您當(dāng)前的位置：檢測(cè)資訊 > 科研開發(fā)
嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2022-02-06 14:09
穩(wěn)定性研究是藥品開發(fā)中至關(guān)重要的一環(huán)，也是注冊(cè)申報(bào)藥學(xué)資料的重要組成部分。本文以ICH相關(guān)指導(dǎo)原則為基礎(chǔ)，結(jié)合自身的工作經(jīng)驗(yàn)，分享穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)的一些淺顯思考。鑒于各企業(yè)的研發(fā)管理水平不一，如有妄議，歡迎同行們的討論和指正。
CTD對(duì)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)的要求Requirements
穩(wěn)定性研究是藥品開發(fā)及注冊(cè)申報(bào)藥學(xué)資料的重要組成部分，ICHM4Q(R1)CTD格式資料2.3.S.7（原料藥部分）要求：1、總結(jié)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究的類型、采用的方案和研究結(jié)果；2、提供穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果，比如強(qiáng)制降解研究和強(qiáng)力試驗(yàn)，以及確定的貯藏條件、復(fù)檢日期或有效期（如適用）。3.2.P.8（制劑部分）要求：1、總結(jié)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究（考察條件、樣品批次和分析方法）；2、對(duì)穩(wěn)定性研究的結(jié)果、結(jié)論及數(shù)據(jù)分析進(jìn)行簡(jiǎn)要論述；3、提供貯藏條件和有效期，及使用中的貯藏條件和有效期（如適用）的相關(guān)結(jié)論。
上述要求表明：穩(wěn)定性數(shù)據(jù)、表格和圖譜的匯總只是穩(wěn)定性資料的骨架；數(shù)據(jù)的分析、評(píng)價(jià)以及總結(jié)、結(jié)論是靈魂，審評(píng)老師希望看到的不是數(shù)據(jù)的堆積和簡(jiǎn)單的“產(chǎn)品穩(wěn)定”的一句話總結(jié)，而是一個(gè)科學(xué)的、系統(tǒng)的、言之有理的再驗(yàn)期或貨架期制定依據(jù)。
背景介紹Backgrounds
1990年，國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）由歐盟、美國(guó)和日本的藥品管理當(dāng)局及制藥企業(yè)管理機(jī)構(gòu)共同創(chuàng)立，其目的和使命是：合理優(yōu)化藥品注冊(cè)資源，避免申報(bào)資料的重復(fù)提交和審評(píng)，在全球范圍內(nèi)實(shí)現(xiàn)更大程度的協(xié)調(diào)，以確保用高效利用資源的方式開發(fā)、注冊(cè)和維護(hù)藥物，使藥物安全、有效且高質(zhì)量，同時(shí)滿足高標(biāo)準(zhǔn)。
近年來，ICH指導(dǎo)原則越來越被各國(guó)藥品管理當(dāng)局和制藥行業(yè)所接受，該組織目前包括18個(gè)成員國(guó)和33名觀察員國(guó)。2017年，ICH接受了NMPA（原CFDA）的申請(qǐng)，我國(guó)正式成為ICH成員國(guó)，并分別于2018年和2021年當(dāng)選為ICH管理委員會(huì)成員。而且，ICH的各項(xiàng)指導(dǎo)原則的英文版及80%的翻譯稿在CDE官網(wǎng)上可查詢及下載。
指導(dǎo)原則Principals
ICH發(fā)布的關(guān)于穩(wěn)定性的指導(dǎo)原則有6個(gè)（如下表所示）：
|
編號(hào) |
名稱 |
現(xiàn)行版日期 |
|
Q1A （R2） |
新原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn) |
2003.02.06 |
|
Q1B |
穩(wěn)定性試驗(yàn)：新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn) |
1996.11.06 |
|
Q1C |
新劑型的穩(wěn)定性試驗(yàn) |
1996.11.06 |
|
Q1D |
新原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的括號(hào)法和矩陣法設(shè)計(jì) |
2002.02.07 |
|
Q1E |
穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià) |
2003.02.06 |
|
Q1F |
氣候帶Ⅲ和Ⅳ注冊(cè)用穩(wěn)定性數(shù)據(jù) |
2003.02.06 |
其中，Q1A（R2）從API和制劑分別對(duì)穩(wěn)定性研究的整體框架及操作內(nèi)容進(jìn)行了規(guī)范；Q1B對(duì)應(yīng)的實(shí)際是光照影響因素試驗(yàn)，對(duì)樣品的放置、樣品分析及結(jié)果判定作了更為詳細(xì)的描述，此二者也是目前穩(wěn)定性試驗(yàn)的主要參考依據(jù)。Q1C、Q1D和Q1F為針對(duì)穩(wěn)定性研究過程中出現(xiàn)的具體問題進(jìn)行的補(bǔ)充；Q1E則是在Q1A（R2）數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)部分的基礎(chǔ)上，補(bǔ)充了多因素在完整或簡(jiǎn)化設(shè)計(jì)研究中的情況，并重點(diǎn)闡述了何時(shí)及如何使用外推法。
評(píng)價(jià)方法Methods
1、首先，實(shí)際樣品本身在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的質(zhì)量是不可預(yù)期的，除符合擬定的貨架期質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和各特定檢測(cè)項(xiàng)目本身的符合性要求外，ICHQ1A（R2）中列出制劑的“顯著性變化”是各考察指標(biāo)是否異常最直觀的結(jié)果，具體摘錄如下：
（1）含量與初始值相差5%，或采用生物或免疫法測(cè)定時(shí)效價(jià)不符合規(guī)定；
（2）任何降解產(chǎn)物超過標(biāo)準(zhǔn)限度要求；
（3）外觀、物理常數(shù)、功能試驗(yàn)（如顏色、相分離、再分散性、粘結(jié)、硬度、每撳劑量）不符合標(biāo)準(zhǔn)要求。然而，一些物理性能（如：栓劑的變軟、霜?jiǎng)┑娜刍┑淖兓深A(yù)料到會(huì)在加速試驗(yàn)條件下出現(xiàn)；
另外，對(duì)于某些劑型：
（4）pH值不符合規(guī)定；
（5）12個(gè)劑量單位的溶出度不符合標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定；
（6）半滲透包裝容器中還應(yīng)考察失水率（補(bǔ)充）。
2、其次，除縱向的變化趨勢(shì)（如同批次樣品長(zhǎng)期和/或加速的過程中是否呈現(xiàn)規(guī)律）外，批次間變異的程度也會(huì)影響將來生產(chǎn)的產(chǎn)品在復(fù)驗(yàn)日期內(nèi)質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)的可靠程度。當(dāng)然，此處的批間差異在0月即可能體現(xiàn)，它一方面反應(yīng)了品種本身的變異特點(diǎn)、物料控制及處方工藝水平；另一方面，我們要關(guān)注的是不同批次樣品之間的變化趨勢(shì)是否一致，以及同步的參比制劑質(zhì)量水平差異。
如數(shù)據(jù)表明降解和變異非常小，那么恭喜你，可以省去正式的統(tǒng)計(jì)分析，簡(jiǎn)要描述所申請(qǐng)的復(fù)檢期是合理的即可。
3、定量檢測(cè)屬性以實(shí)測(cè)值，通過表格、圖表并配合總結(jié)性敘述體現(xiàn)規(guī)律，得到適當(dāng)?shù)慕Y(jié)論，定性指標(biāo)和微生物指標(biāo)一般報(bào)告為符合規(guī)定。
4、外推法
（1）外推法適用于可能會(huì)隨時(shí)間變化的定量參數(shù)。根據(jù)申報(bào)要求，提交資料時(shí)已有的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)往往未覆蓋擬定的復(fù)驗(yàn)期或有效期，那么通過外推法來建立已知數(shù)據(jù)和將來數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)，成為穩(wěn)定性評(píng)價(jià)的一個(gè)重要手段，尤其適用于在加速試驗(yàn)條件下沒有發(fā)生明顯變化的情況。
（2）外推法的具體方法是：將平均曲線的95%單側(cè)置信限與認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的相交點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)作為貨架期。如分析結(jié)果表明批間差異較小，最好將數(shù)據(jù)合并進(jìn)行整體評(píng)估。先對(duì)每批樣品的回歸曲線的斜率和截距進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)（如P值＞0.25表示無顯著性差異）。如果不能合并，總的貨架期可以根據(jù)其中那批貨架壽命最短的時(shí)間來定。
（3）對(duì)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行外推的合理性取決于對(duì)變化模式的了解程度、數(shù)學(xué)模型的擬合度和相關(guān)支持性數(shù)據(jù)。任何外推法應(yīng)保證外推得到的復(fù)檢期或貨架期對(duì)未來放行時(shí)檢驗(yàn)結(jié)果接近放行標(biāo)準(zhǔn)的批次是有效的。由外推法得到的復(fù)檢期或貨架期，應(yīng)及時(shí)采用后續(xù)得到的長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)不斷進(jìn)行驗(yàn)證。尤其要對(duì)承諾的批次，在外推的復(fù)檢期或貨架期的最后時(shí)間點(diǎn)上用測(cè)得的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。
（4）外推法評(píng)價(jià)實(shí)際操作過程可參照下圖的決策樹執(zhí)行，其最終目的是根據(jù)已有數(shù)據(jù)結(jié)果，結(jié)合樣品的穩(wěn)定性風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)測(cè)其復(fù)驗(yàn)期或貨架期。
要點(diǎn) KeyPoints
1. 穩(wěn)定性樣品選取
三批自研制劑的規(guī)模應(yīng)符合要求。Q1E中提到，考慮生產(chǎn)和分析的變異，盡可能保證注冊(cè)批樣品0月含量接近標(biāo)示量的100%：過高則申請(qǐng)中擬定的貨架期可能過長(zhǎng)；反之，過低則在擬定的貨架期結(jié)束前，其含量可能已低于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
另外，0月的檢測(cè)理論上是從穩(wěn)定性放樣開始計(jì)，而實(shí)際操作中，可能往往為成品的檢測(cè)結(jié)果，如實(shí)際放樣時(shí)間有較大出入，一方面根據(jù)內(nèi)部管理規(guī)程只執(zhí)行，例如超過1個(gè)月，則復(fù)測(cè)，另一方面還應(yīng)針對(duì)具體檢測(cè)項(xiàng)目是否重新檢測(cè)宜作風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
參比制劑的選?。喝缫延醒芯拷Y(jié)果已充分反映出自研樣品具備良好的穩(wěn)定性，信心足，則對(duì)市售品的生產(chǎn)日期要求可適當(dāng)放寬，畢竟穩(wěn)定性結(jié)論中“不劣于參比制劑”還應(yīng)注意參比制劑批次的實(shí)際生產(chǎn)日期。
2. 考察周期及放樣量
參照RLD的效期，按指導(dǎo)原則推薦的長(zhǎng)期和加速時(shí)間點(diǎn)放樣，一般自研樣品考察至Exp+1，RLD考察至近效期。
3. 多規(guī)格多包裝
作為研發(fā)分析崗位，處方工藝鎖定后，甚至在穩(wěn)定性階段可能也需要配合制劑部門篩選一些關(guān)鍵質(zhì)量屬性。除品種本身的多規(guī)格外，可能還涉及到不同包裝，加上本身的3批同步考察，樣品批次甚至超出個(gè)位數(shù)。如此龐大的樣品量，遇上加速1～3月，時(shí)間點(diǎn)密集，加上內(nèi)部管理規(guī)程對(duì)穩(wěn)定性樣品檢測(cè)的時(shí)效性要求，儀器和人員的壓力巨大；同時(shí)，忙中出亂又是另一個(gè)隱患。
ICHQ1D的括號(hào)法和矩陣法對(duì)多規(guī)格樣品的穩(wěn)定性研究中的簡(jiǎn)化研究進(jìn)行了很好的補(bǔ)充。括號(hào)法關(guān)注的是極端水平，對(duì)規(guī)格進(jìn)行了簡(jiǎn)化，假設(shè)任何中間水平樣品的穩(wěn)定性可以被所選擇的極端水平樣品的穩(wěn)定性所代表；矩陣法將試驗(yàn)樣品簡(jiǎn)化為時(shí)間點(diǎn)對(duì)全部因素組合的一個(gè)選定子集，假設(shè)受試的每個(gè)樣品子集能代表著所給時(shí)間點(diǎn)上所有樣品的穩(wěn)定性，從而對(duì)檢測(cè)頻率進(jìn)行了簡(jiǎn)化。我們直接以示例說明：
括號(hào)法舉例
|
規(guī)格 |
50mg |
75mg |
100mg |
|||||||
|
批次 |
1 |
2 |
3 |
1 |
2 |
3 |
1 |
2 |
3 |
|
|
包裝尺寸 |
15ml |
T |
T |
T |
T |
T |
T |
|||
|
100ml |
||||||||||
|
500ml |
T |
T |
T |
T |
T |
T |
||||
上述括號(hào)法將一個(gè)3規(guī)格附帶3種不同包裝的品種分別按變量水平由小到大組合，實(shí)際穩(wěn)定性過程中只考察規(guī)格min×尺寸min、規(guī)格max×尺寸min、規(guī)格min×尺寸max以及規(guī)格max×尺寸max的極端組合，對(duì)中間水平則省去，相當(dāng)于括起來四個(gè)端點(diǎn)，從而大大減少了需要檢測(cè)的樣品批次。
矩陣法（1/2簡(jiǎn)化）舉例
|
時(shí)間點(diǎn)（月） |
0 |
3 |
6 |
9 |
12 |
18 |
24 |
36 |
||
|
規(guī)格 |
S1 |
批次1 |
T |
T |
T |
T |
T |
T |
||
|
批次2 |
T |
T |
T |
T |
T |
T |
||||
|
批次3 |
T |
T |
T |
T |
T |
|||||
|
S2 |
批次1 |
T |
T |
T |
T |
T |
||||
|
批次2 |
T |
T |
T |
T |
T |
T |
||||
|
批次3 |
T |
T |
T |
T |
T |
|||||
矩陣法（1/3簡(jiǎn)化）舉例
|
時(shí)間點(diǎn)（月） |
0 |
3 |
6 |
9 |
12 |
18 |
24 |
36 |
||
|
規(guī)格 |
S1 |
批次1 |
T |
T |
T |
T |
T |
T |
||
|
批次2 |
T |
T |
T |
T |
T |
T |
||||
|
批次3 |
T |
T |
T |
T |
T |
T |
T |
|||
|
S2 |
批次1 |
T |
T |
T |
T |
T |
T |
T |
||
|
批次2 |
T |
T |
T |
T |
T |
T |
||||
|
批次3 |
T |
T |
T |
T |
T |
T |
||||
上述矩陣法的1/2簡(jiǎn)化是在完整研究設(shè)計(jì)的每?jī)蓚€(gè)時(shí)間點(diǎn)中去掉一個(gè)，而1/3簡(jiǎn)化則是在每三個(gè)時(shí)間點(diǎn)去掉一個(gè)。
當(dāng)然，上述兩種簡(jiǎn)化設(shè)計(jì)的方法應(yīng)建立在對(duì)樣品本身的充分理解的基礎(chǔ)上，并分別有其適用的前提，同時(shí)研究者還應(yīng)評(píng)估相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。
4. 結(jié)果趨勢(shì)分析
往往一個(gè)品種做到穩(wěn)定性研究中期了，會(huì)給我們帶來意外的結(jié)果。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)結(jié)果應(yīng)評(píng)估物料平衡，考慮會(huì)導(dǎo)致物料失衡的因素，趨勢(shì)“不明顯”或者“反常”的原因可從多方面入手，此處可按“人、機(jī)、環(huán)、法、料”的順序去排查：（1）檢測(cè)是具體分析人員執(zhí)行的，首先操作過程有沒有異常，是否對(duì)操作規(guī)程有深入的認(rèn)識(shí)和嚴(yán)格的執(zhí)行；（2）穩(wěn)定性時(shí)間跨度大，儀器、設(shè)備、色譜柱性能是否差異大；（3）操作規(guī)程中對(duì)檢測(cè)環(huán)境是否有嚴(yán)格要求，尤其是一些特殊劑型的特殊檢測(cè)項(xiàng)目，對(duì)環(huán)境溫濕度敏感；（4）檢測(cè)方法經(jīng)系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證，自身的變異應(yīng)能滿足穩(wěn)定性樣品的指示能力。一般到穩(wěn)定性階段了，我們最不希望看到的，就是檢測(cè)方法（包括樣品制備方法）需要調(diào)整。（5）樣品本身的批內(nèi)、批間差異性。
小結(jié)Summary
穩(wěn)定性試驗(yàn)本身時(shí)間跨度長(zhǎng)，數(shù)據(jù)龐雜，而往往研發(fā)人員認(rèn)為都已經(jīng)到穩(wěn)定性階段了，本身分析方法就已經(jīng)過驗(yàn)證和轉(zhuǎn)移，不管樣品是RD還是QC部門檢測(cè)，按照擬定的標(biāo)準(zhǔn)和限度檢檢樣就行，而忽視了對(duì)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的及時(shí)匯總和科學(xué)分析，以致趨勢(shì)超預(yù)期、甚至相關(guān)檢測(cè)項(xiàng)超出貨架期質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度，才不知如何補(bǔ)救，悔之晚矣。
參考資料：
https://www.cde.org.cn/ichWeb/guideIch/toGuideIch/0/1
Q1A(R2)Stability Testing of New Drug Substances and Products新原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)
Q1DBracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New DrugSubstances and Products新原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的括號(hào)法和矩陣法設(shè)計(jì)
Q1EEvaluation for Stability Data穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)
來源：藥事縱橫
關(guān)于我們 聯(lián)系我們 營(yíng)業(yè)執(zhí)照 全國(guó)服務(wù)電話：400-818-0021 嘉峪檢測(cè)版權(quán)所有 備案號(hào)：京ICP備14047019號(hào)-2 
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
