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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2022-02-08 14:02
元素雜質(zhì)又稱重金屬，重金屬原義指比重大于5的金屬，元素雜質(zhì)包括可能存在于原料、輔料或制劑中，來源于合成中催化劑殘留、藥品生產(chǎn)制備過程中引入或輔料中存在的、生產(chǎn)設(shè)備引入、或容器密閉系統(tǒng)引入。某些元素雜質(zhì)不僅對(duì)藥品的穩(wěn)定性、保質(zhì)期產(chǎn)生不利影響，還可能因?yàn)闈撛诘亩拘砸l(fā)藥物副反應(yīng)。
因此歐盟、美國(guó)對(duì)雜質(zhì)的控制越來越嚴(yán)格，對(duì)此項(xiàng)不斷修訂，中國(guó)在加入ICH后對(duì)此項(xiàng)檢測(cè)應(yīng)該也會(huì)向國(guó)際靠攏，因此了解法規(guī)對(duì)元素雜質(zhì)的要求、建立有效的檢測(cè)方法變得尤為重要。
壹各國(guó)法規(guī)變更史
（1）EMA、EP關(guān)于元素雜質(zhì)的修訂
EP最新版為9.0版，其中保留了2.4.8金屬測(cè)試方法A-H；2.4.20章節(jié)金屬催化劑和金屬試劑殘留檢測(cè)；5.20金屬催化劑或金屬試劑殘留。但在9.3增補(bǔ)版（2018年1月1日實(shí)施）中5.20項(xiàng)下規(guī)定，元素雜質(zhì)限度遵循ICH要求。EMA對(duì)元素雜質(zhì)的修訂如下表1。
（2）ICH對(duì)元素雜質(zhì)的修訂歷程
ICH于2009年10月批準(zhǔn)了Q3D，經(jīng)多方討論后，修訂版本的Q3D step4于2014年12月16日生效，其中列出了24種元素雜質(zhì)的三種給藥途徑的PDE值，確定實(shí)施日期為：新上市許可為2016年6月生效，已上市品種為2017年12月生效。
（3）USP對(duì)元素雜質(zhì)的修訂歷程
FDA規(guī)定在2018年1月1日之后，針對(duì)USP藥典品種，提交新的NDA、ANDA應(yīng)該符合USP<232>、<233>。針對(duì)非USP藥典品種，申請(qǐng)人提交新的NDA、ANDA時(shí)，應(yīng)該遵循Q3D。美國(guó)對(duì)元素雜質(zhì)的規(guī)定與ICH規(guī)定在不同時(shí)期，內(nèi)容不一致，但從2017年12月之后，USP對(duì)元素種類和限量均與ICH保持一致。修訂歷程詳見下表2。
（4）中國(guó)藥典對(duì)重金屬檢測(cè)的修訂
中國(guó)藥典對(duì)重金屬檢測(cè)的修訂主要體現(xiàn)在表3中，名稱仍然為重金屬，方法仍采用比色法，2017年中國(guó)成為了ICH成員國(guó)，未來中國(guó)的藥政監(jiān)管將遵循ICH指南規(guī)定，元素雜質(zhì)與國(guó)際接軌也是大勢(shì)所趨。
貳ICH對(duì)元素雜質(zhì)的分類及限度
（1）元素雜質(zhì)分類
第1類 元素砷(As)、鎘(Cd)、汞(Hg)和鉛(Pb)是對(duì)人有毒性的物質(zhì)，藥品生產(chǎn)中不得使用或限制使用，通常來源于礦物賦形劑。因此，所有給藥途徑的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中都必須評(píng)價(jià)這4種元素。
第2類 ：本類別中的元素一般被認(rèn)為是與藥物的給藥途徑有關(guān)的物質(zhì)，又分2A、2B兩類。
2A類：元素鈷(Co)、鎳(Ni)、釩(V)。在藥品中出現(xiàn)可能性相對(duì)較高的元素，因而需要對(duì)所有元素雜質(zhì)的潛在來源及所有攝入途徑(如所指)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
2B類：元素銀(Ag)、金(Au)、銥(Ir)、鋨(Os)、鈀(Pd)、鉑 (Pt)、銠(Rh)、釕(Ru)、硒(Se)、鉈(Tl)，這些元素在自然界中稀少，在藥品中出現(xiàn)的可能性較低。除非其在原料藥、輔料或藥品的其它成分生產(chǎn)中被有意加入，否則可被排除在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以外。
第3類 ：這類元素包括鋇(Ba)、鉻(Cr)、銅(Cu)、鋰(Li)、鉬(Mo)、銻(Sb)、錫(Sn)。這類元素在口服攝入時(shí)具有相對(duì)低的毒性，但在吸入和注射給藥的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中需要進(jìn)行考慮?？诜o藥，除非在原料藥、賦形劑或藥品的其他組分生產(chǎn)中有意添加，否則不需要在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中進(jìn)行考慮。注射和吸入給藥，除非給藥途徑的PDE超過500ug/day,否則在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中要評(píng)價(jià)這些元素出現(xiàn)的可能性。
其他元素： 這些元素雜質(zhì)毒性較低和/或在地方法規(guī)中的要求不同，沒有規(guī)定PDE，在該指南中并未說明。如果這些元素出現(xiàn)或包括在藥品中，按照其他指南或區(qū)域法規(guī)進(jìn)行處理。該類元素包括鋁(AL)、硼(B)、鈣(Ca)、鐵(Fe)、鉀(K)、鎂(Mg)、錳(Mn)、鈉(Na)、鎢(W)、鋅(Zn)。如： 鋁，損害腎功能，錳和鋅對(duì)肝功能不全的病人有害等
（2）24種元素雜質(zhì)的限度
對(duì)日劑量不超過10g/天的藥品中含有的元素雜質(zhì)允許濃度限度（見表4），方法1假設(shè)制劑中所有組分都滿足元素限度，每日藥物攝取量不超過10g，使用公式1，計(jì)算出藥品每種成分的允許目標(biāo)濃度。公式1:
濃度（ μg/g）=PDE（μg/d）/藥物日用量（g/d）
若表4中允許濃度不適用，則使用方法2a或2b進(jìn)行計(jì)算，本文不進(jìn)行贅述，詳細(xì)參考ICH Q3D的計(jì)算方法。
叁元素雜質(zhì)的一般控制策略
根據(jù)元素雜質(zhì)的來源來進(jìn)行控制，一般元素雜質(zhì)來源有：1、原料藥、輔料、或制劑其他組分生產(chǎn)過程中有意添加的，如金屬催化劑；2、制藥用水或輔料、原料等；3、原料藥或制劑生產(chǎn)設(shè)備引入；4、原料藥或制劑容器密閉系統(tǒng)引入的，一般固體制劑密閉系統(tǒng)浸出可能性小，液體或半固體制劑，在儲(chǔ)存過程中引入元素雜質(zhì)的可能性較高。
對(duì)于生產(chǎn)過程中有意或無意添加的，可通過改進(jìn)工藝步驟，使用特定或非特定的精制步驟將元素雜質(zhì)減低至控制閾值以下；選擇生產(chǎn)設(shè)備、設(shè)備驗(yàn)證及GMP規(guī)范來降低；制藥用水則需嚴(yán)格遵守各藥典對(duì)制藥用水的質(zhì)量要求來降低；或?qū)嵤┲锌鼗蛘呱嫌慰刂?，控制元素雜質(zhì)濃度，建立輔料或原料藥中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度，建立原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度。針對(duì)密閉系統(tǒng)引入的應(yīng)當(dāng)選擇適當(dāng)?shù)娜萜靼b系統(tǒng)。
肆元素雜質(zhì)的檢測(cè)方法的比較
（1） 比色法
比色法為先有中國(guó)藥典采用方法，主要是重金屬與硫代乙酰胺反應(yīng)產(chǎn)生硫化物沉淀，將沉淀物反應(yīng)顯色與10ppm的標(biāo)準(zhǔn)鉛進(jìn)行目視對(duì)比，定性分析重金屬是否超標(biāo)，這一方法測(cè)試結(jié)果不準(zhǔn)確、缺乏專屬性、靈敏度，而且結(jié)果顯示是重金屬的總量值，不能很好顯示具有遺傳毒的金屬元素雜質(zhì)的殘留量。
（2）ICP-MS法
EP專論中2.4.20提及方法，這一方法檢出限低，可至ppt級(jí)別殘留物，線性范圍寬，光譜也比較簡(jiǎn)單，適用于同位素分析。但其光譜干擾嚴(yán)重，耐鹽性差，在鹽條件下，檢出優(yōu)點(diǎn)差50倍，輕元素（如Ca、K等）會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重干擾，惡化其檢出限。更重要的是，這一方法檢測(cè)成本高，儀器維護(hù)頻繁。
（3）ICP-AES
EP專論中2.4.20提及方法，這一方法的檢出限高于ICP-MS，可達(dá)到1-10ppb級(jí)別，精密度跟準(zhǔn)確度高，線性范圍也較寬，可以同時(shí)測(cè)定多種元素。但其獲得的譜線復(fù)雜，由于嚴(yán)重的光譜干擾，分析測(cè)試能力降低。儀器維護(hù)成本相對(duì)ICP-MS低，但相對(duì)原子分光光度法高。
（4）原子吸收分光光度法（FAAS GFAAS）
FAAS常用于Na、K、Ca、Mg、Fe、Zn、Li等元素的分析，檢測(cè)限度為ppm級(jí)，相對(duì)于以上兩種，費(fèi)用便宜，操作簡(jiǎn)單，重現(xiàn)性較好。但其一次檢測(cè)只能檢測(cè)一種元素，需要配備多個(gè)燈，基體的干擾比較嚴(yán)重，線性范圍也較窄，分析速度也沒有前述兩種快。
GFAAS比較適用于Pb、Au、Al等檢測(cè)，分析所需樣品量少，適用于貴重物品分析，檢測(cè)靈敏度較FAAS高，儀器不貴，操作簡(jiǎn)單，重現(xiàn)性較好。但其耗材偏貴，開發(fā)方法費(fèi)時(shí)。
伍案例分析
某口服給藥制劑，原料藥合成工藝中使用鈀金屬催化劑，且在第二步使用到此催化劑，根據(jù)ICH規(guī)定，鈀屬于2B類金屬，根據(jù)之前EMA的對(duì)金屬催化劑殘留的相關(guān)規(guī)定及其解釋：在合成最終步驟之前形成或引入一類重金屬，在合成中間體中通過適當(dāng)?shù)南薅冗M(jìn)行控制，且檢驗(yàn)結(jié)果已清楚證明該金屬存在的水平不超過限度指南的30%，可以考慮在成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中不包括該金屬。
參考這一解釋規(guī)定，對(duì)于合成反應(yīng)中第二步引入的2B類重金屬催化劑殘留，理應(yīng)考慮在第二步產(chǎn)生的中間體中進(jìn)行控制，但考慮到第三步的反應(yīng)夾帶及第五步的反應(yīng)精制步驟，鈀的殘留會(huì)小很多，同時(shí)考慮到鈀的限度僅10ppm，在第二部產(chǎn)生中間體中進(jìn)行控制，很容易超標(biāo)。故選擇在第五步反應(yīng)產(chǎn)生中間體中檢測(cè)此重金屬殘留情況，采用ICP-MS法進(jìn)行檢測(cè)。經(jīng)過檢測(cè)，其結(jié)果小于限度的30%，日常檢測(cè)可以采用跳檢的方式進(jìn)行控制。
另外，對(duì)于一類金屬、2A類金屬，若在生產(chǎn)過程中設(shè)備、制藥用水有可能會(huì)夾帶引入，需要對(duì)其進(jìn)行不存在驗(yàn)證，檢測(cè)中試6批或商業(yè)3批，若均檢測(cè)不到或遠(yuǎn)低于限度規(guī)定，則無需定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，若檢測(cè)到，且低于限度30%，則根據(jù)需要酌情處理。
綜上所述，針對(duì)不同情況，可以選用不同儀器、方法進(jìn)行檢測(cè)，以達(dá)到即可滿足檢測(cè)限要求，又可省時(shí)、省力、省錢?？傮w來說，比色法在未來可能會(huì)被其他幾種方法替代。另外對(duì)于元素雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)控制而言，需要各部門配合，制定合適、合理的檢測(cè)方法、限度，做到既不浪費(fèi)人力、物力，又可準(zhǔn)確把控風(fēng)險(xiǎn)。
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(7)www.ema.europa.eu
來源：Internet
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