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嘉峪檢測網(wǎng) 2022-02-10 21:13
對中美兩國原料藥、藥用輔料和藥包材( 以下簡稱“原輔包”) 注冊管理工作進行闡述和比較，包括政策和指導(dǎo)文件、產(chǎn)品適用范圍和要求、登記( 提交) 和審查、變更和年報及關(guān)聯(lián)審評程序等方面對比分析，旨在對我國原輔包注冊管理工作的改進提供借鑒。
2017 年，我國開始正式實施原料藥、藥用輔料和藥包材( 以下簡稱“原輔包”) 登記和關(guān)聯(lián)審評政策，自實施起通過持續(xù)發(fā)布相關(guān)法律法規(guī)和規(guī)范性文件，明確了登記人、關(guān)聯(lián)制劑上市許可持有人和監(jiān)管部門的責(zé)任義務(wù)，基本建立了我國的原輔包登記和與制劑關(guān)聯(lián)審評制度。因?qū)嵤╆P(guān)聯(lián)審評政策時間尚短，我國仍需對原輔包登記和關(guān)聯(lián)審評工作各環(huán)節(jié)進行規(guī)范和完善，使其真正發(fā)揮簡化程序、提高審評效率的作用。美國原輔包管理通過DMF制度實現(xiàn)，從1939 年美國食品藥物管理局( FDA)接收第1 份美國藥品主文件( DMF) ，到1989 年FDA 發(fā)布世界首個DMF 指南，美國DMF 制度的規(guī)范化用了50 余年時間，形成了較成熟的原輔包管理制度［1］，得到多個國家和地區(qū)的認(rèn)可和借鑒。本文對中美兩國原輔包注冊管理工作進行闡述和比較，包括政策和指導(dǎo)文件、產(chǎn)品適用范圍和要求、登記( 提交) 和審查、變更和年報及關(guān)聯(lián)審評程序等方面對比分析，旨在對我國原輔包注冊管理工作的改進提供借鑒。
1 我國原輔包登記和關(guān)聯(lián)審評管理工作情況
1. 1 政策和指導(dǎo)文件
針對原輔包登記和關(guān)聯(lián)審評工作，我國先后出臺涉及原輔包登記和關(guān)聯(lián)審評方面的法律法規(guī)和指導(dǎo)文件15 個，具體文件目錄見表1。確立了原輔包登記和關(guān)聯(lián)審評基本制度，明確了管理框架、程序流程、技術(shù)要求和申報資料。
1. 2 產(chǎn)品適用范圍
我國現(xiàn)行原輔包登記有關(guān)范圍，為《藥品注冊管理辦法》規(guī)定的化學(xué)原料藥、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器?！端幤纷怨芾磙k法》同時指出，選用未登記的化學(xué)原料藥、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器的，相關(guān)研究資料應(yīng)當(dāng)隨藥品制劑注冊申請一并申報［10］。由此看出，原輔包登記并不是完全強制的，也可隨制劑一并申報?！蛾P(guān)于進一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告》( 2019 年第56 號) 對無需登記的情形做了規(guī)定，并列出了免于登記的藥用輔料清單。
1. 3 申報資料要求
依據(jù)《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求的通告》( 2020 年第44 號) ，原料藥需按照現(xiàn)行版《M4:人用藥物注冊申請通用技術(shù)文檔( CTD) 》格式整理并提交申報資料［11］。藥用輔料和藥包材則依據(jù)《關(guān)于進一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告》( 2019 年第56 號) 附件要求提交登記資料。
1. 4 登記和審查
登記人即原輔包生產(chǎn)企業(yè)，按照有關(guān)登記要求，在原輔包登記平臺申請登記號，填寫登記表，同時向藥品審評部門提交載有登記資料的電子光盤，待藥品審評部門完成形式審查或完整性審核后，會在登記平臺實時公示登記號、產(chǎn)品名稱、企業(yè)名稱和登記狀態(tài)標(biāo)識等有關(guān)信息，登記狀態(tài)標(biāo)識為I，即尚未通過與制劑共同審評審批。因原料藥仍為行政許可事項［8］，生產(chǎn)企業(yè)還需按照有關(guān)要求繳納原料藥注冊費用。截至2021 年9 月30 日，原輔包登記平臺共有登記號31 378 個，其中原料藥有14 152 個，其中標(biāo)識為A 的10 790 個，占比76. 24%; 藥用輔料有4 879個，其中標(biāo)識為A 的2 515 個，占比51. 55%; 藥包材6 683 個，其中標(biāo)識為A 的6 683 個，占比54. 13%。
1. 5 關(guān)聯(lián)審評
原輔包通過形式審查并在登記平臺公示后，當(dāng)相關(guān)制劑提出臨床試驗申請、上市申請或補充申請時，藥品審評部門將根據(jù)制劑申請中提交的原輔包登記人出具的使用授權(quán)書，開展關(guān)聯(lián)審評工作，關(guān)聯(lián)審評通過的原輔包登記平臺標(biāo)識狀態(tài)更新為A。其中，仿制境內(nèi)已上市制劑所用的原料藥，可以申請單獨審評，審查并公示后直接開展審評。與此同時，原料藥登記人還將在登記平臺獲得批準(zhǔn)通知書的電子文件。
1. 6 變更和年報管理
原料藥應(yīng)按照《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則( 試行) 》開展研究和確定變更類別，該指導(dǎo)原則同時也對制劑中變更輔料種類、用量、供應(yīng)商、技術(shù)等級和改變、增加或去除藥包材等情形作了詳細(xì)說明。原輔包發(fā)生變更時登記人應(yīng)主動開展研究，并及時通知相關(guān)制劑上市許可持有人( MAH) 同時更新登記資料，并在年報中體現(xiàn)［8］。變更標(biāo)識為“I”的原輔包，按照重大變更管理［14］，制劑企業(yè)需提出補充申請。原輔包年報應(yīng)在每年第一季度提交，其中應(yīng)包括上一年度變更匯總，相關(guān)制劑產(chǎn)品信息( 企業(yè)名稱、藥品名稱等) ，如無任何變更應(yīng)有相關(guān)聲明［8］。
2 美國原輔包管理現(xiàn)狀
2. 1 政策和指導(dǎo)文件
美國原輔包管理工作依托DMF 制度進行。關(guān)于DMF 的法律法規(guī)主要體現(xiàn)在21CFＲ314. 420 部分，該部分為“Drug master files”，對DMF 的定義、類型、修訂和使用等做了規(guī)定; 2012 年美國國會通過的GDU-FA 對Ⅱ型DMF 首次用于仿制藥上市申請的收費和完整性評價進行了規(guī)定［17］。有關(guān)DMF 的準(zhǔn)備和提交以及監(jiān)管機構(gòu)的審查過程，F(xiàn)DA 在1989 年9 月發(fā)布的DMF 指南中作了具體規(guī)定。2019 年10 月FDA對指南進行修訂，作為目前最新有效版本，新版指南在保留了原有大部分內(nèi)容的同時進行了重大調(diào)整; 提出了與GDUFA 承諾函相關(guān)的有關(guān)要求和程序，細(xì)化了初次提交和修訂DMF 的要求，明確了文件提交格式和分類，同時澄清和重組了與Ⅲ型和Ⅳ型DMF 相關(guān)的材料［18］。
2. 2 產(chǎn)品適用范圍
提交DMF 文件，是企業(yè)的一種自主行為。新版DMF 指南將DMF 分為4 種類型，編號分別從Ⅱ至Ⅴ，原料藥、藥用輔料和藥包材分別對應(yīng)在Ⅱ、Ⅳ、Ⅲ類中，其中Ⅱ類代表原料藥、原料藥中間體以及生產(chǎn)過程中使用的物料、或制劑，Ⅲ類代表包裝材料，Ⅳ類代表輔料、著色劑、香料、香精或生產(chǎn)過程中使用的物料，Ⅴ類代表FDA認(rèn)可的參考信息。Ⅰ類DMF 于2000 年停止，但其他DMF 類型的編號未進行更改［19］。Ⅴ類DMF 文件，是指Ⅱ至Ⅳ型未涵蓋的信息，除有關(guān)無菌制造工廠的生產(chǎn)場所、設(shè)施、操作程序和人員的信息外，其他信息均需與DMF 工作人員提前進行溝通明確意向后才能提交。另外，F(xiàn)DA 還提出，Ⅲ類有關(guān)構(gòu)造材料( MOC) 組分的信息和Ⅳ類有關(guān)組分和成分的信息不需提交DMF可直接提供給授權(quán)方。
2. 3 申報資料要求
DMF 文件需按照CTD 格式整理，原料藥、單一物質(zhì)的藥用輔料、單個組件的藥包材按照CTD3. 2. S 原料藥部分整理，混合物輔料、包裝系統(tǒng)的藥包材，按照CTD3. 2. P 制劑部分整理。另外，美國FDA 還在模塊一中提出了封面信和授權(quán)信( LOA) 的要求，在提交DMF 同時需要提交允許FDA 審查并允許被授權(quán)方引用信息的授權(quán)信。
2. 4 提交和審查
DMF 資料由產(chǎn)品持有人根據(jù)產(chǎn)品屬性向CDEＲ或CBEＲ 提交，這為后序與關(guān)聯(lián)制劑聯(lián)合審評提供便利。企業(yè)需要預(yù)先申請一個編號，并按照eCTD 規(guī)范( 修訂版7) 進行資料遞交。對于使用不同工藝制造的原料藥，應(yīng)提交不同的DMF，這與我國現(xiàn)行做法相同。當(dāng)然，并不是所有的DMF 均需按照eCTD 提交，美國FDA 允許Ⅲ類和其他豁免情形通過CDEＲ NextGen 或ESG 提交PDF 格式文件［20］。提交后，F(xiàn)DA 開始對DMF 資料進行行政審查，審查合格的將向企業(yè)發(fā)送確認(rèn)信，并在每季度對外發(fā)布的電子文檔中公示，在企業(yè)保證DMF 資料為最新版本的情況下，DMF 的狀態(tài)標(biāo)識為A( 已激活) ，這代表DMF 資料完整可在審評時引用，如狀態(tài)標(biāo)識為I( 未激活) 則代表被FDA 或企業(yè)關(guān)閉，不可引用。除此之外，用于支持ANDA 申請的原料藥DMF，在初次申報時，還需繳納一定的費用并接受完整性審查。與我國對藥用輔料和藥包材的完整性審查不同，美國FDA 對此類原料藥的審查相當(dāng)于立卷審查，目的在于保證DMF 文件中提交資料的質(zhì)量，提高審評效率，審查通過的，F(xiàn)DA 會收錄到DMF 用戶付費責(zé)任報告( DMF user fee obligation report) ［21］，供后序制劑與其關(guān)聯(lián)審評使用。截至2021 年9 月30 日，美國FDA 已公布DMF 信息34 509 條，其中Ⅱ類DMF 24288 個，標(biāo)識為A 的11 689 個，占比48. 13%;Ⅲ類DMF6 424 個，標(biāo)識為A 的3 390 個，占比52. 77%; Ⅳ類DMF 2 817 個，標(biāo)識為A 的1 623 占比57. 61%。
2. 5 關(guān)聯(lián)審評
當(dāng)DMF 狀態(tài)為A，美國FDA 將根據(jù)授權(quán)信在審評各類藥品或生物制品注冊申請時引用DMF 的技術(shù)內(nèi)容，啟動關(guān)聯(lián)審評。對于生物制品上市申請( BLA) ，出于安全性考慮，F(xiàn)DA 希望由生物制品企業(yè)直接控制產(chǎn)品的制造工藝，有關(guān)Ⅱ類DMF 的信息，要求直接通過BLA 提交。FDA 對DMF 不給出批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)的結(jié)論，關(guān)聯(lián)審評通過則代表使用該DMF 的藥品獲得批準(zhǔn)。另外，DMF 實行分級管理，制劑引用的DMF 文件，也可以在提交文件時引用其他DMF。
2. 6 變更和年報管理
根據(jù)DMF 指南，各類型的DMF 發(fā)生包括授權(quán)信內(nèi)容在內(nèi)的所有行政和技術(shù)信息的增減或變化時，均需將變化情況提交至DMF 文件下，同時將歷次變更的情況詳細(xì)列出。發(fā)生變更前，DMF 持有人要及時通知相應(yīng)制劑企業(yè)，制劑企業(yè)根據(jù)變更情況開展相關(guān)研究和申報工作。與我國不同，美國FDA 還允許通過變更進行所有權(quán)轉(zhuǎn)讓、DMF 類型轉(zhuǎn)換和補充遞交eCTD 文件等事項，解決了企業(yè)在遞交DMF 文件時的實際問題。2018 年9 月，為兌現(xiàn)GDUFA 中原料藥收費的責(zé)任義務(wù)，加強原料藥的監(jiān)管，針對已批準(zhǔn)上市制劑所用原料藥，F(xiàn)DA 出臺了《原料藥變更指南》草案［22］，對原料藥生產(chǎn)過程各步驟變更的風(fēng)險評估提出了建議，但該指南并未覆蓋所有原料藥，僅涉及合成和半合成原料藥的制備。對于藥用輔料和藥包材，F(xiàn)DA 沒有專門文件要求，在《已批準(zhǔn)NDA 或ANDA變更指南》及SUPAC 指南中，根據(jù)變更對制劑質(zhì)量和性能的影響程度將藥用輔料和藥包材變更［23］按照微小、中等、重大三類進行管理，并列舉了具體情形。
企業(yè)在遞交DMF 文件后，每滿1 年提交1 次年報，年報內(nèi)容包括與首次遞交信息一致的企業(yè)和產(chǎn)品基本信息、被授權(quán)引用DMF 的制劑企業(yè)列表和變更匯總，最重要的是DMF 持有人需要提交承諾書聲明DMF 信息是最新的。為確保DMF 為最新版本，對于過去36 個月中未遞交年報的DMF 持有人，F(xiàn)DA 將發(fā)送“逾期通知信”，若DMF 持有人收到逾期通知信90d 內(nèi)仍未回復(fù)，F(xiàn)DA 將會啟動關(guān)閉該DMF 的程序［24］，DMF 的標(biāo)識將會更改為I( 未激活) ，無法與制劑關(guān)聯(lián)審評。
3 中美原輔包注冊管理方式的異同點
3. 1 政策和指導(dǎo)文件
從法律法規(guī)、規(guī)范性文件到指導(dǎo)原則，我國在搭建原輔包注冊管理制度框架上與美國是一致的。但我國的管理文件還不夠系統(tǒng)和全面，沒有一個單獨文件專門針對原輔包注冊管理，還需要進一步細(xì)化產(chǎn)品登記范圍、登記和關(guān)聯(lián)審評工作程序等。關(guān)于原料藥的注冊管理，在我國原料藥仍屬于行政許可事項，保留審批制管理方式，美國對于原料藥的注冊管理沒有許可概念，不實行審批制管理。
3. 2 產(chǎn)品登記范圍
美國DMF 的適用范圍較寬泛，比如Ⅱ類DMF 中除原料藥外，還有原料藥中間體以及生產(chǎn)過程中使用的物料或制劑，而我國制劑中間體和混粉沒有納入原輔包登記和關(guān)聯(lián)審評管理，為了平穩(wěn)過渡，在審批制時期已獲得批準(zhǔn)文號的產(chǎn)品可以保留在登記平臺中繼續(xù)供制劑使用。另外，我國的原料藥限定在化學(xué)原料藥，生物制品方面也僅涉及胰島素類產(chǎn)品，這與美國FDA 的要求基本一致。
3. 3 登記資料要求
行政資料方面，我國原輔包企業(yè)出具的授權(quán)書屬于關(guān)聯(lián)制劑申報資料的一部分，由制劑企業(yè)提交; 美國DMF 持有人的授權(quán)信屬于DMF 文件內(nèi)容，由原輔包企業(yè)提交，關(guān)聯(lián)制劑申報時提交副本。技術(shù)資料方面，美國DMF 按照CTD 資料項目整理，我國按照《關(guān)于進一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告》要求提交，與CTD 格式要求和資料內(nèi)容基本一致。
3. 4 登記和審查
關(guān)于申報者，我國規(guī)定為原輔包生產(chǎn)企業(yè)，美國則同意生產(chǎn)企業(yè)或持有人均可，這也是DMF 號可以轉(zhuǎn)讓的前提。關(guān)于資料遞交形式，我國由申報者郵寄光盤線下遞交，美國已實現(xiàn)eCTD 電子申報，更加標(biāo)準(zhǔn)便捷，為審查和審評提供便利。關(guān)于審查，美國對用于ANDA 的原料藥在審評前實施2 步審查，對申報資料的質(zhì)量進一步把關(guān)，提高了后序?qū)徳u的效率。關(guān)于原輔包信息公布，雖然我國的網(wǎng)站實時公開比美國的定期發(fā)布更加及時便捷，但公開信息無產(chǎn)品等級和用途，與美國另外建設(shè)的非活性成分( 輔料) 數(shù)據(jù)庫相比，不利于制劑企業(yè)在選用原輔包時了解更多信息。關(guān)于標(biāo)識含義，我國的A 標(biāo)識代表原料藥通過關(guān)聯(lián)或單獨審評審批、輔料包材通過關(guān)聯(lián)審評，是單獨給予其結(jié)論，而美國的A 標(biāo)識代表其屬于激活狀態(tài)，資料完整且內(nèi)容最新，是進入關(guān)聯(lián)審評程序的前提。
3. 5 關(guān)聯(lián)審評
我國在保留原料藥單獨審評審批路徑同時，對通過關(guān)聯(lián)或單獨審評審批的原料藥發(fā)放批準(zhǔn)通知書，這代表了我國對于藥品安全、有效和質(zhì)量可控的從嚴(yán)要求。美國則通過增加前置審核環(huán)節(jié)、加強現(xiàn)場檢查以及2020 年9 月啟動的新輔料審查試點項目，加強對藥品的嚴(yán)格監(jiān)管和把控，管理模式在不停創(chuàng)新和探索。
3. 6 變更和年報管理
關(guān)于變更的管理思路，中美兩國基本一致，都是以制劑為主、原輔包為輔，通過保證制劑質(zhì)量，對原輔包變更進行監(jiān)管。美國在變更管理范疇和要求上更加實際。針對年報管理，美國對提交時間、內(nèi)容、模板和未提交的影響作了詳細(xì)說明，在備案制管理下使DMF 文件更具時效性和可用性。我國僅對年報提交時間和內(nèi)容做了要求，沒有對提交行為提出保障措施。同時，對于原料藥，由于屬于行政許可事項，其是否設(shè)定有效期、效期屆滿后能否延續(xù)，及其與年報管理的側(cè)重點和發(fā)揮作用尚不清晰。年報管理具體對比見表2。
4 借鑒
綜合分析對比結(jié)果，我國的原輔包注冊管理工作與美國在管理理念、制度和技術(shù)要求方面基本一致，但在具體工作層面還需要借鑒美國FDA 經(jīng)驗，進一步細(xì)化管理要求，創(chuàng)新管理方式，完善平臺建設(shè)。
4. 1 細(xì)化管理要求，適時出臺指導(dǎo)文件
借鑒美國FDA 經(jīng)驗，進一步明確各類產(chǎn)品的登記范圍，有針對性的細(xì)化各類型登記資料要求; 規(guī)范原輔包的變更管理和年報管理，明確兩種管理方式的適用范圍和目的定位，分別細(xì)化具體申報事項和資料要求; 盡快實施eCTD 申報，實現(xiàn)CTD 文件的電子化呈現(xiàn)和管理，使原輔包資料在被制劑引用并關(guān)聯(lián)審評時更具可靠性和可審性。
4. 2 根據(jù)監(jiān)管實際，創(chuàng)新管理方式
借鑒美國FDA 的二級DMF 管理方式，解決原輔包之間互相引用并與制劑關(guān)聯(lián)審評的問題; 對于新型藥用輔料，可能在新藥研發(fā)和審評中影響制劑開發(fā)進程，也可嘗試在關(guān)聯(lián)審評的基礎(chǔ)上，前置更高效便捷的溝通和審評流程。
4. 3 完善登記平臺建設(shè)
調(diào)整原輔包登記平臺公示信息，可借鑒美國FDA 非活性成分( 輔料) 數(shù)據(jù)庫中的信息項目進行增補。同時明確公示信息的具體內(nèi)涵，比如“更新時間”是針對登記資料還是狀態(tài)標(biāo)識。登記平臺對原輔包信息的充分公開，有利于制劑企業(yè)選擇和使用原輔包，同時便于關(guān)聯(lián)審評開展時對登記信息的判斷。
來源：Internet
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