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將藥物分散在載體中，制備成固體分散體（solid dispersion, SD）是近年來常用的增加難溶性藥物溶解度的有效手段之一。固體分散體可減小藥物粒徑，改善潤濕性，改善物理狀態(tài)，甚至可使藥物達(dá)到分子水平的分散狀態(tài)，從而提高藥物的生物利用度。

一固體分散體的基本概況

固體分散體主要由藥物和載體組成，根據(jù)藥物在載體中的形態(tài)，可將其細(xì)分為3類，即固體溶液、玻璃固體溶液和結(jié)晶混懸液。當(dāng)載藥量低于藥物在載體中的平衡溶解度時，藥物以分子形式分散在載體中，形成熱力學(xué)穩(wěn)定的的固體溶液，但由于其低載藥量，難以滿足臨床給藥需求，故不適用。當(dāng)載藥量高于藥物在載體中的平衡溶解度（常規(guī)載藥量）時，藥物在載體中形成過飽和溶液，形成熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，第一種情況是隨著溫度降低藥物析出，藥物以穩(wěn)定的晶體形式分布在載體中，形成結(jié)晶混懸液，但此時藥物以晶體形式存在，溶解時需要較多的能量，不能很好起到提高藥物水溶性的作用；第二種情況則是藥物以熱不穩(wěn)定的中間態(tài)（無定型）存在，即玻璃固體溶液，這是因為藥物結(jié)晶需要較高的能量，且過程較為緩慢，特定溫度下可能形成中間態(tài)（無定型），無定型態(tài)具有更高的自由能和更好的熱動力學(xué)活性，能夠提高藥物的溶解度和溶出速度，故最常應(yīng)用于固體分散體，即無定型固體分散體[1]（amorphous solid dispersion, ASD）。

固體分散體的物理狀態(tài)取決于藥物和載體的理化性質(zhì)、藥物和載體之間的相容性以及制備方法。藥物與載體相容是形成穩(wěn)定ASD的先決條件，因此載體的選擇很關(guān)鍵，可根據(jù)溶解度參數(shù)法、熔點降低法等方法，初步篩選出合適的載體。藥物和載體的理化性質(zhì)決定了其制備方法。熱熔擠出技術(shù)（hot-melt extrusion，HME）和噴霧干燥技術(shù)是最常用于工業(yè)化生產(chǎn)固體分散體的制備技術(shù)，熱熔擠出技術(shù)因無需溶劑、工藝步驟少、效率高、可連續(xù)化生產(chǎn)等優(yōu)勢，備受關(guān)注。當(dāng)藥物熱穩(wěn)定性好，且藥物的熔點適中，適合于HME；當(dāng)藥物的熱穩(wěn)定性較差，適合于噴霧干燥技術(shù)。

二熱熔擠出技術(shù)的基本原理

HME制備藥物固體分散體的基本原理是，通過將固體藥物和載體等輔料輸送進(jìn)設(shè)備中，經(jīng)過加熱熔融、剪切混合、排氣勻化、熔體輸送、擠出成型等眾多單元操作，即在強(qiáng)剪切力和套筒提供的熱能作用下，使多組分物料的粒徑不斷減小，充分混合，促進(jìn)藥物更均勻地分散在載體中，形成ASD，然后以一定的壓力和速度擠出，通過出口處模孔對其賦型，冷卻定型，即得具一定形狀的SD。 

圖1 熱熔擠出過程示意圖（圖片來源于網(wǎng)絡(luò)）

三熱熔擠出過程中的可控工藝參數(shù)

熱熔擠出過程中可控工藝參數(shù)主要是機(jī)筒溫度、加料速度、螺桿轉(zhuǎn)速和螺桿設(shè)計，與之關(guān)聯(lián)的工藝參數(shù)有扭矩、滯留時間、填充程度、剪切速率等。

1.機(jī)筒溫度

熱熔擠出過程中主要受熱能和剪切力，其中熱能為主，因此，機(jī)筒溫度是首要考慮的因素。機(jī)筒溫度可以分段設(shè)定，加料口（喂料）溫度略低于熔融段，防止物料在加料口融化粘住，造成物料堆積。熔融段溫度則根據(jù)處方組成設(shè)定，保證其流動性和熱穩(wěn)定性符合要求，同時需要考慮體系的粘度和相容性等。一般來說，①載體玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg）高于藥物熔點（Tm），但在藥物的熱分解溫度之下，機(jī)筒溫度熔融段設(shè)定值則高于載體Tg 20~40℃，保證藥物和載體處于熔融或軟化狀態(tài)，藥物分子體積較小，可能會進(jìn)入到高分子鏈間，形成均一的單相。②載體Tg高于藥物Tm，同時在藥物的熱分解溫度之上，需要加入增塑劑來降低載體的Tg。如果藥物和載體的相容性較好，則熔化的藥物本身可作為增塑劑降低載體的Tg，防止藥物降解；除此之外，還可以添加木糖醇、聚乙二醇、檸檬酸等增塑劑。③藥物的Tm高于載體Tg，此時將機(jī)筒溫度設(shè)定在藥物Tm附近，保證兩者都處于熔融或軟化態(tài)。機(jī)筒溫度過低時，物料未軟化或者融化，粘度大，流動性差，物料滯留時間長，此時扭矩大，難易操作。機(jī)筒溫度過高時，粘度降低，流動性好，物料滯留時間短，但藥物易受熱降解。

2.螺桿結(jié)構(gòu)

熱熔擠出機(jī)有單螺桿和雙螺桿兩種模式，相對于單螺桿擠出機(jī)，雙螺桿擠出機(jī)投料簡單、混合更均勻、藥物分散度更高、滯留時間更短，故雙螺桿擠出機(jī)更為常用。不同廠家或者型號的雙螺桿擠出機(jī)之間，其螺桿長度、長徑比、螺紋單元都不一樣。螺桿一般是積木式結(jié)構(gòu)，可根據(jù)處方工藝的要求，靈活組合輸送元件、分散混合元件（捏合盤）和分布混合元件，滿足不同藥物的加工需要，減小藥物粒徑，使藥物更好的分散在載體中。螺桿通常有2個及以上捏合盤，捏合盤主要提供剪切作用。一般情況下，捏合盤越多，施加在物料上的剪切力越大，藥物受熱時間越長，藥物晶體被破壞程度越深。

3.加料速度和螺桿轉(zhuǎn)速

加料速度和螺桿轉(zhuǎn)速的設(shè)定需要相匹配，保證物料在機(jī)筒內(nèi)有效填充。當(dāng)加料速度快于螺桿轉(zhuǎn)速時，物料會堆積在加料口；當(dāng)螺桿轉(zhuǎn)速快于加料速度時，物料在機(jī)筒中有效填充率偏低，可能會引起螺桿空轉(zhuǎn)，產(chǎn)生磨損。

螺桿轉(zhuǎn)速影響剪切作用。一般情況下，增大轉(zhuǎn)速，會增加剪切力，降低物料粘度（剪切稀化作用明顯），增加混合對流的可行性，但可能會導(dǎo)致粘性耗散增大，產(chǎn)生的熱量過多，局部高溫，藥物發(fā)生熱降解。

螺桿轉(zhuǎn)速影響滯留時間，從而影響藥物的受熱程度。螺桿轉(zhuǎn)速過低時，物料滯留時間過長，受熱過多，也可能會導(dǎo)致藥物熱降解。

螺桿轉(zhuǎn)速影響扭矩。相同溫度下，轉(zhuǎn)速越大，扭矩越小。這是因為：一、高轉(zhuǎn)速對應(yīng)高剪切力，剪切稀化作用明顯，降低粘度和扭矩；二、轉(zhuǎn)速大，粘性耗散熱大，增加熔化溫度和降低扭矩。

綜上所述，熱熔擠出工藝參數(shù)間相互影響，不是獨立的。工藝參數(shù)調(diào)整時，需結(jié)合物料特性，綜合考慮。

最后，擠出物從口模擠出后，根據(jù)劑型需要，需要進(jìn)行粉碎、切粒或者收卷等后處理，需注意的是，擠出物不可過度粉碎，防止高溫環(huán)境導(dǎo)致ASD中無定型藥物重結(jié)晶。

[1]馬駿威,安娜.熱熔擠出法固體分散體質(zhì)量評價的考慮[J].中國藥學(xué)雜志,2020,55(21):1819-1823.