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一、概述

      近年來(lái)，國(guó)際上藥品質(zhì)量管理的理念在不斷發(fā)生變化，從“藥品質(zhì)量是通過(guò)檢驗(yàn)來(lái)控制的”到“藥品質(zhì)量是通過(guò)生產(chǎn)過(guò)程控制來(lái)實(shí)現(xiàn)的”，進(jìn)而又到“藥品質(zhì)量是通過(guò)良好的設(shè)計(jì)而生產(chǎn)出來(lái)的”﹝即“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”（QbD）﹞理念。這就意味著藥品從研發(fā)開(kāi)始就要考慮最終產(chǎn)品的質(zhì)量。在配方設(shè)計(jì)、工藝路線確定、工藝參數(shù)選擇、物料控制等各個(gè)方面都要進(jìn)行深入研究，積累翔實(shí)的數(shù)據(jù)，并依此確定最佳的產(chǎn)品配方和生產(chǎn)工藝。

　　根據(jù)這種理念上的改變，就要求藥品質(zhì)量監(jiān)管的控制點(diǎn)要逐漸前移，從過(guò)去單純依賴終產(chǎn)品檢驗(yàn)，到對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的控制，再到產(chǎn)品的設(shè)計(jì)和研究階段的控制。簡(jiǎn)單講，就是從源頭上強(qiáng)化注冊(cè)監(jiān)管，確保藥品質(zhì)量和安全。

　　1.“藥品質(zhì)量是通過(guò)檢驗(yàn)來(lái)控制的”，即“檢驗(yàn)控制質(zhì)量”模式，是指在生產(chǎn)工藝固定的前提下，按其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，合格后放行出廠。劣勢(shì)主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面：其一，檢驗(yàn)僅是一種事后的行為。一旦產(chǎn)品檢驗(yàn)不合格，雖說(shuō)可以避免劣質(zhì)產(chǎn)品流入市場(chǎng)，但畢竟會(huì)給企業(yè)造成較大的損失；其二，每批藥品的數(shù)量較大，檢驗(yàn)時(shí)只能按比例抽取一定數(shù)量的樣品，當(dāng)藥品的質(zhì)量不均一時(shí)，受檢樣品的質(zhì)量并不能完全反映整批藥品的質(zhì)量。

　　2.“藥品質(zhì)量是通過(guò)生產(chǎn)過(guò)程控制來(lái)實(shí)現(xiàn)的”，即“生產(chǎn)控制質(zhì)量”模式，是將藥品質(zhì)量控制的支撐點(diǎn)前移，結(jié)合生產(chǎn)環(huán)節(jié)來(lái)綜合控制藥品的質(zhì)量。這一模式的關(guān)鍵是首先要保證藥品的生產(chǎn)嚴(yán)格按照經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的工藝進(jìn)行，然后再通過(guò)終產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗(yàn)，能較好的控制藥品的質(zhì)量。這一模式抓住了影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，綜合控制藥品的質(zhì)量，比單純依靠終產(chǎn)品檢驗(yàn)的“檢驗(yàn)控制質(zhì)量”模式有了較大的進(jìn)步。但是，“生產(chǎn)控制質(zhì)量”模式并不能解決所有的問(wèn)題，其不足之處在于，如果藥品的研發(fā)階段，該藥品的生產(chǎn)工藝并沒(méi)有經(jīng)過(guò)充分的優(yōu)化、篩選、驗(yàn)證，那么即使嚴(yán)格按照工藝生產(chǎn)，仍不能保證所生產(chǎn)藥品的質(zhì)量。

　　3.“藥品質(zhì)量是通過(guò)良好的設(shè)計(jì)而生產(chǎn)出來(lái)的”，即“設(shè)計(jì)控制質(zhì)量”模式，是將藥品質(zhì)量控制的支撐點(diǎn)更進(jìn)一步前移至藥品的設(shè)計(jì)與研發(fā)階段，消除因藥品及其生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)不合理而可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量帶來(lái)的不利影響。根據(jù)這一模式，在藥品的設(shè)計(jì)與研發(fā)階段，首先要進(jìn)行全面的考慮，綜合確定目標(biāo)藥品，然后通過(guò)充分的優(yōu)化、篩選、驗(yàn)證，確定合理可行的生產(chǎn)工藝，最后再根據(jù)“生產(chǎn)控制質(zhì)量”模式的要求進(jìn)行生產(chǎn)與檢驗(yàn)，從而比較全面的控制藥品的質(zhì)量。

其實(shí)，這三種模式的演變與我們對(duì)藥品質(zhì)量影響因素的認(rèn)識(shí)逐漸深入是分不開(kāi)的，是符合藥品的研發(fā)規(guī)律的。

二、QbD：質(zhì)量源于設(shè)計(jì)

　　早在2002年，美國(guó)制藥業(yè)認(rèn)為FDA管得太嚴(yán)，使企業(yè)在生產(chǎn)過(guò)程中沒(méi)有絲毫的靈活性。FDA考慮給予制藥業(yè)一定的自治。但業(yè)界自治的前提是要讓FDA了解所希望了解的東西，包括產(chǎn)品質(zhì)量屬性、工藝對(duì)產(chǎn)品的影響、變量的來(lái)源、關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍，即我們平時(shí)所說(shuō)的藥品質(zhì)量審評(píng)的范疇。作為制藥業(yè)，要對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量屬性有透徹的理解，要對(duì)工藝進(jìn)行詳實(shí)的科學(xué)研究，要對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)有科學(xué)的評(píng)估。更重要的是，要把這些研究信息與FDA共享，以增加FDA的信心。但是面對(duì)成千上萬(wàn)的藥物主文件（DMF），由于FDA藥品審評(píng)人員有限，以及這些有限的人力資源要用在現(xiàn)場(chǎng)cGMP認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查上和突發(fā)事件處理上，因此，用于質(zhì)量審評(píng)的人員數(shù)量非常有限。為了協(xié)調(diào)各方面的矛盾，一種全新的監(jiān)管理念應(yīng)運(yùn)而生，它有利于藥品監(jiān)管人員、企業(yè)界和患者的三方共贏。于是，開(kāi)始有了QbD理念。

　　2005年美國(guó)制藥業(yè)開(kāi)始談?wù)換bD。輝瑞、諾華、默克和禮來(lái)等制藥大公司開(kāi)始嘗試運(yùn)用QbD進(jìn)行藥品的開(kāi)發(fā)、注冊(cè)與上市生產(chǎn)。2006年FDA正式啟動(dòng)了QbD。事實(shí)上，從2005年7月開(kāi)始，F(xiàn)DA招募了9個(gè)企業(yè)的11個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行QbD注冊(cè)申報(bào)試點(diǎn)。

　　FDA認(rèn)為，QbD是cGMP的基本組成部分，是科學(xué)的、基于風(fēng)險(xiǎn)的全面主動(dòng)的藥物開(kāi)發(fā)方法，是從藥品概念到工業(yè)化的精心設(shè)計(jì)，是對(duì)產(chǎn)品屬性、生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品性能之間關(guān)系的透徹理解。

　　具體地講，藥品的質(zhì)量設(shè)計(jì)是以預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概括（Target Product Quality Profile，TPQP）為研發(fā)的起點(diǎn)，在了解關(guān)鍵物質(zhì)屬性（Critical Material Attribute，CMA）的基礎(chǔ)上，通過(guò)試驗(yàn)設(shè)計(jì)（Design of Experiments，DOE），理解產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（Critical Quality Attribute，CQA），確立關(guān)鍵工藝參數(shù)（Critical Process Parameter，CPP），在原料特性、工藝條件、環(huán)境等多個(gè)影響因素下，建立能滿足產(chǎn)品性能的且工藝穩(wěn)健的設(shè)計(jì)空間（Design Space），并根據(jù)設(shè)計(jì)空間，建立質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，確立質(zhì)量控制策略和藥品質(zhì)量體系（Product Quality System，PQS），整個(gè)過(guò)程強(qiáng)調(diào)對(duì)產(chǎn)品和生產(chǎn)的認(rèn)識(shí)。QbD包括上市前的產(chǎn)品設(shè)計(jì)和工藝設(shè)計(jì)，以及上市后的工藝實(shí)施。

　　簡(jiǎn)單地說(shuō)，QbD就是在確定研究對(duì)象和想要達(dá)到目標(biāo)的基礎(chǔ)上，通過(guò)大量的處方篩選和工藝研究，找到影響處方和工藝的關(guān)鍵變量以及這些變量的變化范圍，由此建立藥品的質(zhì)量體系。從數(shù)學(xué)角度上講，QbD是原料藥（API）、輔料、工藝和包裝的函數(shù)。即原料藥、輔料、工藝和包裝都是自變量，藥品質(zhì)量是因變量。

傳統(tǒng)意義的藥品質(zhì)量問(wèn)題涉及到多方面的問(wèn)題，從流程上看，大致可分為研發(fā)、審評(píng)、生產(chǎn)和監(jiān)管等單元。前兩者是技術(shù)層面，可以理解為企業(yè)有能力生產(chǎn)出藥品，且這種能力得到國(guó)家認(rèn)可；后兩者是操作層面，可以理解為企業(yè)可持續(xù)地生產(chǎn)出合格的藥品，且經(jīng)有關(guān)部門檢驗(yàn)質(zhì)量是合格的?？梢钥闯?，傳統(tǒng)的藥品質(zhì)量的每個(gè)單元之間雖有一定的聯(lián)系，但沒(méi)有緊密結(jié)合起來(lái)。QbD的出現(xiàn)則是將研發(fā)、審評(píng)、生產(chǎn)和監(jiān)管等多個(gè)單元有機(jī)地整合起來(lái)，從根本上為提高藥品質(zhì)量奠定了科學(xué)基礎(chǔ)，為藥品監(jiān)管提供了新的理念和手段。

QbD相關(guān)概念

      根據(jù)FDA和ICH的相關(guān)文件，要想實(shí)施QbD，首先得了解一些QbD的相關(guān)概念。這些概念包括目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概括、關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵物質(zhì)屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)、設(shè)計(jì)空間和試驗(yàn)設(shè)計(jì)等。

　　目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概括（TPQP）———確保藥品安全、有效的質(zhì)量特征概述。通俗地說(shuō)，就是產(chǎn)品最終制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。這種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量目標(biāo)可確保藥品在生產(chǎn)時(shí)質(zhì)量可控、在使用時(shí)安全有效。對(duì)于血液制品而言，典型的目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概括一般包括成份、性狀、適應(yīng)癥、用法用量等。如在靜注人免疫球蛋白中，人免疫球蛋白的蛋白含量應(yīng)該不低于50g/L，IgG分子單體加二聚體含量不低于95%，IgG四個(gè)亞類分布以及有無(wú)保護(hù)劑以及保護(hù)劑的劑量等等。

　　關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）和關(guān)鍵物質(zhì)屬性（CMA）———為了達(dá)到目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量，物質(zhì)的物理、化學(xué)、生物性質(zhì)必須控制在一定范圍內(nèi)，或在一定范圍內(nèi)分布。血液制品的物理性質(zhì)一般包括蛋白純度、蛋白含量、不溶性微粒、滲透壓摩爾濃度、pH等，生物性質(zhì)包括HBV、HCV、HIV以及梅毒的病毒滅活檢定、分子大小分布、抗補(bǔ)體活性、PKA含量、熱穩(wěn)定性等；這些物質(zhì)屬性的了解過(guò)程，一般可稱為處方前研究。通過(guò)處方前研究，可評(píng)估在不同的工藝中物質(zhì)的穩(wěn)定性，并進(jìn)一步理解它對(duì)處方和工藝產(chǎn)生的影響。

　　關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）———在一個(gè)工藝中，它可能是一個(gè)或多個(gè)工藝參數(shù)，其改變對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性產(chǎn)生影響，因此，該關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)予監(jiān)控，以保證這個(gè)工藝能生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量的產(chǎn)品。如在血液制品的生產(chǎn)過(guò)程中，原料血漿的預(yù)融時(shí)間與處理方式，組分分離時(shí)pH的調(diào)整、電導(dǎo)率的調(diào)整、乙醇濃度的調(diào)整、助濾劑的添加與否與濃度，超濾配置時(shí)的壓力、溫度控制，孵育培養(yǎng)時(shí)溫度和時(shí)間控制，除菌分裝時(shí)洗瓶、除菌過(guò)濾、和分裝的關(guān)鍵工藝參數(shù)。

設(shè)計(jì)空間（Design Space）———輸入的變量（如物質(zhì)屬性等）和已被證明可提供質(zhì)量保證的工藝參數(shù)的多維組合和相互作用。設(shè)計(jì)空間經(jīng)FDA的批準(zhǔn)后，若在該空間內(nèi)工作或變動(dòng)，可認(rèn)為未發(fā)生變化。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)（DOE）———一種結(jié)構(gòu)化、組織化地確定影響工藝屬性的變量之間關(guān)系的方法。當(dāng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)用于生產(chǎn)工藝時(shí)，變量可以是原材料屬性，也可以是過(guò)程參數(shù)。

三、機(jī)遇與挑戰(zhàn)

按照QbD概念開(kāi)發(fā)的藥品，從FDA角度上說(shuō)，首先，監(jiān)管部門可根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)做出評(píng)估和明確的決定。通過(guò)前期處方和工藝的認(rèn)知和研究，F(xiàn)DA對(duì)質(zhì)量控制過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源與程度有了較為準(zhǔn)確的把握。對(duì)風(fēng)險(xiǎn)過(guò)大的品種，F(xiàn)DA在審批前期可給予密切的關(guān)注，并做出明確的決定。其次，極大地減少了監(jiān)管部門的工作量，提高了辦事效率。在傳統(tǒng)的日常評(píng)審與監(jiān)管中，由于處方或工藝變更帶來(lái)的大量補(bǔ)充申請(qǐng)，耗費(fèi)了FDA大量的人力、物力和財(cái)力。這是FDA不愿意做的。而實(shí)施QbD后，F(xiàn)DA對(duì)申報(bào)項(xiàng)目有了更深刻地了解，對(duì)設(shè)計(jì)空間范圍內(nèi)的操作變更有了更多的信心，可不再進(jìn)行審批，實(shí)行更為寬松的“彈性監(jiān)管”，切實(shí)地提高了監(jiān)管效率。

從企業(yè)角度上說(shuō)，第一，一個(gè)項(xiàng)目QbD的實(shí)施需讓企業(yè)投入大量的人力、物力和財(cái)力。要想得到穩(wěn)健的處方和工藝，可能需試驗(yàn)數(shù)百至數(shù)千次處方與工藝，可能需數(shù)十個(gè)人組成團(tuán)隊(duì)才能在數(shù)年內(nèi)完成一個(gè)QbD項(xiàng)目，同時(shí)該項(xiàng)目涉及到原料供應(yīng)商、輔料供應(yīng)商（包括包材供應(yīng)商）、質(zhì)量檢驗(yàn)方、質(zhì)量監(jiān)督方、生產(chǎn)車間方、成本核算方等多方的協(xié)同運(yùn)作，會(huì)耗費(fèi)大量的時(shí)間、人力和財(cái)力才能完成一個(gè)QbD，這些是企業(yè)不愿意做的。第二，QbD雖前期投入大，但從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，QbD的實(shí)施有利于企業(yè)節(jié)約生產(chǎn)成本、提高生產(chǎn)收益和勞動(dòng)效率。傳統(tǒng)的生產(chǎn)中，由于沒(méi)有經(jīng)過(guò)合理科學(xué)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，沒(méi)有確立關(guān)鍵工藝參數(shù)，沒(méi)有建立設(shè)計(jì)空間，不合格產(chǎn)品在生產(chǎn)中時(shí)有發(fā)生，高額罰款和強(qiáng)制召回事件也頻見(jiàn)報(bào)端。由于設(shè)備的改變、物料的變更、環(huán)境的差異以及生產(chǎn)人員的經(jīng)驗(yàn)不同，造成產(chǎn)品批次間質(zhì)量的不穩(wěn)定。這些可能迫使企業(yè)需進(jìn)行生產(chǎn)變更，變更后的工藝需向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局進(jìn)行補(bǔ)充申請(qǐng)。這些是企業(yè)不愿意看到的。實(shí)施QbD后，不合格產(chǎn)品少了、罰款沒(méi)了、投訴少了，這些是企業(yè)愿意看到的。第三，生產(chǎn)工藝的靈活性、質(zhì)量管理的高水準(zhǔn)，以及藥品質(zhì)量的高性能，為企業(yè)的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力增加砝碼，為后續(xù)產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)增添指導(dǎo)性，為進(jìn)一步開(kāi)拓國(guó)際市場(chǎng)奠定夯實(shí)的基礎(chǔ)，為保護(hù)健康、造福社會(huì)承擔(dān)企業(yè)自身的社會(huì)責(zé)任，這些都也是企業(yè)愿意做的。