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無源植入醫(yī)療器械貨架有效期驗(yàn)證如何進(jìn)行？

 

醫(yī)療器械貨架有效期是指保證醫(yī)療器械終產(chǎn)品正常發(fā)揮預(yù)期功能的期限，一旦超過醫(yī)療器械的貨架有效期，就意味著該器械可能不再滿足已知的性能指標(biāo)，發(fā)揮預(yù)期功能，在使用中具有潛在的風(fēng)險(xiǎn)。

 

無源植入醫(yī)療器械貨架有效期驗(yàn)證可按以下步驟實(shí)施：

 

一、驗(yàn)證時(shí)機(jī)

 

醫(yī)療器械貨架有效期的驗(yàn)證貫穿該器械研發(fā)的整個(gè)過程，注冊申請人宜在醫(yī)療器械研發(fā)的最初階段考慮如何設(shè)定貨架有效期，并在產(chǎn)品的驗(yàn)證、改進(jìn)過程以及上市后不斷進(jìn)行確認(rèn)。注冊申請人宜在設(shè)計(jì)開發(fā)輸入階段根據(jù)產(chǎn)品要求和法規(guī)要求，結(jié)合已上市同類產(chǎn)品的相關(guān)信息（如有）為醫(yī)療器械確定一個(gè)合理的貨架有效期，，以保證其在規(guī)定的貯存、運(yùn)輸條件下能維持預(yù)期功效。

 

二、貨架有效期影響因素評估

 

影響醫(yī)療器械貨架有效期的因素主要包括外部因素和內(nèi)部因素。外部因素主要包括儲(chǔ)存條件、運(yùn)輸條件、生產(chǎn)方式、生產(chǎn)環(huán)境以及包裝等，內(nèi)部因素主要包括：醫(yī)療器械中各原材料/組件自身隨時(shí)間的推移而發(fā)生退化的特性、醫(yī)療器械中各原材料/組件之間可能發(fā)生的相互作用、醫(yī)療器械中各原材料/組件與包裝材料（包括保存介質(zhì)，如角膜接觸鏡的保存液等）之間可能發(fā)生的相互作用、生產(chǎn)工藝對醫(yī)療器械中各原材料/組件、包裝材料造成的影響以及無菌包裝產(chǎn)品中微生物屏障的保持能力等。

 

在產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)輸入階段考慮到上述影響因素對貨架有效期的影響，注冊申請人應(yīng)將各因素的影響分析形成報(bào)告并在產(chǎn)品設(shè)計(jì)過程中采取措施盡可能的將各因素進(jìn)行有效控制。依據(jù)影響因素分析結(jié)果確定在對終產(chǎn)品進(jìn)行貨架有效期試驗(yàn)時(shí)需重點(diǎn)考慮的試驗(yàn)參數(shù)。

 

三、驗(yàn)證試驗(yàn)

 

（1）穩(wěn)定性試驗(yàn)

 

醫(yī)療器械貨架有效期的驗(yàn)證試驗(yàn)通?？砂铀俜€(wěn)定性試驗(yàn)、實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)等。

 

加速穩(wěn)定性試驗(yàn)是指將某一產(chǎn)品放置在外部應(yīng)力狀態(tài)下，通過考察應(yīng)力狀態(tài)下的材料退化情況，利用已知的加速因子與退化速率關(guān)系，推斷產(chǎn)品在正常儲(chǔ)存條件下的材料退化情況的試驗(yàn)。

 

有些醫(yī)療器械不適用于采用加速穩(wěn)定性驗(yàn)證的，需要進(jìn)行實(shí)時(shí)穩(wěn)定性驗(yàn)證。實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)是指將某一產(chǎn)品在預(yù)定的儲(chǔ)存條件下放置，直至監(jiān)測到其性能指標(biāo)不能符合規(guī)定要求為止。

 

實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果是驗(yàn)證產(chǎn)品貨架有效期的直接證據(jù)。當(dāng)加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果與其不一致時(shí)，應(yīng)以實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果為準(zhǔn)。如醫(yī)療器械通過加速穩(wěn)定性試驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)支持其上市，上市后需繼續(xù)進(jìn)行實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，并根據(jù)研究結(jié)果確定是否需對貨架有效期進(jìn)行修正。

 

醫(yī)療器械穩(wěn)定性試驗(yàn)的驗(yàn)證樣品為終產(chǎn)品，此時(shí)產(chǎn)品的各項(xiàng)工藝驗(yàn)證如滅菌確認(rèn)、包裝確認(rèn)等都已完成，穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的參數(shù)重點(diǎn)考慮貯存條件比如溫濕度對醫(yī)療器械貨架有效期的影響，但需提供溫度和相對濕度的選擇依據(jù)。

 

可參考《無源植入性貨架有效期注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則（2021修訂版）》（征求意見稿）及YY0681.1-2018 無菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法 第一部分：加速老化試驗(yàn)指南進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)。

 

（2）驗(yàn)證樣品

 

醫(yī)療器械貨架有效期驗(yàn)證試驗(yàn)宜采用與常規(guī)生產(chǎn)相同的終產(chǎn)品進(jìn)行，適宜項(xiàng)目（如包裝密封性）可采用無產(chǎn)品的包裝進(jìn)行驗(yàn)證。如批次間差異可能影響貨架有效期驗(yàn)證結(jié)果，則可考慮對適當(dāng)批次產(chǎn)品進(jìn)行驗(yàn)證。當(dāng)注冊申請人對產(chǎn)品及包裝材料特性、滅菌過程等影響因素進(jìn)行充分評估后，適宜時(shí)也可選用一批產(chǎn)品進(jìn)行試驗(yàn)。適用時(shí)，樣本數(shù)量宜確保測試結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

 

（3）測試時(shí)間點(diǎn)的選擇

 

注冊申請人在試驗(yàn)過程中設(shè)立多個(gè)測試觀察時(shí)間點(diǎn)（一般不少于3個(gè)）測試。可采用零點(diǎn)時(shí)間性能數(shù)據(jù)作為測試項(xiàng)目的參照指標(biāo)。末次觀察點(diǎn)宜至少與預(yù)期申報(bào)貨架有效期時(shí)間相同?？紤]到真實(shí)世界環(huán)境變化的復(fù)雜性，建議設(shè)定長于預(yù)期申報(bào)貨架有效期的觀察點(diǎn)。

 

（4）測試項(xiàng)目、方法及可接受標(biāo)準(zhǔn)

 

測試項(xiàng)目僅需評估產(chǎn)品隨時(shí)間老化的相關(guān)性能，包括產(chǎn)品自身性能測試和包裝系統(tǒng)性能測試兩方面。前者需選擇與醫(yī)療器械貨架有效期密切相關(guān)的物理、化學(xué)測試項(xiàng)目，涉及產(chǎn)品生物相容性可能發(fā)生改變的醫(yī)療器械，需進(jìn)行生物學(xué)評價(jià)。

 

可采用包裝完整性測試用于替代無菌測試。前者則包括包裝封口完整性、包裝強(qiáng)度和微生物屏障性能等測試項(xiàng)目。其中，包裝完整性測試項(xiàng)目包括染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏試驗(yàn)、目力測試和氣泡法測定軟性包裝泄漏試驗(yàn)等；包裝強(qiáng)度測試項(xiàng)目包括軟性屏障材料密封強(qiáng)度試驗(yàn)、無約束包裝抗內(nèi)壓破壞試驗(yàn)和模擬運(yùn)輸試驗(yàn)等。

 

若已完成包裝確認(rèn)，在穩(wěn)定性試驗(yàn)的檢查過程可以檢測根據(jù)包裝確認(rèn)確定的日常常規(guī)檢測項(xiàng)目，比如外觀、撕裂、封口完整性試驗(yàn)等。

 

考慮到運(yùn)輸對包裝以及貨架有效期的影響，如適用，應(yīng)在包裝確認(rèn)過程中進(jìn)行模擬運(yùn)輸試驗(yàn)。

 

有關(guān)上述測試方法以及可接受標(biāo)準(zhǔn)可參考GB/T 19633、YY0681和GB/T 4857系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行設(shè)計(jì)。

 

（5）結(jié)論

 

根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果確定該醫(yī)療器械的貨架有效期。如驗(yàn)證結(jié)果不能被注冊申請人所接受，則需對其進(jìn)行改進(jìn)，并于改進(jìn)后重新進(jìn)行驗(yàn)證。應(yīng)認(rèn)真保存醫(yī)療器械貨架有效期驗(yàn)證過程中涉及的各種文件和試驗(yàn)數(shù)據(jù)，以便在申請注冊時(shí)和對貨架有效期進(jìn)行重新評價(jià)時(shí)提供詳細(xì)的支持性資料。

 

四、參考文獻(xiàn)

 

1、 《無源植入性貨架有效期注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則（2021修訂版）》（征求意見稿）；

 

2、YY0681.1-2018 無菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法 第一部分：加速老化試驗(yàn)指南；

 

3、YY0681.4-2010 無菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法 第四部分：染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏；

 

4、YY0681.10-2011 無菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法 第四部分：透氣包裝材料微生物屏障分等試驗(yàn)；

 

5、GB/T 4857.1-2019 包裝 運(yùn)輸包裝件基本試驗(yàn) 第1部分：試驗(yàn)時(shí)各部位的標(biāo)示方法；

 

6、GB/T 4857.3-2008 包裝 運(yùn)輸包裝件基本試驗(yàn) 第3部分：靜載荷堆碼試驗(yàn)方法；

 

7、GB/T 4857.5-1992 包裝 運(yùn)輸包裝件基本試驗(yàn) 第5部分：跌落試驗(yàn)方法；

 

8、GB/T 4857.6-1992 包裝 運(yùn)輸包裝件基本試驗(yàn) 第6部分：滾動(dòng)試驗(yàn)方法；

 

9、GB/T 19633.1-2015 最終醫(yī)療器械的包裝 第1部分：材料、無菌屏障系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)的要求；

 

10、GB/T 19633.2-2015 最終醫(yī)療器械的包裝 第2部分：成形、密封和裝配過程的確認(rèn)的要求。