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FDA于2021.12.23發(fā)布了一則指南草案“Assessing the Credibility of Computational Modeling and Simulation in Medical Device Submissions”，目前，該指南草案正在征集意見(jiàn)中，意見(jiàn)征集截止日期為2022.3.24。

FDA制定本指南草案的目的：

為了協(xié)助行業(yè)和FDA工作人員評(píng)估用于支持醫(yī)療器械遞交的計(jì)算建模和模擬(CM&S，也叫in silico methods)的可信度。

適用范圍：

本指南草案旨在提供一個(gè)通用框架，用于評(píng)估醫(yī)療器械上市前提交文件中CM&S的可信度，該文件包含傳統(tǒng)V&V證據(jù)和/或其他類(lèi)型的支持?jǐn)?shù)據(jù)。

適用于基于物理、機(jī)械或其他基于第一原理的模型，如電磁學(xué)、光學(xué)、流體動(dòng)力學(xué)、傳熱傳質(zhì)、固體力學(xué)、聲學(xué)和超聲波中常用的模型，以及生理過(guò)程的機(jī)械模型。本指南不適用于統(tǒng)計(jì)或數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)模型，如機(jī)器學(xué)習(xí)或人工智能。未涉及如何進(jìn)行建模研究的方法，也未涉及如何收集證據(jù)以支持可信度評(píng)估的技術(shù)細(xì)節(jié)，也未就支持監(jiān)管提交所需的具體可信度水平提供建議。適用時(shí)，其他器械專(zhuān)用的指南文件和FDA認(rèn)可包含CM&S建議的標(biāo)準(zhǔn)可與本指南結(jié)合使用。

醫(yī)療器械的CM&S的好處有哪些？

1、可以簡(jiǎn)化開(kāi)發(fā)和減少與上市前器械評(píng)估相關(guān)的負(fù)擔(dān)。

2、可以揭示傳統(tǒng)體內(nèi)或體外評(píng)估無(wú)法獲得的重要信息，例如在研究樣本中無(wú)法檢測(cè)到的嚴(yán)重和意想不到的不良事件，但在預(yù)期人群中發(fā)生的頻繁程度足以引起關(guān)注。

CM&S可能用于支持上市前提交的方式有哪些？

包括但不限于：

1、In Silico Device Testing 模擬器械測(cè)試：

模擬醫(yī)療設(shè)備的計(jì)算模型可用于生成支持器械安全性和/或有效性的信息（例如，植入式支架的模擬耐久性評(píng)估）。設(shè)備的計(jì)算模型還可以與模擬患者模型耦合，以模擬代表性體內(nèi)條件下的器械性能（例如，預(yù)測(cè)金屬植入物能量吸收的模擬電磁模型）。另一種可能性是，物理設(shè)備本身在模擬患者模型上進(jìn)行測(cè)試，例如生理閉環(huán)控制設(shè)備的硬件在環(huán)測(cè)試（hardware-in-the-loop testing），其中控制器驅(qū)動(dòng)的治療轉(zhuǎn)換為患者模型的輸入，患者模型響應(yīng)被轉(zhuǎn)換成信號(hào)，并傳回控制器。

2、CM&S used within medical device software 醫(yī)療器械軟件內(nèi)使用的CM&S：

計(jì)算建?？蓪?shí)現(xiàn)為設(shè)備軟件功能，其可包括擬用于一個(gè)或多個(gè)醫(yī)療目的的作為醫(yī)療設(shè)備的軟件（SaMD），這個(gè)軟件不作為硬件醫(yī)療設(shè)備的一部分，或在醫(yī)療設(shè)備（SiMD）中的軟件中實(shí)現(xiàn)，該軟件通常嵌入硬件設(shè)備內(nèi)或是硬件設(shè)備的一部分。例如，分析患者數(shù)據(jù)作為計(jì)算模型輸入以估計(jì)臨床生物標(biāo)志物（如分?jǐn)?shù)流量?jī)?chǔ)備）的設(shè)備軟件功能，或?yàn)樾g(shù)前計(jì)劃模擬手術(shù)期間患者反應(yīng)的設(shè)備軟件功能。

3、In Silico Clinical Trials 模擬臨床試驗(yàn)：

模擬臨床試驗(yàn)是CM&S的一種應(yīng)用，使用模擬患者的“虛擬隊(duì)列”評(píng)估設(shè)備性能，模擬患者具有代表指定患者群體的真實(shí)解剖和生理變異性。模擬臨床試驗(yàn)可以補(bǔ)充現(xiàn)實(shí)世界的臨床試驗(yàn)（例如，增加或減少納入排除標(biāo)準(zhǔn)的尺寸/數(shù)量，或提供改進(jìn)的納入排除標(biāo)準(zhǔn)），而不是取代它們。

4、CM&S-based qualified tool 基于CM&S的合格工具：

用于開(kāi)發(fā)或評(píng)估醫(yī)療器械的基于CM&S的工具可以作為提案提交給CDRH，并作為非臨床評(píng)估模型（NAM）用于預(yù)測(cè)器械安全性、有效性，或性能。

如何證明以上CM&S方式的計(jì)算模型是可信的？

在所有情況下，都需要證明計(jì)算模型是可信的。

科學(xué)文獻(xiàn)中已經(jīng)建立了模型可信度評(píng)估的方法，并在不斷發(fā)展。證明模型可信度涉及各種活動(dòng)，包括驗(yàn)證、確認(rèn)、不確定性量化、適用性分析以及充分性評(píng)估。FDA認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)American Society of Mechanical Engineers (ASME) V&V 40 Assessing Credibility of Computational Modeling through Verification and Validation: Application to Medical Devices用于評(píng)估對(duì)醫(yī)療器械計(jì)算建模的驗(yàn)證、確認(rèn)以及不確定性量化（VVUQ）活動(dòng)。然而，ASME V&V 40假定能夠執(zhí)行傳統(tǒng)驗(yàn)證活動(dòng)，即將模型預(yù)測(cè)與良好控制的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)進(jìn)行比較。對(duì)于在上市前提交中使用的計(jì)算模型，通常有許多不同的證據(jù)來(lái)源可用于支持模型可信度，包括臨床研究結(jié)果、穩(wěn)健模型校準(zhǔn)結(jié)果或總體水平驗(yàn)證結(jié)果。本指南使用了ASME V&V 40的關(guān)鍵概念，但為在包含此類(lèi)非傳統(tǒng)證據(jù)的醫(yī)療器械監(jiān)管提交文件中證明CM&S可信度提供了更通用的框架。