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直接或間接接觸人體的醫(yī)療器械， "生物相容性”是一個非常重要的方面。根據(jù)ISO109931:2018的定義[1]生物相容性是指醫(yī)療器械或材料在一個特定應(yīng)用中引起恰當(dāng)宿主反應(yīng)的能力。“生物相容”與“生物不相容”并不是某種材料天然的或絕對的“標(biāo)簽”，而是需要結(jié)合材料的具體性能和特定的(臨床)應(yīng)用場景進(jìn)行判斷。并且，生物相容性是一個動態(tài)的概念。植入物植入人體后，對特定的生物組織環(huán)境會產(chǎn)生物理的和化學(xué)的影響進(jìn)而引起生物反應(yīng);反之，生物組織對植入物也會產(chǎn)生影響，使之發(fā)生物理的或化學(xué)的變化，兩者的相互作用一直持續(xù)。即使植入物被完全去除或被人體完全吸收，其景響還將持續(xù)一定時間[2]。

一、醫(yī)療器械生物相容性評價的主要目標(biāo)

除了少數(shù)一些器械獨有的評價方式，如細(xì)胞毒性、榜入后局部反應(yīng)、血液相容性、生物降解等，醫(yī)療器械生物相容性評價的方法大多數(shù)是由化學(xué)品或藥物的毒理學(xué)試驗方法發(fā)展而來。但是，醫(yī)療器械的生物相容性評價和化學(xué)品或藥品的毒理學(xué)評價的目標(biāo)有很大區(qū)別。化學(xué)品或藥品的“毒性”大都來自主要成分或“有效成分”，而大多數(shù)器械的主要組成材料本身是相對“情性的”，引起生物學(xué)反應(yīng)的物質(zhì)往往是由制造醫(yī)療器械的原材料或生產(chǎn)過程引入的雜質(zhì)、添加劑、化學(xué)助劑、污染物和醫(yī)療器械在儲存或使用期間的降解產(chǎn)物，包括物理磨損、化學(xué)分解、腐蝕或生物代謝產(chǎn)生的小分子物質(zhì)或細(xì)微顆粒等，以及以上物質(zhì)的交叉反應(yīng)產(chǎn)物。因此對于這些器械，生物相容性評價的主要目的就在于評價這些小分子物質(zhì)造成的影響而并不僅是材料本身。還有一些器械，如以協(xié)助組織重塑和再生為目的可吸收性植入性器械，對其生物相容性的評價不僅僅是針對上述小分子物質(zhì)或降解產(chǎn)物，還包括其能否提供適合宿主細(xì)胞粘附、遷移、生長、分化的微環(huán)境，這是生物相容性概念的拓展3]。這里的“生物相容”與器械的微結(jié)構(gòu)、降解動力學(xué)、生物力學(xué)性能、表面理化性能以及微量化學(xué)物質(zhì)釋放等均息息相關(guān)。

二、生物相容性評價的開展方式

醫(yī)療器械風(fēng)險管理是保證醫(yī)療器械安全有效的一項重要質(zhì)量管理活動，貫穿于從設(shè)計開發(fā)到臨床應(yīng)用的醫(yī)療器械全生命周期。生物相容性風(fēng)險作為醫(yī)療器械風(fēng)險管理的一個重要方面，也是貫穿其始終的。對于直接或間接接觸人體的醫(yī)療器械來說，良好的生物相容性是其臨床安全有效應(yīng)用的先決條件，是對其整體進(jìn)行受益-風(fēng)險評估的基礎(chǔ)。

(一)產(chǎn)品研發(fā)早期的生物相容性評價

在醫(yī)療器械的早期研發(fā)階段，生物相容性評價主要針對原材料、生產(chǎn)工藝參數(shù)、加工助劑的篩選。對于醫(yī)療器械原材料的選擇，主要考慮其是否滿足醫(yī)療器械的設(shè)計輸入。而原材料種類一旦選定，接下來的問題就是需要確認(rèn)外購的原材料級別或者自制原材料質(zhì)量是否適合用于生產(chǎn)預(yù)期設(shè)計的醫(yī)療器械。目前對于醫(yī)用級材料或植入級材料尚無確切的定義。有的材料供應(yīng)商對自己的材料有著相應(yīng)級別的區(qū)分，以用作不信用途。雖然最終的安全性責(zé)任是由醫(yī)療器械制造商承擔(dān)的，但醫(yī)療器械制造商在選擇材料時仍需考慮供應(yīng)商給出的建議。在篩選不同的材料或材料級別時，可以運用生物相容性評價的方式。此階段的生物相容性需結(jié)合所能收集到的各種材料信息，如供應(yīng)商提供的材料安全數(shù)據(jù)單(MSDS)、主文檔(MAF)登記信息[4]、材料在已上市器械中的應(yīng)用史等，但這些信息對于材料的篩選可能并不充分，還需通過化學(xué)表征對原材料的雜質(zhì)進(jìn)行分析，或者一些短期的、體外的生物學(xué)試驗來進(jìn)行驗證。對于不同種類的加工助劑，不僅需要考慮其功能性，還要考慮其是否引入毒性物質(zhì)，以及是否容易在后續(xù)工序中去除。而對干加工助劑殘留量可接受性的確認(rèn)，也會用到生物相容性評價方法，一般是采用對殘留助劑的化學(xué)表征和毒理學(xué)評價相結(jié)合的方式。

(二)終產(chǎn)品的生物相容性評價

對于已設(shè)計定型并在完善的質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)的醫(yī)療器械終產(chǎn)品，若其預(yù)期與人體直接或間接接觸，則在其進(jìn)行人體臨床應(yīng)用或臨床試驗之前，需對其進(jìn)行充分、完整的生物相容性評價。終產(chǎn)品的生物相容性評價需要首先了解產(chǎn)品相關(guān)的化學(xué)組成，如原材料加工助劑、工藝中可能引入的污染物、可能生成的材料降解產(chǎn)物等，甚至需要考慮原材料本身制造過程引入的雜質(zhì)(可以從原材料供應(yīng)商處獲取相關(guān)信息)在此基礎(chǔ)上還可對終產(chǎn)品進(jìn)行材料表征和可瀝濾物分析以進(jìn)一步驗證其組成成分和雜質(zhì)水平。建立在對產(chǎn)品化學(xué)組成和雜質(zhì)水平充分了解基礎(chǔ)上的生物相容性評價才更加可靠。

1、生物相容性評價路徑

生物相容性評價有兩種路徑:整體評價路徑和終點評路徑(如圖6示)

圖 生物相容性評價路徑

（1)整體評價路徑

此種評價路徑不需要選擇評價終點，因為是對器械整體生物學(xué)風(fēng)險的評估，但前提是所評價的終產(chǎn)品存在可比器械。可比器械為已在境內(nèi)上市的器械或生物相容性評價證據(jù)鏈完整的器械，一般為本企業(yè)器標(biāo)才具有可比性。可比器械如果與待評價器械在任何可能與生物學(xué)風(fēng)險相關(guān)的方面(如材料配方和來源、生產(chǎn)工藝和滅菌工藝、物理狀態(tài)、表面結(jié)構(gòu)、初包裝料，以及與人體的接觸等)均相同，則可直接得出產(chǎn)品生物學(xué)風(fēng)險等同的結(jié)論。若有任何細(xì)微差別，可對差別進(jìn)行相關(guān)的對比分析并補充評價，以支持相關(guān)差異帶來的額外生物學(xué)風(fēng)險可接受。例如，其中某一種原材料的來源不同，可根據(jù)其接觸途徑等，必要開展適度的化學(xué)表征對其進(jìn)行對比分析，證明是否產(chǎn)主額外的生物學(xué)風(fēng)險。若可比器械為已在境內(nèi)上市的醫(yī)療器械，則生物相容性評價完成;若可比器械未境內(nèi)上市，則需針對各個評價終點確認(rèn)可比器械的物相容性評價證據(jù)鏈?zhǔn)欠裢暾?，不完整的補充進(jìn)行生物相容性評價。

(2)終點評價路徑

如果所評價的終產(chǎn)品不存在可比器械，則需要步入點評價路徑，即針對各個評價終點進(jìn)行評價。一般可參照GB18666.1(ISO10993-1)中的評價終點陣圖，根據(jù)終產(chǎn)品與人體接觸的途徑和時間確定需事平價的終點，如細(xì)胞毒性等。一些器械有對應(yīng)的國家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，可參考相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行選擇。終點定后，不同的終點可以選擇不同的評價方式。一般有下列三種評價方式可供選擇:

A.材料表征-毒理學(xué)評價

材料表征-毒理學(xué)評價即參照GB/T16886.18(IS10993-18)進(jìn)行材料化學(xué)表征，參照GB/688617(S010993-17)進(jìn)行毒理學(xué)評價。1種方式一般適用于評價系統(tǒng)性的毒性終點，如全身生、遺傳毒性、生殖毒性、致癌性。當(dāng)生物學(xué)試驗的不確定度很高時，可以考慮采用材料表征-毒理學(xué)課價的方式作為補充，但這種方式一般不用于評價細(xì)毒性、致敏、植入后局部反應(yīng)、血液相容性等終點。毒理學(xué)問值(TTC)評價方法[5]也屬于此種方式。批種方式除了用于部分終點的評價，還用于醫(yī)療器中具有一定毒性的加工助劑殘留量的可接受性評價如有機溶劑、交聯(lián)劑殘留量，也可用于評估當(dāng)器械原材料或加工助劑的來源或技術(shù)條件、產(chǎn)品某種次成分、生產(chǎn)工藝或滅參數(shù)、初包裝材料等發(fā)生改時是否引入新的生物學(xué)風(fēng)險，以及新的生物學(xué)風(fēng)險是否可以接受。

B. 標(biāo)準(zhǔn)化的生物學(xué)試驗

標(biāo)準(zhǔn)化的生物學(xué)試驗采用終產(chǎn)品或有代表性的樣品作為試驗材料。無法直接試驗的，通常用其浸提液進(jìn)行式驗。漫提的原則是盡可能與臨床建立聯(lián)系，在標(biāo)的漫提條件中盡可能選擇更苛刻的條件，以獲得更的安全系數(shù)，如在材料不發(fā)生變化的情況下選擇提能力更強的漫提介質(zhì)、更高的漫提溫度、更高的漫比例、更長的浸提時間等，但有時兩種漫提條件之間目比并不存在絕對的嚴(yán)苛性。劑量選擇也是在可行和盡可能大的安全系數(shù)之間的平衡。對于多次使用的器械還需要考慮生物學(xué)反應(yīng)的積累效應(yīng)。需要確認(rèn)物學(xué)試驗的樣品能夠代表最差狀態(tài)，如貨架儲存時的考慮。對于觀察局部反應(yīng)的試驗如植入試驗、刺式驗等，樣品制備時還需要考慮表面結(jié)構(gòu)的影響。更于結(jié)果的分析，生物學(xué)試驗還需考慮是否設(shè)置照，如陰性對照、陽性對照等。需注意的是，對于戒組合產(chǎn)品，生物學(xué)試驗結(jié)果可能會受到干擾，需要考慮是否將終產(chǎn)品和不含藥部分分別進(jìn)行評價。然，試驗的質(zhì)量控制也是非常重要的方面。

C. 動物研究/臨床數(shù)據(jù)

一般所說的動物研究指的是模擬臨床使用途徑的原動物試驗，主要用于醫(yī)療器械臨床前可行性、有交生、安全性研究的目的。雖然其并不能充分識別生物學(xué)風(fēng)險，但在一些特殊情形中也可以起到補充生物容性評價的作用。例如，當(dāng)血栓形成試驗中出現(xiàn)血平級較高的情況，可結(jié)合動物研究中的血栓形成數(shù)對結(jié)果的可接受性進(jìn)行綜合評價。還有對于帶有藥除層的球囊擴張導(dǎo)管評價藥物的亞慢性毒性時也可合動物研究中的數(shù)據(jù)進(jìn)行觀察。但是，如果用動物究方式代替部分生物學(xué)試驗來評價醫(yī)療器械的生物容性，則需考慮動物研究是否符合GB/16886(ISO 10993)系列標(biāo)準(zhǔn)對于相生物學(xué)試的觀察指標(biāo)、觀時間點、動物數(shù)量、樣品數(shù)量等具本要求。

床數(shù)據(jù)雖然是最接近醫(yī)療器械真實應(yīng)用安全性、效性的數(shù)據(jù)，但由于其觀測方式的局限性以及其他就因素等條件所限，對于生物學(xué)風(fēng)險的識別可能并不教感，因此臨床數(shù)據(jù)一般不能直接用于生物相容性價，但可作為產(chǎn)品生物相容性評價的有益補充，如，對于某些生物學(xué)試驗結(jié)果的臨床可接受性評估有重要參考意義。

以上三種評價方式可以互相補充，對生物相容性評是供完整證據(jù)鏈。如果評價數(shù)據(jù)為文獻(xiàn)或歷史數(shù)據(jù)需要考慮適用性和數(shù)據(jù)質(zhì)量等問題。

以上兩條評價路徑也可結(jié)合起來，如部分終點采用比器械數(shù)據(jù)，部分終點采用待評價器械數(shù)據(jù)。

2. 生物相容性評價結(jié)果的接受準(zhǔn)則

主物相容性評價的結(jié)果并不能單獨依據(jù)生物學(xué)試驗數(shù)據(jù)討論是否可以接受。醫(yī)療器械的生物相容性是否可接受是基于對終產(chǎn)品的受益和風(fēng)險進(jìn)行綜合分析而判斷的，因此需結(jié)合醫(yī)療器械的各項非臨床和臨研究數(shù)據(jù)以及其相關(guān)產(chǎn)品的臨床應(yīng)用信息。需要注的是，并不是所有的生物學(xué)反應(yīng)都是不良的，或是期望的，有些反應(yīng)是材料或其降解產(chǎn)物，結(jié)合特定的里作用(如生物力學(xué)作用)來激發(fā)宿主做出的適

（三）持續(xù)進(jìn)行的生物相容性評價

由于醫(yī)療器械的生物相容性評價貫穿于產(chǎn)品全生命周期，因此在產(chǎn)品上市后，仍然需持續(xù)關(guān)注其生物相容性。例如產(chǎn)品在運輸、儲存過程中的變化是否引起其生物相容性的改變。例如對于持久植入的器械，其遠(yuǎn)期的生物相容性信息如何在上市后評價中收集。例如原材料和加工助劑的來源和技術(shù)條件、產(chǎn)品配方、生產(chǎn)工藝、初包裝、滅菌、適用范圍等的變化是否引入新的生物學(xué)風(fēng)險，如果引入則需補充進(jìn)行生物相容性評價。

三、生物相容性評價的發(fā)展歷史和趨勢

國際上，美國材料試驗協(xié)會 ASTM 與國際標(biāo)準(zhǔn)化組織第194技術(shù)委員會（ ISO / TC 194）對于生物相容性評價方法一直在更新。 ISO / TC 194自1989年成立以來，相繼制定了 ISO 10993《醫(yī)療器械生物學(xué)評價》系列標(biāo)準(zhǔn)。很多國家在國際標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上提出自己的評價方式，如美國食品與藥品管理局（ FDA ）于2020年9月更新發(fā)布的關(guān)于如何使用 ISO 10993的指導(dǎo)原則6]，作為行業(yè)和 FDA 工作人員關(guān)于醫(yī)療器械生物相容性評價的指南性文件，該指導(dǎo)原則相對于 ISO 標(biāo)準(zhǔn)而言納入了一些新的內(nèi)容7，包括如何使用基于風(fēng)險分析的方法來確定是否需要生物學(xué)試驗，以及關(guān)于化學(xué)表征的建議，關(guān)于亞微米或納米材料、原位聚合材料和可吸收材料生物相容性評價的特殊考慮等。 ISO 10993-1:2018的發(fā)布也進(jìn)一步強調(diào)全面利用“物理／化學(xué)信息＂＂臨床應(yīng)用史”等已有信息進(jìn)行生物學(xué)風(fēng)險評估的要求。評價終點也和 FDA 的要求近似，如對持久植入性器械均增加＂慢性毒性”“致癌性”等評價。

我國從二十世紀(jì)70年代后期開始研究生物材料和醫(yī)療器械的生物相容性評價，基本上是和國外同步開展這方面研究，先后制訂了有機硅材料、醫(yī)用輸注器具和口腔材料的生物相容性評價試驗方法標(biāo)準(zhǔn)，并于1997年開始將 ISO 10993系列標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化為 GB / T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)。自2014年以來，隨著醫(yī)療器械注冊相關(guān)法規(guī)的變革，醫(yī)療器械生物相容性評價的工作模式也隨之轉(zhuǎn)變，相關(guān)注冊申報資料由注冊檢驗的形式轉(zhuǎn)變?yōu)橐匝芯抠Y料的形式提供詳細(xì)的生物學(xué)評價報告（生物學(xué)試驗報告作為其附件），極大提高了審評的充分性和科學(xué)性，并且在對符合良好實驗室規(guī)范( GLP ）國外實驗室出具的生物學(xué)試驗數(shù)據(jù)接受性上保持了與國際的接軌。但是，醫(yī)療器械的生物相容性評價目前仍存在一些問題，如基于風(fēng)險評定的理念在部分企業(yè)中仍未形成、生物相容性評價仍較為依賴于試驗等。因此，我國也需要建立一個醫(yī)療器械生物相容性評價的指導(dǎo)原則體系，用以指導(dǎo)生物相容性評價的科學(xué)開展。

隨著醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的迅速發(fā)展，創(chuàng)新醫(yī)療器械不斷涌現(xiàn)，現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)中的常規(guī)生物學(xué)試驗方法不一定能完全滿足對新材料、新技術(shù)、新工藝的創(chuàng)新產(chǎn)品進(jìn)行充分、科學(xué)生物相容性評價的需求。尤其是對于持久植入和具有介導(dǎo)組織再生功能的醫(yī)療器械，其潛在的遠(yuǎn)期生物學(xué)風(fēng)險需要得到更充分的評估，可能需要在分子水平上進(jìn)一步研究生物學(xué)反應(yīng)的關(guān)鍵因素和機理，開發(fā)可在產(chǎn)品生命周期早期發(fā)現(xiàn)和減輕其潛在生物相容性危害的具有高度靈敏性、特異性的生物相容性測試方法、標(biāo)記物以及更先進(jìn)的生物相容性評價工具。這些新方法和新工具可以對傳統(tǒng)的生物學(xué)評價方式進(jìn)行補充，甚至有望代替一些耗時、耗力、犧牲動物的生物學(xué)試驗方法，其開發(fā)有賴于大力開展醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)研究。

2017年美國 FDA 器械與放射健康中心（ CDRH )把“醫(yī)療器械生物相容性和生物風(fēng)險評估的現(xiàn)代化”列為“監(jiān)管科學(xué)十大優(yōu)先項目”的第二項8-旨在進(jìn)一步研究通過化學(xué)表征、計算機建模91、風(fēng)險評估獲取綜合性證據(jù)。2021年3月， FDA 更新了其監(jiān)管科學(xué)行動計劃，仍把生物相容性和毒理學(xué)研究作為重要研究內(nèi)容之﹣[101，旨在解決生物學(xué)風(fēng)險評估準(zhǔn)確性問題、化學(xué)表征方法可靠性和標(biāo)準(zhǔn)化問題、長期生物學(xué)試驗替代問題，以及創(chuàng)新醫(yī)療器械生物學(xué)風(fēng)險提前預(yù)測問題等。因此，我國也需要以監(jiān)管科學(xué)研究的方式，進(jìn)一步研究和開發(fā)生物相容性評價的科學(xué)工具、方法和途徑，使醫(yī)療器械生物相容性相關(guān)的審評、監(jiān)管工作更加科學(xué)化，提高審評和監(jiān)管效能，從而加快創(chuàng)新產(chǎn)品的上市和臨床應(yīng)用，降低醫(yī)療成本，使患者受益。

四、總結(jié)

醫(yī)療器械生物相容性評價對于直接或間接接觸人體的醫(yī)療器械來說非常重要，且貫穿于產(chǎn)品全生命周期。綜合利用各種已有信息與選擇補充試驗相結(jié)合的方式提供醫(yī)療器械生物學(xué)風(fēng)險可接受的證據(jù)，已成為各監(jiān)管機構(gòu)的共識。面對新材料、新技術(shù)的不斷涌現(xiàn)，世界各國都在不斷更新生物相容性評價理念、方法和工具。我國也需要通過醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)研究，全面建立和完善科學(xué)的生物相容性評價體系，才能做到更加充分地識別醫(yī)療器械的生物學(xué)風(fēng)險，同時減少不必要的生物學(xué)試驗以避免人力物力與動物資源的浪費，促進(jìn)科學(xué)審評和監(jiān)管，加快產(chǎn)品上市，使患者可以更快地獲得更安全的醫(yī)療器械。

參考文獻(xiàn)（略）