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如下圖所示，按照方法生命周期管理，采用QbD進(jìn)行分析方法驗(yàn)證與采用QbD進(jìn)行工藝驗(yàn)證類似，指的是：在從方法設(shè)計(jì)階段開始的整個(gè)方法生命周期內(nèi)，對(duì)數(shù)據(jù)和知識(shí)進(jìn)行采集并評(píng)價(jià)，建立科學(xué)依據(jù)，表明該方法可持續(xù)提高質(zhì)量分析數(shù)據(jù)。該途徑也分為3個(gè)階段：方法設(shè)計(jì)（第I階段）、方法確認(rèn)（第2階段）和持續(xù)方法確證（第3階段）。

 

 

驗(yàn)證分為3個(gè)階段：表示第1階段、表示第2階段、表示第3階段。

 

（一）方法設(shè)計(jì)（第1階段）

 

方法設(shè)計(jì)階段，首先要在理解QTPP和產(chǎn)品CQA以及過(guò)程控制要求的基礎(chǔ)上確定分析目標(biāo)概況（ATP）和方法關(guān)鍵性能特性（ATP是方法生命周期所有階段的焦點(diǎn)）。為建立ATP，有必要確定可指示方法性能的所有特性，如準(zhǔn)確度和精密度等，以確保該測(cè)量能產(chǎn)生適合于目的的數(shù)據(jù)。一旦識(shí)別了這些方法性能特性，尤其是識(shí)別了方法關(guān)鍵性能特性，則接下來(lái)就可定義這些特性的目標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)。選擇目標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)唯一的一個(gè)關(guān)鍵因素是整體工藝能力。擬定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度、預(yù)期物料屬性和工藝參數(shù)平均值與變異值等方面的知識(shí)有助于設(shè)定有意義的目標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)。

 

一旦定義了ATP和方法關(guān)鍵性能特性，就可進(jìn)行方法開發(fā)和理解方面的活動(dòng)。首先，選擇能滿足ATP要求的適宜分析技術(shù)和方法條件進(jìn)行方法開發(fā)（可開發(fā)一種新方法或者變更一種現(xiàn)有方法，也可直接采用已有方法）。這些分析技術(shù)和方法一般包括分析方法原理，儀器及其參數(shù)，試劑供試品溶液和對(duì)照品溶液等的制備，測(cè)量過(guò)程，計(jì)算公式及范圍限度要求等。然后，基于先前知識(shí)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，進(jìn)行合適的實(shí)驗(yàn)研究（必要時(shí)采用DOE），以理解需控制的材料屬性和方法參數(shù)及其與方法性能特性之間的關(guān)系，一確保該方法耐用和穩(wěn)健。最后，開發(fā)和定義一系列預(yù)期能滿足ATP的方法條件和控制措施，以建立方法控制策略。其過(guò)程與工藝設(shè)計(jì)十分類似。

 

（二）方法確認(rèn)（第2階段）

 

與工藝確定的定義類似，方法確認(rèn)就是采集并評(píng)價(jià)來(lái)自于方法驗(yàn)證階段的數(shù)據(jù)和知識(shí)，建立科學(xué)依據(jù)來(lái)表明該方法可始終如一地提供高質(zhì)量的分析數(shù)據(jù)。

 

只有經(jīng)過(guò)確認(rèn)的方法才能用于物料和產(chǎn)品的檢驗(yàn)，也才能可靠地用于產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量控制和過(guò)程分析等。

 

同一方法用于不同檢驗(yàn)項(xiàng)目時(shí)，確定內(nèi)容可能有所不同。例如，采用HPLC進(jìn)行鑒別和雜質(zhì)定量檢查，在方法確認(rèn)時(shí)要求可以不同。前者可以重點(diǎn)要求確認(rèn)專屬性，后者則可以重點(diǎn)要求確認(rèn)專屬性、準(zhǔn)確度、精密度。

 

作為方法確認(rèn)活動(dòng)的一部分而進(jìn)行的研究需符合ATP定義的特定預(yù)期用途。該確認(rèn)活動(dòng)可能涉及證明該方法在其使用的預(yù)期分析物濃度范圍內(nèi)具有足夠的準(zhǔn)確度和精密度。

 

此階段的關(guān)鍵是在方法設(shè)計(jì)階段已確定一系列方法控制策略的基礎(chǔ)上，確認(rèn)該方法可在日常環(huán)境中如ATP所需求的那樣進(jìn)行操作，無(wú)論該方法是用于研發(fā)還是產(chǎn)業(yè)化質(zhì)控。因此，此階段涉及證明定義的條件（包括規(guī)定的供試品和對(duì)照品重復(fù)水平及矯正方法）能在常規(guī)操作時(shí)產(chǎn)生滿足ATP所定義的諸如精密度和準(zhǔn)確度等所要求的數(shù)據(jù)。這可能涉及重復(fù)測(cè)量一系列相同的樣品以確認(rèn)方法的精密度是否合適，并通過(guò)將分析結(jié)果與已知質(zhì)量的產(chǎn)品進(jìn)行比較，以證明任何潛在的干擾不會(huì)引入不可接受的偏差。

 

（三）持續(xù)方法確證（第3階段）

 

持續(xù)方法確證的主要目的是藥持續(xù)確保建立的分析方法在日常使用中能保持在受控狀態(tài)，包括在方法常規(guī)應(yīng)用中的持續(xù)方法性能和相關(guān)便更后的方法性能確證。

 

持續(xù)方法確證性能監(jiān)測(cè)指的是：持續(xù)安排采集與分析來(lái)自于重復(fù)樣品的與方法性能特性相關(guān)的數(shù)據(jù)，包括對(duì)系統(tǒng)適用性測(cè)試數(shù)據(jù)進(jìn)行趨勢(shì)分析、對(duì)穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估以及對(duì)樣品日常檢測(cè)數(shù)據(jù)的趨勢(shì)分析等。一旦在常規(guī)環(huán)境中操作，則應(yīng)密切關(guān)注任何由該方法產(chǎn)生的超標(biāo)（OOS）或超趨勢(shì)（OOT）結(jié)果。理想狀態(tài)下，通過(guò)使用方法生命周期管理的QbD途徑，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)較少遇到與OOS相關(guān)的分析數(shù)據(jù)。一旦遇到OOS數(shù)據(jù)，應(yīng)確定或排除其根本原因。持續(xù)方法性能監(jiān)測(cè)還用于控制方法調(diào)整（即在方法設(shè)計(jì)空間內(nèi)改變）。

 

進(jìn)行方法性能確證是為了確認(rèn)分析方法在設(shè)計(jì)空間外的變更對(duì)方法性能特性無(wú)不良影響。這些確證活動(dòng)需要通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)進(jìn)行，以滿足ATP要求。這些活動(dòng)的可能范圍從評(píng)估方法變更后的操作能持續(xù)滿足系統(tǒng)適用性要求，至進(jìn)行對(duì)比研究以證明變更對(duì)方法精密度或準(zhǔn)確度無(wú)不良影響。其目的是提供信心，即變更后的方法所產(chǎn)生的結(jié)果仍不符合ATP所定義的目標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)。方法生命周期中可能發(fā)生的變更及可能采取的措施如圖：

 

 

方法確認(rèn)后，可能涉及在新場(chǎng)所操作而被轉(zhuǎn)移到另一個(gè)實(shí)驗(yàn)室。為保證接受方可準(zhǔn)確可靠地應(yīng)用該方法，并確保分析結(jié)果的連續(xù)性和完整性，需按照QbD要求進(jìn)行合適的方法安裝和方法性能確證。方法安裝活動(dòng)的程度基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

 

（四）與傳統(tǒng)途徑的比較

 

傳統(tǒng)的分析方法驗(yàn)證與傳統(tǒng)的工藝驗(yàn)證存在的問(wèn)題具有相似性。傳統(tǒng)的分析方法驗(yàn)證通常由參與方法開發(fā)的研發(fā)人員完成，方法驗(yàn)證常被認(rèn)為是一次性事件，基于一般的方法特性和標(biāo)準(zhǔn)，以檢查框的方式而不是以其目的來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證過(guò)程更側(cè)重于產(chǎn)生可接受法規(guī)的驗(yàn)證文件，而不能側(cè)重于確保方法在日常使用中能得到較好執(zhí)行，往往導(dǎo)致分析結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性較差。

 

方法驗(yàn)證后，可能被轉(zhuǎn)移至另外一個(gè)實(shí)驗(yàn)室。傳統(tǒng)的分析方法驗(yàn)證較少考慮常規(guī)方法操作環(huán)境，缺乏有效采集和轉(zhuǎn)移方法研發(fā)人員隱性知識(shí)的過(guò)程，結(jié)果可能導(dǎo)致方法不能如接受方預(yù)期的那樣操作。然后要花費(fèi)很大的精力來(lái)識(shí)別引發(fā)方法性能問(wèn)題的各種變量，并反復(fù)進(jìn)行。方法轉(zhuǎn)移活動(dòng)通常作為一次性過(guò)程進(jìn)行，存在的風(fēng)險(xiǎn)是該活動(dòng)更側(cè)重于產(chǎn)生方法轉(zhuǎn)移報(bào)告，而不是側(cè)重于確保接受方準(zhǔn)確和可靠地使用該方法，并保證分析結(jié)果的連續(xù)性和完整性。

 

基于為預(yù)期方法用途而定義的特定ATP，方法驗(yàn)證的QbD途徑可更靈活地進(jìn)行所有驗(yàn)證活動(dòng)，這將淘汰以檢查框方式創(chuàng)建驗(yàn)證穩(wěn)健的不必要和無(wú)價(jià)值的工作模式。因?yàn)镼bD途徑能被分析方法的所用用戶所采納，所以，該途徑也能提供行業(yè)術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)化的可能性，并創(chuàng)建一種相互協(xié)調(diào)的方法驗(yàn)證途徑。QbD途徑將術(shù)語(yǔ)與工藝驗(yàn)證的術(shù)語(yǔ)相一致，支持生命周期管理，刪除現(xiàn)有的模糊不清的術(shù)語(yǔ)，并闡明方法驗(yàn)證過(guò)程的每個(gè)部分所要達(dá)到的要求。

 

以有關(guān)物質(zhì)研究方法為例，傳統(tǒng)的途徑是一種被動(dòng)思維模式，從雜質(zhì)分析結(jié)果出發(fā)，僅從建立的某種檢測(cè)方法所檢出的有關(guān)物質(zhì)中歸屬其來(lái)源情況，而未充分分析與確定可能存在的潛在雜質(zhì)情況，建立的分析方法不能全面檢出這些雜質(zhì)，故易出現(xiàn)雜質(zhì)漏檢，難以全面掌握產(chǎn)品的雜質(zhì)譜（impurity profile）。而基于雜質(zhì)譜分析的QbD途徑是一種“以源為始”的主動(dòng)控制模式，從雜質(zhì)來(lái)源入手，從制備工藝、化學(xué)結(jié)構(gòu)和產(chǎn)品組成等的分析出發(fā)，評(píng)估和預(yù)測(cè)產(chǎn)品中可能存在的及潛在的副產(chǎn)物、中間體、降解產(chǎn)物以及試劑、催化劑殘留等雜質(zhì)情況，輔以適當(dāng)?shù)膹?qiáng)制降解和對(duì)照物質(zhì)加入等手段，考察已建立的分析方法能否將它們逐一檢出，并進(jìn)行相應(yīng)方法驗(yàn)證。

 

分析方法驗(yàn)證的QbD途徑與傳統(tǒng)途徑的比較

 

 

（五）結(jié)語(yǔ)

 

采用QbD進(jìn)行分析方法驗(yàn)證的設(shè)計(jì)、確認(rèn)和持續(xù)確證是藥品有效、安全和質(zhì)量可控的充分保證。要用于基于科學(xué)知識(shí)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的QbD理念，進(jìn)行分析方法確認(rèn)的設(shè)計(jì)和確認(rèn)，以保證分析方法的科學(xué)性、準(zhǔn)確性和可行性，進(jìn)而通過(guò)分析方法的持續(xù)確證，始終如一地提供高質(zhì)量的分析數(shù)據(jù)，以有效控制藥品的內(nèi)在質(zhì)量，降低藥品安全風(fēng)險(xiǎn)。

 

采用方法生命周期管理的QbD途徑，對(duì)于制藥工業(yè)的分析人員來(lái)說(shuō)，具有重要意義。制藥行業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)均需改進(jìn)ICH Q2（分析方法驗(yàn)證：正文和方法學(xué)）的方式。理想情況下，隨著愈來(lái)愈多地采用分析方法驗(yàn)證的QbD，將促進(jìn)ICH Q2的修訂，以與ICH Q8-Q11提出的產(chǎn)品和工藝生命周期管理的概念相一致，并切實(shí)提高分析方法的可靠性和促進(jìn)分析方法的持續(xù)改進(jìn)。

 

（六）關(guān)鍵名詞

 

1、分析目標(biāo)概況

 

分析目標(biāo)概況（ATP）：指導(dǎo)方法驗(yàn)證過(guò)程的預(yù)期分析應(yīng)用所要求的所有性能標(biāo)準(zhǔn)組合。ATP定義必須測(cè)量的方法性能特性（如精密度）和該測(cè)量所要達(dá)到的水平（如精密度的目標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)）。ATP要求是一般性要求，主要聯(lián)系預(yù)期目的，而非聯(lián)系一種特定方法。任何符合ATP的方法都被認(rèn)為是合適的。

 

2、方法驗(yàn)證

 

方法驗(yàn)證，即分析方法驗(yàn)證（analytical method validation）：在其使用的整個(gè)生命周期內(nèi)，進(jìn)行必要的采集活動(dòng)，以證明方法能滿足其ATP。方法驗(yàn)證包括方法設(shè)計(jì)、方法確認(rèn)和持續(xù)方法確證3個(gè)階段。

 

3、方法設(shè)計(jì)

 

方法設(shè)計(jì)（method design）：進(jìn)行采集活動(dòng)，以定義方法的預(yù)期目的，選擇合適技術(shù)，并識(shí)別出需進(jìn)行控制的關(guān)鍵變量，以保證方法耐用與穩(wěn)健。方法設(shè)計(jì)包括方法開發(fā)和方法理解。

 

4、方法開發(fā)

 

方法開發(fā)（method development）：進(jìn)行采集活動(dòng)，以選擇能符合ATP要求的合適分析技術(shù)和方法條件。

 

5、方法理解

 

方法理解（method understanding）：從進(jìn)行的采集活動(dòng)中獲得知識(shí)，以理解材料屬性和方法參數(shù)與方法特性之間的關(guān)系。

 

6、方法確認(rèn)

 

方法確認(rèn)（method qualification）：對(duì)方法設(shè)計(jì)階段的數(shù)據(jù)和知識(shí)進(jìn)行采集和或獲得必要的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，以證明該方法可滿足其ATP。

 

7、持續(xù)方法驗(yàn)證

 

持續(xù)方法驗(yàn)證（continued method verification）：為持續(xù)保證方法在常規(guī)使用中處于受控狀態(tài)而進(jìn)行的活動(dòng)，包括方法常規(guī)使用中進(jìn)行的持續(xù)方法性能監(jiān)測(cè)和相關(guān)變更后的方法性能確證。

 

QbD方法目前主要用于工藝驗(yàn)證和分析方法驗(yàn)證兩方面，均需經(jīng)歷生命周期管理“三階段”的設(shè)計(jì)、確認(rèn)和持續(xù)確證。實(shí)踐證明，它是一種科學(xué)知識(shí)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估有機(jī)結(jié)合的現(xiàn)代方法。特別強(qiáng)調(diào)始與終的辯證統(tǒng)一，期望通過(guò)最初的設(shè)計(jì)，確保最終的質(zhì)量。

 

在生產(chǎn)工藝和分析方法這兩大領(lǐng)域的具體應(yīng)用中，傳統(tǒng)方法與QbD方法并不對(duì)立，后者在前者基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的。很多情況下，在工藝驗(yàn)證和分析方法驗(yàn)證過(guò)程中，傳統(tǒng)方法和QbD方法可結(jié)合使用。