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濕法制粒是將原料和輔料粉末混合均勻，再加入粘合劑(主要包括親水性、非親水性或熔融性三類)，并以一定的外力，攪拌或剪切而形成具有一定粒徑的濕顆粒。濕法制?？梢杂行Ц纳莆锪系目蓧盒院土鲃有?，增加物料的均勻性和濕穩(wěn)定性，因此濕法制粒在制劑生產(chǎn)中運(yùn)用得極為普遍。

從工藝放大的角度來講，高速剪切濕法制粒可分為預(yù)混階段、噴粘合劑階段和濕顆粒形成階段。由于濕法制粒機(jī)中有很多工藝參數(shù)和互相競爭的機(jī)制存在，無論是從實(shí)驗(yàn)室設(shè)備或放大批次設(shè)備到生產(chǎn)批次設(shè)備，還是從現(xiàn)有生產(chǎn)設(shè)備放大到生產(chǎn)能力更大的設(shè)備，都是大家公認(rèn)的比較難設(shè)計(jì)、難放大的工藝。

如果按照小試處方工藝線性放大的中試生產(chǎn)往往達(dá)不到預(yù)期效果，造成物料、能源的大量浪費(fèi)。如何降低放大效應(yīng)帶來的風(fēng)險，需要我們更多的關(guān)注。

上述作者是采用具有相似幾何形狀的高速剪切濕法制粒機(jī)對高分子量的羥丙甲纖維素制粒過程進(jìn)行縮放，目的是期望保持機(jī)理的相似性，通過粘合劑-液體分布，成核，生長，固結(jié)，產(chǎn)生相同粉體特性的顆粒。

對于相似幾何構(gòu)型的高剪切濕法制粒鍋，裝載相同比例物料進(jìn)行制粒時，可以采用縮放規(guī)則公式計(jì)算攪拌槳的攪拌速度，計(jì)算公式如下：

Na=Nb(Db/Da)C

其中a、b分別代表不同的制粒鍋。N是攪拌速度，D是攪拌槳直徑，C是一個常數(shù)，取決于使用的放大規(guī)則；即，對于恒定的弗勞德常數(shù)為0.5，對于恒定的尖端速度為1.0，對于恒定的經(jīng)驗(yàn)剪切力為0.8。由上述公式，不難看出，不同縮放原則其實(shí)對應(yīng)不同的攪拌槳轉(zhuǎn)速。

實(shí)驗(yàn)研究過程是以300L制粒鍋為參照規(guī)模，采用弗勞德常數(shù)規(guī)則，放大到600L，同時在4L制粒鍋規(guī)模中分別采用a）弗勞德常數(shù)，b）葉尖速度或c）經(jīng)驗(yàn)剪切力三個放大規(guī)則，比較不同縮放規(guī)則（不同攪拌轉(zhuǎn)速）的影響。以下是實(shí)驗(yàn)得到的結(jié)果：

試驗(yàn)結(jié)果顯示，600L制粒機(jī)中制備的顆粒與300L制粒機(jī)中制備的顆粒相比，中值粒徑較低，粒度分布寬度較窄，且具有更多的細(xì)粉。在4L高剪切制粒機(jī)中，三種不同縮放規(guī)則下（不同攪拌轉(zhuǎn)速）下生產(chǎn)的顆粒具有相似的中值粒徑，粒度分布寬度和細(xì)粉量。說明300L與600L制粒鍋生產(chǎn)出的顆粒粉體特性差異明顯，但不同縮放規(guī)則下確能生產(chǎn)出具有相似粉體特性的顆粒。

在高剪切濕法制粒中，影響該工藝的參數(shù)包括混粉的填充量、粘合劑加入方式、加入速度，攪拌槳轉(zhuǎn)速、切割刀轉(zhuǎn)速等，它們的變化直接影響顆粒的粉體特性、孔隙率和水分，從而影響片劑的質(zhì)量。對于大部分品種，加漿量、攪拌轉(zhuǎn)速、切碎轉(zhuǎn)速影響較顯著，是比較關(guān)鍵的工藝參數(shù)。作者在不同放大規(guī)則和等比放大實(shí)驗(yàn)研究后，又選擇在4L高剪切制粒鍋規(guī)模中，使用DOE方法研究了攪拌轉(zhuǎn)速，制粒時間和液體用量這三個關(guān)鍵工藝參數(shù)對CQA（關(guān)鍵質(zhì)量屬性）的影響，找出各參數(shù)最佳范圍，這些小試研究結(jié)果對放大工藝參數(shù)調(diào)整具有指導(dǎo)意義。

在實(shí)際的工藝放大中，為確保工藝交接成功率，我們基本需要考慮的因素包括：

1、選用放大設(shè)備與實(shí)驗(yàn)室?guī)缀蜗嗨频脑O(shè)備，即相同的廠家和型號，也就是高徑比相同。幾何結(jié)構(gòu)類似的設(shè)備根據(jù)放大規(guī)則，僅相當(dāng)于將攪拌槳轉(zhuǎn)速放大即可，這樣就會簡單很多。

2、攪拌轉(zhuǎn)速選擇，即放大規(guī)則選擇，文章研究結(jié)果顯示（排除了處方影響），不同放大規(guī)則對顆粒粉體特性影響不大，但具體實(shí)施中，處方各異，差別也就顯現(xiàn)出來，目前應(yīng)用較多的還是弗勞德常數(shù)。

3、確保放大制粒鍋與小試制粒鍋相同的填充體積，即裝載相同比例的物料。

4、粘合劑的加液時間相同，即制軟材的時間相同。這樣易于控制，加漿時間過短，后期制粒完后，顆?？赡鼙容^松散，時間過長，顆?？赡茌^為緊實(shí)，出現(xiàn)過度制粒，保持加漿時間一致，制粒時間可參考小試確認(rèn)的參數(shù)直接制粒。

5、制粒時間原則上與小試保持一致。對于耐用性好的處方，制粒時間也可以是一個范圍。

綜合考慮以上因素，可能如上述文章研究結(jié)果，幾何相似性設(shè)備也無法生產(chǎn)出完全一致的顆粒，但對于有經(jīng)驗(yàn)的制劑工程師來說，在這基礎(chǔ)上再做一點(diǎn)調(diào)整，便能生產(chǎn)出具有相似粉體特性的顆粒，減少不必要的物料及能源消耗。

對于一些沒法保證設(shè)備幾何構(gòu)型一致的研究單位，就更需要在小試工藝研究中多下功夫，找到高風(fēng)險工藝參數(shù)，建議在小試階段把影響溶出的高風(fēng)險因素研究清楚，確定顆粒的各種屬性和制粒終點(diǎn)后，再去放大。

另外，不同型號的放大設(shè)備也有合適的批量和參數(shù)范圍，適用于大部分品種，小試的參數(shù)加上計(jì)算公式得出結(jié)果，再結(jié)合實(shí)際去摸索驗(yàn)證。某些時候，請教經(jīng)常操作該設(shè)備的車間工人也是一個不錯的選擇，他們往往容易被我們忽略但其實(shí)具有豐富的放大經(jīng)驗(yàn)。

以上是本人工作中工藝放大經(jīng)驗(yàn)的一點(diǎn)感觸，如有不確切地方還請各位學(xué)者專家指正。