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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2022-01-26 21:51
現(xiàn)代制藥技術(shù)離不開(kāi)聚合物，它發(fā)揮著控制藥物釋放速度、掩蓋藥物的味道、作為包衣層、作為粘合劑、組成納米囊以及作為靶向治療藥物的載體等作用。
乙基纖維素（EC）是一種纖維素的乙基醚，外觀為白色至淺褐色粉末。
乙基纖維素是一種熱塑性、非離子型的纖維素烷基醚，是氯乙烷與堿纖維素的反應(yīng)產(chǎn)物。它在體內(nèi)的任何pH值下都不溶，但在胃液存在的情況下會(huì)發(fā)生溶脹。由于乙基纖維素的這一特性，所以經(jīng)常用于制備緩控釋制劑。
關(guān)于乙基纖維素可能的副作用的數(shù)據(jù)非常有限，因此它通常被認(rèn)為是安全的。
下面我們一起來(lái)學(xué)習(xí)一下有關(guān)于乙基纖維素的知識(shí)吧！
一、乙基纖維素的理化性質(zhì)
乙基纖維素含有44%~51%的乙氧基，由通過(guò)縮醛鍵連接在一起的β-脫水葡萄糖單元組成，是一種生物相容良好、不易引起過(guò)敏、無(wú)刺激性、無(wú)色、無(wú)臭、無(wú)味的疏水性聚合物，可溶于多種有機(jī)溶劑，但不溶于水、甘油或丙二醇。
乙基纖維素在pH值3~11的范圍內(nèi)表現(xiàn)出高度的穩(wěn)定性，所以其在酸性和堿性混合物中都可以使用。乙基纖維素也有輕微的吸濕性，從潮濕的空氣中可吸收少量的水。
乙基纖維素的溶解性質(zhì)與其取代度有關(guān)，取代度為2.17~2.35時(shí)，可溶解在甲苯-乙醇（60/40，w/w）中。
圖2 乙基纖維素合成過(guò)程
二、乙基纖維素的藥學(xué)特性
在最近的幾十年里，乙基纖維素在制藥行業(yè)的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，一般用于口服制劑和局部給藥制劑。
由于乙基纖維素是一種惰性疏水聚合物，具有無(wú)毒、儲(chǔ)存穩(wěn)定性良好、可壓縮性好以及具有疏水性和溶脹能力等，所以適用于緩釋制劑，進(jìn)而調(diào)節(jié)和改善藥物的釋放。
使用乙基纖維素開(kāi)發(fā)具有緩釋功能的藥物劑型，是因?yàn)橐一w維素可以確保藥物在整個(gè)胃腸道中的緩慢溶解，并且可以提供恒定的藥物濃度。緩釋制劑可減少病人的服藥次數(shù)，從而提高病人的順應(yīng)性，并提高藥物的治療效果。
乙基纖維素可以形成疏水包衣層、掩蓋藥味、作防潮劑或粘合劑，還可用作分散劑、穩(wěn)定劑、保水劑，防止藥品受潮，促進(jìn)藥品安全儲(chǔ)存。
乙基纖維素還被用作固體分散技術(shù)制備水溶性和微水溶性藥物的骨架。由于其良好的成膜性和機(jī)械性能，乙基纖維素也被廣泛用作緩釋制劑的包衣材料。
三、安全性
乙基纖維素廣泛應(yīng)用于口服和外用制劑中，也可應(yīng)用于食品?？诜一w維素后人體不代謝，因此為無(wú)熱量物質(zhì)。
人體不能代謝乙基纖維素，所以其不能應(yīng)用于注射制劑中。注射劑使用乙基纖維素可能對(duì)腎有毒害。
普遍認(rèn)為乙基纖維素是無(wú)毒、無(wú)致敏性、無(wú)刺激性的物質(zhì)。由于認(rèn)為乙基纖維素對(duì)人體是無(wú)害的，所以 WHO沒(méi)有特殊規(guī)定它的每日攝取量。乙基纖維素禁止與石蠟，微晶石蠟合用。
四、乙基纖維素在制劑中的應(yīng)用
乙基纖維素廣泛應(yīng)用于口服和局部給藥制劑中?？诜苿┲幸一w維素主要作為片劑和顆粒的疏水性包衣材料及緩釋骨架材料。
用乙基纖維素包衣主要是為了調(diào)整藥物的釋放速度、掩蓋不良?xì)馕兑约霸黾又苿┑姆€(wěn)定性。例如，顆粒用乙基纖維素包衣可防止氧化，緩釋片可用乙基纖維素作為骨架材料。
表1 乙基纖維素不同用途的適用濃度
|
用途 |
濃度（%） |
|
微囊 |
10.0~20.0 |
|
緩釋片包衣 |
3.0~20.0 |
|
片劑包衣 |
1.0~3.0 |
|
片劑制粒 |
1.0~3.0 |
（1）包衣材料
乙基纖維素是一種不溶性薄膜包衣材料，具有防潮、避光、遮味、緩釋和改善流動(dòng)性等作用。乙基纖維素成膜性較好，具有良好的抗張強(qiáng)度和彈性，并且具有改變藥物釋放的能力，因此其作為包衣劑被廣泛研究。
使用乙基纖維素包衣時(shí)，一般片劑大小增重6%左右就可以得到較好的緩釋效果（包衣增重受片芯大小的影響是較大的，如果片芯或丸芯較小，那么表面積就相對(duì)較大，要達(dá)到較大的包衣增重才能滿(mǎn)足需求）。
乙基纖維素包衣的小丸和顆粒能夠承受一定壓力，可以保護(hù)包衣層在壓片過(guò)程中免于破裂。
他克莫司緩釋系統(tǒng)采用乙基纖維素作為緩釋劑，利用流化床造粒機(jī)對(duì)微丸進(jìn)行乙基纖維素包衣處理。外層乙基纖維素包衣層對(duì)藥物釋放有明顯的抑制作用，無(wú)論介質(zhì)的酸度如何，8小時(shí)后藥物釋放均為60%左右。
圖3 包衣緩釋片
另一個(gè)使用乙基纖維素作為緩釋包衣層的例子，是一種名為Micro-K®的制劑，該制劑將含有乙基纖維素包衣層的氯化鉀顆粒裝在硬明膠膠囊中，該包衣層被用作半透膜，以確保鉀離子和氯離子的受控釋放。體液可穿過(guò)半透膜并逐漸溶解微膠囊內(nèi)的氯化鉀，藥物會(huì)在8~10小時(shí)內(nèi)緩慢向外擴(kuò)散。
拉莫三嗪緩釋片（Lamictal®XR）應(yīng)用了一種通過(guò)由乙基纖維素制成的不可滲透包衣層中的一個(gè)或多個(gè)孔，將藥物從片芯釋放出去，從而實(shí)現(xiàn)藥物緩釋釋放的技術(shù)。
該技術(shù)將功能性薄膜包衣片劑上機(jī)械鉆孔，與控制釋放的聚合物包衣層相結(jié)合，可確保藥物大約在12~15小時(shí)內(nèi)溶出。
圖4 拉莫三嗪緩釋片示意圖
乙基纖維素在口崩片中也有應(yīng)用，如安非他命緩釋型口服崩解片（Adzenys® XR-ODT）及苯哌啶醋酸甲酯口崩片（Cotempla® XR-ODT）。它們?cè)诳谇恢锌焖俦澜?，并且可以維持藥物沿胃腸道的長(zhǎng)期釋放。
藥物中使用了兩種不同類(lèi)型的顆粒，即速釋顆粒和緩釋顆粒。緩釋顆粒應(yīng)用了兩種不同的聚合物包衣層，即作為擴(kuò)散屏障的內(nèi)部聚合物乙基纖維素包衣層，以及pH依賴(lài)性外部聚合物甲基丙烯酸包衣層。
圖5 XR-ODT系統(tǒng)示意圖
（2）局部給藥
一些外用制劑，例如眼部給藥制劑以及透皮制劑，可利用乙基纖維素獲得緩釋效果。
眼部給藥制劑是制藥技術(shù)中一個(gè)要求很高的劑型，為了提高眼部生物利用度，科學(xué)家設(shè)計(jì)了緩釋藥物劑型，如水凝膠或微型片劑。
乙基纖維素單獨(dú)或與親水性輔料合用，可作為藥物的緩釋骨架材料。通過(guò)調(diào)節(jié)處方中乙基纖維素的比例，可以控制藥物的釋放速度，隨其用量的增加，藥物的釋放速度下降。
表2為乙基纖維素在眼部給藥以及透皮給藥中的一些實(shí)際應(yīng)用案例：
表2 基于乙基纖維素的眼部及透皮給藥系統(tǒng)
|
劑型 |
活性物質(zhì) |
賦形劑 |
乙基纖維素作用 |
|
眼部插入劑 |
環(huán)丙沙星 |
明膠、乙基纖維素 |
控制釋放速度、增加藥物停留時(shí)間 |
|
水凝膠 |
貝西沙星 |
海藻酸鈉、黃原膠、乙基纖維素 |
增加藥物停留時(shí)間 |
|
透皮鐵劑 |
氨氯地平 |
乙基纖維素 |
持續(xù)釋放 |
|
透皮給藥系統(tǒng) |
托吡酯 |
乙基纖維素、聚維酮、Eudragit L 100、卡波姆 |
延遲釋放 |
（3）緩釋骨架
乙基纖維素具有減緩藥物溶出的作用，這是因?yàn)橐一w維素構(gòu)成的水不溶性骨架不易被水潤(rùn)濕，可使藥物溶出下降；且藥物粒子均勻分散在骨架結(jié)構(gòu)中，溶出介質(zhì)僅能通過(guò)骨架內(nèi)的微孔滲入，逐漸溶解藥物向外擴(kuò)散，實(shí)現(xiàn)緩釋效果。
（4）微囊或納米囊
微囊或納米囊是改變藥物釋放的常用方法，其將藥物包封于聚合物中，不僅可以實(shí)現(xiàn)藥物的持續(xù)釋放，還可以提高藥物的生物利用度、減少副作用，并且提高藥物穩(wěn)定性。
高黏度的乙基纖維素可用于藥物微囊化。藥物從乙基纖維素包衣微囊的釋放過(guò)程，與微囊壁厚度和表面積有關(guān)。
例如卡馬西平微粒是使用乙基纖維素作為載藥聚合物，并且使用HPMC（羥丙基甲基纖維素）作為親水致孔劑，然后通過(guò)高剪切制粒得到的微囊。
圖6 微囊藥物遞送系統(tǒng)示意圖
（5）生物黏附制劑
生物黏附制劑，即藥物以水凝膠聚合物為載體，通過(guò)生物黏附作用長(zhǎng)時(shí)間黏附于黏膜而發(fā)揮療效的一種藥物制劑。
目前人們已研制了生物黏附性散劑、片劑、凝膠、脂質(zhì)體及微球等多種制劑，國(guó)外已有含激素的口腔潰瘍粘貼膜劑和片劑。
生物黏附制劑的應(yīng)用，在延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間、減輕藥物不良反應(yīng)、提高藥物生物利用度等方面取得了十分顯著的效果。
在開(kāi)發(fā)生物黏附制劑時(shí)，選擇合適的具有粘合性能的聚合物是關(guān)鍵。具有生物粘附性并且在釋放藥物之前不會(huì)溶解的聚合物非常適合用于藥物持續(xù)釋放劑型。
乙基纖維素作為一種不溶于水的聚合物，由于其具有的成膜性、低透水性、藥物不滲透性和適度的柔韌性，常被用作背膜。
它具有生物粘附性，但低于卡波姆和殼聚糖。Bagul等人評(píng)估了各種聚合物的體外粘附性強(qiáng)度，排序?yàn)椋好髂z(1.42)＜dammar樹(shù)膠(1.47)＜copal樹(shù)膠(1.52)＜乙基纖維素(1.60)＜海藻酸鈉(1.71)＜黃原膠(1.81)＜?xì)ぞ厶?1.91)＜HPMC樹(shù)膠(2.25)＜卡波姆(2.40)。
當(dāng)制劑與水接觸時(shí)，乙基纖維素形成疏水網(wǎng)絡(luò)，使藥物持續(xù)釋放。載藥乙基纖維素膜具有良好的附著力、機(jī)械強(qiáng)度和緩釋特性。其性能可以通過(guò)致孔劑的用量、膜厚度和乙基纖維素分子量來(lái)調(diào)整。
（6）載體
乙基纖維素可以作為藥物載體，通過(guò)乳化-溶劑揮發(fā)法、相凝聚法、溶劑法或噴霧干燥法制備微球或固體分散體。
與通常固體分散體的速效和提高生物利用度的作用相反，乙基纖維素可以減緩藥物的溶出速度。
在固體分散體體系中，藥物顆粒被引入乙基纖維素載體中，從而控制藥物的釋放。
圖7 噴霧干燥乙基纖維素
（7）粘合劑
乙基纖維素具有良好粘附性能，可以作為粘合劑。在片劑中，乙基纖維素經(jīng)干法，或以95％的乙醇作為溶劑的濕法混合后可用作粘合劑。而其疏水性也使得高粘度的乙基纖維素作為粘合劑時(shí)具有明顯的阻滯釋藥性能。所以用乙基纖維素制得的素片質(zhì)地硬，脆性低，但是溶出比較差。
（8）在中藥制劑中的應(yīng)用
由于中藥及中藥復(fù)方藥效成分復(fù)雜，乙基纖維素在中藥制劑中的應(yīng)用仍處于研究階段，主要集中在緩控釋薄膜包衣材料、骨架黏合材料、固體分散體載體等方面。
對(duì)乙基纖維素的最終研究目的，是通過(guò)控制藥物釋放速度，提高傳統(tǒng)中藥療效，減少服藥次數(shù)，解決中藥吸濕性強(qiáng)、易霉變等問(wèn)題，實(shí)現(xiàn)高效、長(zhǎng)效、毒副作用低的要求。
五、市售制劑實(shí)例
目前許多市售制劑都使用了乙基纖維素，下表為小編整理的一些使用乙基纖維素的市售制劑，其主要作用是作為包衣以及控制藥物釋放速度。
表3 使用乙基纖維素的一些市售制劑
|
產(chǎn)品 |
活性成分 |
劑型 |
乙基纖維素作用 |
|
Aciphex® Sprinkle™ |
雷貝拉唑 |
膠囊（顆粒內(nèi)容物） |
包衣、延遲釋放 |
|
Advagraf XL™ |
他克莫司 |
膠囊 |
緩釋 |
|
Entocort EC |
布地奈德 |
膠囊 |
持續(xù)釋放 |
|
Levbid® |
莨菪堿 |
片劑 |
緩釋 |
|
Pentasa® |
氨水楊酸 |
顆粒劑 |
延長(zhǎng)釋放 |
|
Theo-24® |
茶堿 |
膠囊（微丸內(nèi)容物） |
包衣、緩釋 |
六、目前市售的一些乙基纖維素
（1）Ethocel™
Ethocel™為美國(guó)陶氏化學(xué)公司的乙基纖維素品牌，具有多種等級(jí)和粘度。
由Ethocel™制成的薄膜質(zhì)地堅(jiān)韌，即使在低溫下也具有高拉伸強(qiáng)度和高柔韌性，可以與水溶性聚合物如甲基纖維素和羥丙甲纖維素在水性包衣液中結(jié)合使用，具有熱塑性和在135~160℃下軟化的能力，這使得乙基纖維素可以應(yīng)用于熱熔擠出工藝。
（2）Aqualon™
Aqualon™是一款亞什蘭生產(chǎn)的乙基纖維素產(chǎn)品，按乙氧基類(lèi)型分為三種：N(低取代)、T(中取代)和X(高取代)，不同取代度粘度不同。
下表為亞什蘭乙基纖維素一些基本信息：
表4 Aqualon™乙基纖維素產(chǎn)品信息
|
規(guī)格 |
乙氧基取代度（%） |
分子量 |
布氏粘度（mPa.s） |
濃度 |
|
T10 Pharm |
49.6~51.0 |
75000 |
8~11 |
5% |
|
N7 Pharm |
48.0~49.5 |
65000 |
6~8 |
5% |
|
N10 Pharm |
48.0~49.5 |
75000 |
8~11 |
5% |
|
N14 Pharm |
48.0~49.5 |
120000 |
12~16 |
5% |
|
N22 Pharm |
48.0~49.5 |
140000 |
18~24 |
5% |
|
N50 Pharm |
48.0~49.5 |
160000 |
40~52 |
5% |
|
N100Pharm |
48.0~49.5 |
215000 |
80~105 |
5% |
七、總結(jié)
乙基纖維素的主要優(yōu)勢(shì)在于，它有能力改變藥物的釋放，作為新型給藥系統(tǒng)的骨架材料具有廣泛的應(yīng)用前景。
作為一種性質(zhì)優(yōu)良的輔料，乙基纖維素既適用于水溶性藥物，又適用于水不溶性藥物。
其在不同制劑中具有不同的溶解性，與其它輔料以不同比例混合又能產(chǎn)生不同的釋藥速率，使藥物形成穩(wěn)定而有效的緩控釋體系，從而確保藥物可較長(zhǎng)時(shí)間保持有效的血藥濃度，方便了患者使用，保證了藥物的療效。
隨著緩釋微丸、微球及納米球等技術(shù)的深入研究，乙基纖維素必將得到更廣泛的應(yīng)用。今天的內(nèi)容就分享到這里啦，希望能對(duì)大家有所幫助。
參考文獻(xiàn)
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