名為Xenical®，分別于1998、1999和2000年在歐洲、美洲和中國上市。2007年GSK研發(fā)的產(chǎn)品名為Alli®的奧利司他膠囊在歐美上市。起初只能通過處方藥獲得，在澳大利亞、歐盟和美國，奧利司他的某些制劑已批準銷售的非處方藥。

奧利司他是一種胃腸道脂肪酶抑制劑，它通過與胃中的胃脂肪酶和小腸腔內(nèi)的胰脂肪酶活性絲氨酸部位形成共價鍵，使酶失去活性。失活的酶不能讓食物中的脂肪水解為可吸收的游離脂肪酸和單?；视汀Ｎ聪闹静荒鼙簧眢w吸收，從體內(nèi)直接排泄出去，減少了熱量的攝入，以此達到控制體重的效果。

國內(nèi)該品種，其近10年來缺乏制劑廠家獲批、更沒有一家過一致性評價。中國仿制藥參比制劑目錄公布有膠囊（60mg和120mg）和咀嚼片（27mg）兩種劑型。

生物等效性要成功一般有幾種途徑，第一，制劑的處方工藝與參比制劑一模一樣，那么BE對比就等同于參比制劑重復吃了幾遍而已。第二，抓住藥物本身的關鍵質(zhì)量屬性設計處方工藝，獲取IVIVC，從而取得BE通過。第三，，慎重考慮品種在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄等環(huán)節(jié)特征，在臨床設計方面針對于該品種進行優(yōu)化并有利于藥釋曲線的擬合。第四，你懂的，等方法。

二、處方工藝

1、處方（羅氏，Xenical）

羅氏在中國制劑專利（申請?zhí)?8800368.4），已屆滿。

奧利司他膠囊（120mg）處方，內(nèi)容物：奧利司他120mg，微晶纖維素93.6mg，羧甲基淀粉鈉7.2mg，聚乙烯吡咯烷酮K30 12mg，十二烷硫酸鈉7.2mg和滑石粉0.24mg。1號明膠膠囊含有明膠、靛藍，二氧化鈦。

分析一下，處方中原料藥溶解性不好，所以添加SDS為增溶劑或改善生物利用度；原料藥優(yōu)選B晶型；微晶纖維素為填充劑或穩(wěn)定劑；羧甲淀粉鈉為崩解劑；PVP粘合劑；滑石粉為助流劑同時防止顆粒黏連。

2、工藝

參考專利（申請?zhí)?8800368.4），采用擠出滾圓制粒，流化床低溫（最好不高于30℃）干燥，整粒，灌膠囊。

3、穩(wěn)定性

1）．奧司他韋熔點低，大約在40~50℃，溫度高時會發(fā)生降解（還好處方中沒有其他低熔點的輔料如硬脂酸鎂，要不然很有可能發(fā)生低共熔現(xiàn)象，那就更扯了）；2）．奧司他韋分子中有酯鍵存在，所以濕度高會產(chǎn)生水解反應。

三、生物等效性

奧利司他膠囊，與絕大多數(shù)的口服固體制劑不同，所采用的方式并非常見的采血比較或者尿樣中藥物成分的分析法，而是采用測量糞便中脂肪含量的方式，判斷仿制藥是否與原研藥等效。

由于奧利司他是胃腸道局部作用，所以幾乎不進入血液中，血藥濃度非常低，故不能夠用傳統(tǒng)的藥代動力學評價其一致性。FDA個藥指南中，奧利司他膠囊是利用藥效學終點來評價。利用藥效學判斷生物等效性，會受到諸多環(huán)境的不可控因素影響，難度較大，同時分子本身的變異系數(shù)存在，和藥學生產(chǎn)帶來的難以控制批間質(zhì)量波動存在，導致奧利司他的臨床試驗自身即存在難以控制性。

奧利司他膠囊品種生物等效性試驗可參考資料少之又少，那么此處結(jié)合同樣以藥效學終點來評價的阿卡波糖片（1）以及FDA公開資料等進行簡單的討論。

1、BE設計要點

美國 FDA 個藥指南推薦的奧利司他膠囊 BE 試驗設計為多劑量、三向交叉體內(nèi)試驗。應按參比制劑說明書給藥。受試者應按如下給藥：(1)參比制劑60mg/次，每天三次；(2)參比制劑2 x 60mg或120mg/次，每天三次；或(3)受試制劑60mg/次，每天三次；和/或2 x 60mg/次，每天三次。受試者：健康男性和非孕女性，一般人群。PD終點：選擇在穩(wěn)定狀態(tài)下24小時期間糞便中排出的脂肪量與每日攝入的脂肪量的比率作為藥效學終點。清洗期為 4 周。

要點：①增加預試驗；② 給藥劑量，參考FDA個藥指南，多劑量，三交叉試驗；③ 受試者例數(shù)；通過預試驗獲得相關數(shù)據(jù)后，計算正式試驗所需的受試者例數(shù)，再考慮對奧利司他本身分子變異與制劑有可能產(chǎn)生的影響，綜合評估病例數(shù)。④ 受試者選擇；奧利司他的作用機理為結(jié)合脂肪酶，人體的代謝必然會引起變異，篩選受試者時應該考慮周全。⑤ 給藥方法；均為餐后給藥，用餐應標準化和嚴格控制，按說明書30%的熱量來自脂肪，并且受試者應食用所有提供的食物。⑥ 采糞點的設計，糞便樣本的收集和測量必須準確，以確保足夠的數(shù)據(jù)，充分結(jié)合預試驗進行設計。⑦ 糞樣的采集與處理：糞便中排出的脂肪量采集和處理過程應經(jīng)過驗證。⑧ 脂肪的測定：滴定法檢測。

2、評價指標

眾所周知，藥效學響應一般表現(xiàn)線為非線性行為，僅在EC50附呈線性關系。如果要采用藥效學反應評價生物等效性，檢測仿制藥品和參照藥品之間不同的遞藥劑量只能利用劑量-響應曲線的線性部分。

而對于奧利司他膠囊，60mg劑量、每日給藥3次（高于ED50）顯然已經(jīng)處于曲線的非線性范圍。在此劑量范圍內(nèi)，兩種藥品的響應之間的一定差異可能表明兩者在作用部位遞藥之間存在相當大的差異。因此，響應規(guī)模評價不能準確反映仿制藥品和參照藥品在劑量范圍內(nèi)的相對生物利用度差異。故，F(xiàn)DA建議通過劑量標度方法確立仿制奧利司他和參照藥品的生物等效性。

受試制劑和參比制劑都使用多種劑量可以豐富試驗數(shù)據(jù)，提高估計值的準確度，PD研究應設計為隨機交叉試驗，至少2個劑量的參比制劑和1個劑量的受試制劑。如果愿意，可以增加受試制劑和參比制劑的劑量以提高劑量-標度（Dose-Scale）分析中參數(shù)的準確度。對于這類研究，通過同時將受試制劑和參比制劑的劑量響應數(shù)據(jù)擬合到上述模型修改后的式中（如下所示），可以測定出受試制劑的相對生物利用度F。

Ｆ置信區(qū)間的計算

劑量標度法測定BE需要兩步。首先，用上面描述的任何一個程序，通過將相關版本的Emax模型擬合到平均劑量-響應數(shù)據(jù)，從數(shù)學上描述了研究劑量響應關系，得到了F的估值。其次，可以用bootstrap 程序估算F90%置信區(qū)間。將上述模型中的一種擬合成一個由重復的補替抽樣法（sampling with replacement）產(chǎn)生的“樣本劑量-響應數(shù)據(jù)集”得到F，每個bootstrap估值包括F的計算。用Efron's bias corrected and accelerated (BCA)方法計算F 的90%置信區(qū)間。

相對生物利用度的90%置信區(qū)間必須落入80%-125%范圍內(nèi)。

四、總結(jié)幾句

奧利司他膠囊這個品種首先屬于生物藥劑學BCS IV類，也就是說藥學有一定的難度，加上以藥效學終點來評價生物等效性，藥效學中采集“屎”的工作，極大增強了工作量以及投入成本。因此去嘗試的廠家少之又少，不過據(jù)我知，過去幾年國內(nèi)廠家陸續(xù)進行了多次挑戰(zhàn)，但基本在預BE階段即失敗告終。因此，針對這些難度大的老品種的仿制藥，我提出幾個建議。1.制劑為根本，仿制藥的意義在于質(zhì)量療效和原研一致，減少研發(fā)成本，那么唯有藥品本身與原研無限相似，甚至一模一樣才的能保證其質(zhì)量與療效。2.臨床為輔助，充分調(diào)研資料，結(jié)合藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄等各個環(huán)節(jié)進行考量，就比如奧利司他，作用機理就是通過與胃脂肪酶和胰脂肪酶活性絲氨酸位點形成共價鍵而抑制脂肪酶，那么這個事情的核心點是不是可以變成，什么東西會影響這個共價鍵的形成？酶的數(shù)量算不算影響因素之一？那我就大膽嘗試一下，在受試者體檢的時候讓大家吃塊黃油，測一下血脂不就大概知道脂肪酶在個體間的差異了，當然也不可以去故意挑選受試者，畢竟受試者必須有一定的代表性，不能為了臨床而臨床，更不能做“一次性評價”。