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原料藥或制劑的穩(wěn)定性是指其保持物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)特性的能力。穩(wěn)定性研究是基于對(duì)原料藥或制劑及其生產(chǎn)工藝的系統(tǒng)研究和理解，通過(guò)設(shè)計(jì)試驗(yàn)獲得原料藥或制劑的質(zhì)量特性在各種環(huán)境因素（如溫度、濕度、光線(xiàn)照射等）的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，并據(jù)此為藥品的處方、工藝、包裝、貯藏條件、運(yùn)輸、使用和有效期/復(fù)檢期的確定提供支持性信息。藥物穩(wěn)定性研究是運(yùn)用科學(xué)的分析方法、原理對(duì)藥品進(jìn)行全面質(zhì)量評(píng)估的過(guò)程，在藥品整個(gè)生命周期中扮演著重要的角色。

 

本文對(duì)藥物穩(wěn)定性研究中的不穩(wěn)定的類(lèi)型、穩(wěn)定性的影響因素、穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)思路、提高穩(wěn)定性的措施、以及穩(wěn)定性考察中的問(wèn)題進(jìn)行了分析。

 

一藥物不穩(wěn)定的類(lèi)型

 

從穩(wěn)定性考察試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，藥物不穩(wěn)定的類(lèi)型基本可以分為三類(lèi)，即物理不穩(wěn)定性、化學(xué)不穩(wěn)定性、生物不穩(wěn)定性。

 

1、物理不穩(wěn)定性

 

物理不穩(wěn)定性主要是由于時(shí)間、溫濕度等條件引起的性狀方面發(fā)生的變化，如片劑表面出現(xiàn)黑點(diǎn)、變軟、變脆、乳劑的分層；顆粒劑的結(jié)塊等。

 

2、化學(xué)不穩(wěn)定性

 

化學(xué)不穩(wěn)定性系指藥物由于化學(xué)反應(yīng)（如水解、氧化等）引起的不穩(wěn)定，如在考察過(guò)程中，由于水分增加、光照、氧氣、原輔料相容性、藥物和包裝容器相容性等引起的藥物降解，雜質(zhì)增加，含量降低等。此外，生產(chǎn)過(guò)程中可能由于上述原因?qū)е碌木妥兓彩且粋€(gè)重要因素。相關(guān)的檢測(cè)指標(biāo)如有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、溶液澄清度與顏色、聚合物、含量、晶型等。

 

3、生物不穩(wěn)定性

 

生物不穩(wěn)定性主要是由于微生物污染等因素引起的不穩(wěn)定，能夠使藥品變質(zhì)、腐敗。藥品申報(bào)中的相關(guān)的檢測(cè)指標(biāo)如片劑至少需要在穩(wěn)定性考察的初始和結(jié)束時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行微生物限度的考察。

 

二穩(wěn)定性的影響因素

 

1、藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)

 

藥物結(jié)構(gòu)在穩(wěn)定性中是最重要的，有些藥物結(jié)構(gòu)中含有容易發(fā)生降解的基團(tuán)，如酯鍵、共軛雙鍵、硫醚鍵等，有時(shí)會(huì)發(fā)生水解、光照、氧化等降解，產(chǎn)生雜質(zhì)。改變固體藥物的性質(zhì)、提高其穩(wěn)定性的方法有提高熔點(diǎn)、選擇不吸濕的晶型(晶體或成鹽)、改變外部形態(tài)等方法。

 

2、輔料因素

 

輔料的化學(xué)結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)、物理狀態(tài)、含水量、顆粒大小、表面積、顆粒形態(tài)、主藥與輔料的比例等都能夠?qū)Ψ€(wěn)定性產(chǎn)生影響。原輔料相容性研究日益重要，因?yàn)槠淠軌蛟谘芯块_(kāi)發(fā)早期為輔料種類(lèi)、型號(hào)、粒度等的選擇提供參考或?yàn)楣に嚨倪x擇提供參考，如選擇干法工藝還是濕法工藝。

 

有些輔料通過(guò)短期的原輔料相容性試驗(yàn)是沒(méi)有問(wèn)題的，但是在經(jīng)過(guò)3-6個(gè)月的加速試驗(yàn)后，可能就會(huì)出現(xiàn)新的降解雜質(zhì)；而有時(shí)相容性研究雖然是有問(wèn)題的，但調(diào)整比例后就沒(méi)有問(wèn)題了，如卡托普利(captopril)和硬脂酸鎂不相容，但制備片劑時(shí)高含量藥物的片劑(100mg)和硬脂酸鎂是穩(wěn)定的，而低含量藥物的片劑(2mg)就明顯表現(xiàn)出不相容性。因此原輔料相容性試驗(yàn)結(jié)果不能夠完全代表真實(shí)情況下的穩(wěn)定性。

 

有文獻(xiàn)報(bào)道，輔料因素起到表面催化劑的作用，如水汽層改變藥物pH值；和藥物發(fā)生直接化學(xué)反應(yīng)；藥物與輔料的比例；藥物粉末的混合和擠壓填充既有反應(yīng)組分的物理接觸，又有囊材的滲濾作用包括多孔和扭轉(zhuǎn)彎曲作用。物理混合和制粒時(shí)會(huì)表現(xiàn)出不穩(wěn)定性；顆粒的大小和致密性等。

 

重要的功能團(tuán)和不相容的輔料間可能發(fā)生的反應(yīng)的類(lèi)型見(jiàn)表1。

 

表1. 重要的功能團(tuán)和不相容的輔料間可能發(fā)生的反應(yīng)類(lèi)型

 

 

此外，輔料還有吸附作用，如依那普利(enalapril)的吸附作用實(shí)驗(yàn)，由于吸附作用使藥物與微晶纖維素不相容，引起藥物分解形成游離態(tài)的馬來(lái)酸胺及陰離子，且自由胺不穩(wěn)定；但此藥與磷酸鈣相容不發(fā)生吸附。在布洛芬的升華作用研究中，由于低共熔型的藥物在有硬脂酸存在時(shí)升華，故在片劑外包一層膜可解決此問(wèn)題。

 

3、包材因素

 

包材對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響也是非常重要的，一個(gè)好的包材不但可以方便患者使用，提高順應(yīng)性，也可以延長(zhǎng)藥物的貯藏時(shí)間，降低雜質(zhì)量。有時(shí)我們用藥時(shí)見(jiàn)到的鋁塑包裝、瓶裝、袋裝、鋁塑+復(fù)合膜袋、雙鋁包裝、鋁塑+復(fù)合膜袋+干燥劑包裝等都是為了保證或增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性。

 

選擇不當(dāng)則不會(huì)防止藥物的降解，起不到保護(hù)作用，甚至起到反作用，導(dǎo)致安全性問(wèn)題，如采用塑料包材，根據(jù)2012年版CFDA《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，應(yīng)對(duì)塑料包裝材料的安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，其中提供的化學(xué)藥品采用塑料包裝材料相容性研究的決策樹(shù)如下：

 

 

4、光照因素

 

光穩(wěn)定性考察的目的是了解原料藥和制劑在一定的光照下是否會(huì)發(fā)生不可接受的變化。對(duì)光敏感的藥物結(jié)構(gòu)一般含有酚羥基、雙鍵等，光照可以引起藥物顏色的變化、雜質(zhì)的增加，研發(fā)中對(duì)生產(chǎn)環(huán)境光的控制，檢驗(yàn)中有關(guān)物質(zhì)、含量、溶出度的測(cè)定方法也有避光的要求。此外，在藥物的使用中也需要避光，如二氫吡啶類(lèi)藥物因結(jié)構(gòu)中含有二氫吡啶環(huán)，所以對(duì)光不穩(wěn)定，需要避光保存；順鉑注射液光穩(wěn)定性很差，在光照下，順鉑注射液會(huì)發(fā)生光水合反應(yīng)和光氧化還原反應(yīng)，色澤變化表現(xiàn)為黃色加深，直至金屬鉑析出，滴注時(shí)需避光。

 

因此根據(jù)指導(dǎo)原則規(guī)定，在研發(fā)中有些對(duì)光敏感的輸液，也需要考察使用時(shí)的光穩(wěn)定性，如考察光照強(qiáng)度和照射時(shí)間的影響，可分別在自然光、白熾燈光短時(shí)間或長(zhǎng)時(shí)間給藥（結(jié)合使用說(shuō)明書(shū)）下，考察雜質(zhì)和含量的變化，根據(jù)結(jié)果確定是否需要避光輸液或使用避光輸液器或避光罩，為臨床使用提供依據(jù)。

 

系統(tǒng)的光穩(wěn)定性考察包括如下內(nèi)容：原料藥(如有必要), 也包括未經(jīng)包裝的制劑、有內(nèi)包裝的制劑、上市包裝的制劑。制劑的穩(wěn)定性考察的時(shí)限以能評(píng)價(jià)該制劑在光照下是否發(fā)生可接受的變化(即未超過(guò)申請(qǐng)方制定的限度)為止, ICHQ1B《穩(wěn)定性試驗(yàn)：新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》的流程如下，研發(fā)中具有一定的參考價(jià)值。

 

5、氧化因素

 

氧化反應(yīng)是穩(wěn)定性中的很復(fù)雜的一類(lèi)降解，氧化過(guò)程比水解過(guò)程要復(fù)雜，往往不易明確的表達(dá)反應(yīng)機(jī)理。藥物氧化降解的結(jié)果包括顏色變深、形成沉淀，雜質(zhì)增加等。很多藥物都對(duì)氧敏感，氧化反應(yīng)一般包括自由基的自氧化反應(yīng)。氧化降解受光照、金屬離子（銅離子、鐵離子）、溫濕度、溶液或者固體影響較大，比如有些藥物API固體不敏感，而溶液狀態(tài)就很敏感。酚類(lèi)藥物易被氧化，大多因?yàn)榉恿u基變成醌式結(jié)構(gòu)而呈黃棕色等。噻類(lèi)藥物如鹽酸異丙嗪，在光、金屬離子、氧等作用下，極易氧化變色。

 

6、溫度因素

 

通常，溫度增加，藥物的降解速度增加，物理性狀變化加快，有些藥物需要控制在不同溫度下，有的低溫、有的室溫、有的冷藏。

 

7、水分因素

 

藥物的水解途徑是一個(gè)常見(jiàn)降解途徑，API中的水分或引濕性、輔料中的水分、制粒工藝中引入的水分、包材的防潮作用等都與藥物的降解有關(guān)。對(duì)水分敏感的基團(tuán)主要有酰胺鍵、酯鍵等，水解發(fā)生的難以與藥物的結(jié)構(gòu)、所處的pH微環(huán)境（酸、堿性）、外界貯藏溫度有關(guān)，有的甚至于光、金屬離子（銅離子、鐵離子）、氧有關(guān)。

 

8、聚合因素

 

聚合可以由兩個(gè)或兩個(gè)以上的分子脫水聚合生產(chǎn)大分子，如藥物本身產(chǎn)生的聚合如二聚體、三聚體；抗生物類(lèi)藥物的內(nèi)源性雜質(zhì)和外源性雜質(zhì)。聚合也會(huì)使藥物變色、雜質(zhì)增加。

 

9、異構(gòu)化因素

 

手性藥物或者含有雙鍵的藥物，在穩(wěn)定性過(guò)程中可能出現(xiàn)新的異構(gòu)體，異構(gòu)化類(lèi)型可分為光學(xué)異構(gòu)、幾何異構(gòu)。光學(xué)異構(gòu)中有時(shí)產(chǎn)生外消旋化、差向異構(gòu)化，如某些藥物中異構(gòu)體含量增加，需要在原料和制劑中進(jìn)行異構(gòu)體研究和控制，詳見(jiàn)藥典或指導(dǎo)原則。幾何異構(gòu)化中比較典型的是孟魯司特，會(huì)產(chǎn)生順?lè)串悩?gòu)體，這兩種異構(gòu)體的活性是不同的。

 

10、工藝因素

 

在制劑生產(chǎn)的各個(gè)階段，都有可能發(fā)生化學(xué)變化（雜質(zhì)增加、晶型改變）。例如，在濕法制粒過(guò)程中可能發(fā)生晶型變化的過(guò)程有濕法制粒工序、干燥、壓片等，如下圖所示：

 

 

晶型因素是研發(fā)中需要考慮的一個(gè)重要問(wèn)題。自然界中的固體物質(zhì)可處于穩(wěn)定態(tài)、亞穩(wěn)定態(tài)、不穩(wěn)定態(tài)三種狀態(tài)，晶型物質(zhì)亦如此?；衔锞臀镔|(zhì)狀態(tài)會(huì)隨著環(huán)境條件變化(如：溫度、濕度、光照、壓力等)而從某種晶型物質(zhì)狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榱硗庖环N晶型物質(zhì)狀態(tài)，即發(fā)生轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象。原輔料相容性，制劑的制粒、干燥、成型工藝對(duì)晶型都可能產(chǎn)生影響。

 

11、其他因素

 

還有很多因素，如空氣（二氧化碳）、pH、金屬離子等因素能夠加速藥物的降解，如發(fā)生金屬催化、脫酸反應(yīng)、重排反應(yīng)、聚合反應(yīng)等，產(chǎn)生各種各樣的雜質(zhì)。而且有些因素可能是綜合起作用的，如氧化+光照、氧化+水解等。

 

三穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)思路

 

1、研發(fā)各階段穩(wěn)定性的要求

 

原料藥從最初的合成到制成制劑，在整理研發(fā)過(guò)程中通?？煞譃?個(gè)階段（見(jiàn)表2）。在每個(gè)階段都有相關(guān)穩(wěn)定性研究的重點(diǎn)，如含量、雜質(zhì)等。最理想的情況是藥物在各個(gè)安全性實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)評(píng)估、制劑研究和穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中都保持溫度。所有過(guò)程的活動(dòng)都必須全面監(jiān)控并做到盡可能詳盡觀察記錄，保持信息記錄的有效性和邏輯性，使穩(wěn)定性結(jié)論可以根據(jù)數(shù)據(jù)而得到。

 

表2. 藥物研發(fā)各階段的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)要求

 

 

2、穩(wěn)定性試驗(yàn)中的重點(diǎn)考察指標(biāo)

 

中國(guó)藥典2015年版四部通則9001《原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》中對(duì)原料藥和制劑的重點(diǎn)考察項(xiàng)目列出了參考表，據(jù)此可以對(duì)原料藥和制劑進(jìn)行穩(wěn)定性評(píng)價(jià)。

 

 

此外，在2015年版CFDA《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（修訂）》中也對(duì)原料藥和制劑的穩(wěn)定性設(shè)計(jì)提供了參考，相比藥典來(lái)講更加細(xì)化。

 

原料藥的考察項(xiàng)目通常包括：性狀（外觀、旋光度或比旋度等）、酸堿度、溶液的澄清度與顏色、雜質(zhì)（工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物等）、對(duì)映異構(gòu)體、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等。另外，還應(yīng)根據(jù)品種的具體情況，有針對(duì)性地設(shè)置考察項(xiàng)目；如聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；無(wú)菌原料藥的細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原、無(wú)菌、可見(jiàn)異物等。

 

制劑的考察項(xiàng)目通常包括：性狀（外觀）、雜質(zhì)（降解產(chǎn)物等）、水分和含量等。另外，還應(yīng)根據(jù)劑型的特點(diǎn)設(shè)置能夠反映其質(zhì)量特性的指標(biāo)；如固體口服制劑的溶出度，緩控釋制劑、腸溶制劑、透皮貼劑的釋放度，吸入制劑的霧滴（粒）分布，脂質(zhì)體的包封率及泄漏率等。

 

制劑與包裝材料或容器相容性研究的遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)，通常是通過(guò)在加速和/或長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)（注意藥品應(yīng)與包裝材料充分接觸）增加相應(yīng)潛在目標(biāo)浸出物、功能性輔料的含量等檢測(cè)指標(biāo)，獲得藥品中含有的浸出物及包裝材料對(duì)藥物成分的吸附數(shù)據(jù)；所以，高風(fēng)險(xiǎn)制劑（吸入制劑、注射劑、滴眼劑等）的穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)考慮與包裝材料或容器的相容性試驗(yàn)一并設(shè)計(jì)。相容性研究的具體內(nèi)容與試驗(yàn)方法，可參照《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》。

 

對(duì)于晶型的穩(wěn)定性考察，中國(guó)藥典2015年版四部通則9015《藥品晶型研究及晶型質(zhì)量控制指導(dǎo)原則》建議根據(jù)穩(wěn)定性試驗(yàn)項(xiàng)下的試驗(yàn)方法和條件，考察晶型物質(zhì)狀態(tài)對(duì)高溫、髙濕、光照條件的穩(wěn)定性；可采用壓力方法考察晶型物質(zhì)狀態(tài)對(duì)壓力的穩(wěn)定性，觀察是否發(fā)生轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象。所采用的方法有XRD、DSC、IR法等。

 

3、穩(wěn)定性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)

 

CFDA化學(xué)藥品新注冊(cè)分類(lèi)申報(bào)資料要求（試行）（80號(hào)令）中規(guī)定在申報(bào)時(shí)，加速和長(zhǎng)期條件結(jié)果列表中應(yīng)詳細(xì)提供穩(wěn)定性考察的相關(guān)資料，包括樣品的全檢報(bào)告復(fù)印件、加速與長(zhǎng)期試驗(yàn)開(kāi)始日期、留樣時(shí)樣品放置的具體地點(diǎn)及恒溫柜編號(hào)、各時(shí)間點(diǎn)質(zhì)量考察用樣品的具體數(shù)量等（示例見(jiàn)表3）。這些規(guī)定設(shè)計(jì)和整理資料時(shí)應(yīng)注意。

 

表3. 加速試驗(yàn)結(jié)果（以片劑為例）

 

 

具體穩(wěn)定性考察中，一般在全檢合格時(shí)間點(diǎn)后即可以開(kāi)始放樣、每個(gè)穩(wěn)定性時(shí)間點(diǎn)的放樣量一般為理論單倍檢驗(yàn)量的2-3倍，微生物限度一般與單倍檢驗(yàn)量相同。實(shí)際取樣時(shí)間應(yīng)該與放樣時(shí)計(jì)算的理論時(shí)間點(diǎn)一致，如遇特殊情況可以適當(dāng)提前或延遲幾天，需在取樣記錄里備注上原因。

 

有的單位規(guī)定取樣時(shí)間1個(gè)月加速不允許提前和推遲取樣，兩個(gè)月允許±1天，三個(gè)月允許±1周，六個(gè)月允許±2周，一年后允許±四周。但這種情況原則上是應(yīng)該嚴(yán)格控制的，例如三個(gè)月以上的允許±3天，且在實(shí)驗(yàn)記錄或申報(bào)資料中應(yīng)進(jìn)行說(shuō)明提前或推遲取樣的原因，但具體問(wèn)題還需要結(jié)合各個(gè)公司的制度去分析。樣品取出后理化項(xiàng)一般要求應(yīng)在3天內(nèi)檢測(cè)完畢，溫濕度敏感的檢測(cè)時(shí)間應(yīng)更短。

 

中國(guó)藥典2015年版四部通則9001《原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》規(guī)定：加速試驗(yàn)要求3批樣品，按市售包裝進(jìn)行考察，在溫度40℃±2℃，相對(duì)濕度75%±5%條件放置6個(gè)月，所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2℃、相對(duì)濕度±5%，并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，在第1、2、3、6 個(gè)月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)。長(zhǎng)期試驗(yàn)也要求3批樣品，按市售包裝進(jìn)行考察，在溫度25℃±2℃，相對(duì)濕度60%±10%條件放置12個(gè)月，或在溫度30℃±2℃，相對(duì)濕度65%±5%條件放置12個(gè)月，在第3、6、9、12、18、24、36月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)。24個(gè)月以后每年一次，考察時(shí)間一般會(huì)比有效期時(shí)間長(zhǎng)。仿制藥注冊(cè)申報(bào)中穩(wěn)定性考察往往需要與參比制劑進(jìn)行對(duì)比，例如加速6月，長(zhǎng)期6、12、24、36月等時(shí)間點(diǎn)的對(duì)比，具體要求需結(jié)合品種特點(diǎn)和企業(yè)規(guī)定進(jìn)行。

 

以片劑為例，加速和長(zhǎng)期試驗(yàn)的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的檢測(cè)項(xiàng)目舉例如下：

 

表4. 加速試驗(yàn)各時(shí)間點(diǎn)的檢測(cè)項(xiàng)目

 

 

表5. 長(zhǎng)期試驗(yàn)各時(shí)間點(diǎn)的檢測(cè)項(xiàng)目

 

 

對(duì)于不同氣候區(qū)域、不同劑型、不同貯藏條件（如溫度）、特殊包材的原料藥和制劑的穩(wěn)定性考察，可以參考中國(guó)藥典2015年版四部通則9001《原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》、2015年版CFDA《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（修訂）》中規(guī)定的條件進(jìn)行設(shè)計(jì)。此外，文獻(xiàn)中列出的設(shè)計(jì)思路也可以借鑒，如表6所示的完全研究設(shè)計(jì)。值得說(shuō)明的是，雖然指導(dǎo)原則規(guī)定“當(dāng)加速試驗(yàn)6個(gè)月中任何時(shí)間點(diǎn)的質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗(yàn)”，但在實(shí)際中通常是加速、中間條件、長(zhǎng)期試驗(yàn)同時(shí)放樣進(jìn)行考察的。

 

表6. 常用穩(wěn)定性試驗(yàn)完全研究設(shè)計(jì)

 

 

除了上述列舉的每個(gè)點(diǎn)都進(jìn)行考察的完全研究設(shè)計(jì)外，還有簡(jiǎn)化研究設(shè)計(jì)（包括括號(hào)法和矩陣法）。由于在國(guó)內(nèi)申報(bào)時(shí)這種方法并不常用，因此僅將其基本設(shè)計(jì)思路列表如下。

 

表7. 括號(hào)法設(shè)計(jì)模式

 

 

表8. 矩陣法設(shè)計(jì)模式

 

 

雖然根據(jù)ICHQ1D《新原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的括號(hào)法和矩陣法設(shè)計(jì)》指導(dǎo)原則，對(duì)于多規(guī)格、多包裝形式的藥品可以采用矩陣法進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，如表9中的示例，但是這種情況在國(guó)內(nèi)申報(bào)時(shí)往往要求每個(gè)規(guī)格的每個(gè)包裝都需要做完整的穩(wěn)定性考察。

 

表9. 矩陣法應(yīng)用實(shí)例

 

 

4、穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果分析與評(píng)價(jià)

 

對(duì)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)結(jié)果的分析與評(píng)估、穩(wěn)定性報(bào)告的整理，需要從物理穩(wěn)定性、化學(xué)穩(wěn)定性、生物學(xué)穩(wěn)定性方面進(jìn)行分析。目的是根據(jù)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果確定貯藏條件和有效期（復(fù)檢期）。

 

2015年版CFDA《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（修訂）》對(duì)結(jié)果的分析方法比中國(guó)藥典2015年版四部通則9001《原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》介紹得更加詳細(xì)具體。如藥典通則規(guī)定“一般應(yīng)按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理的有效期”，但并沒(méi)有解釋如何去做，而指導(dǎo)原則明確規(guī)定“如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示試驗(yàn)原料藥有降解趨勢(shì)，且批次間有一定的變異，則建議通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析的方法確定其有效期（復(fù)檢期）。對(duì)可能會(huì)隨時(shí)間變化的定量指標(biāo)（通常為活性成分的含量、降解產(chǎn)物的水平及其他相關(guān)的質(zhì)量屬性等）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，具體方法是：將平均曲線(xiàn)的95%單側(cè)置信限與認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的相交點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)作為有效期（復(fù)檢期）。如果分析結(jié)果表明批次間的變異較?。▽?duì)每批樣品的回歸曲線(xiàn)的斜率和截距進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)），即P值＞0.25（無(wú)顯著性差異），最好將數(shù)據(jù)合并進(jìn)行整體分析評(píng)估。如果批次間的變異較大（P值≤0.25），則不能合并分析，有效期（復(fù)檢期）應(yīng)依據(jù)其中最短批次的時(shí)間確定。能否將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為線(xiàn)性回歸分析是由降解反應(yīng)動(dòng)力學(xué)的性質(zhì)決定的。通常降解反應(yīng)動(dòng)力學(xué)可表示為數(shù)學(xué)的或?qū)?shù)的一次、二次或三次函數(shù)關(guān)系。各批次及合并批次（適當(dāng)時(shí)）的數(shù)據(jù)與假定降解直線(xiàn)或曲線(xiàn)擬合程度的好壞，應(yīng)該用統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行檢驗(yàn)。”

 

以25℃/60%RH條件下含量可接受標(biāo)準(zhǔn)的高限和低限以及降解產(chǎn)物可接受標(biāo)準(zhǔn)的最大限度外推有效期，舉例如下：

 

 

5、穩(wěn)定性承諾

 

有時(shí)注冊(cè)批次的長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)沒(méi)有涵蓋擬定的有效期（復(fù)驗(yàn)期），根據(jù)藥典通則和指導(dǎo)原則規(guī)定需進(jìn)行批準(zhǔn)后的穩(wěn)定性承諾，在獲得批準(zhǔn)后采用原料藥或制劑的生產(chǎn)規(guī)模批次進(jìn)行或繼續(xù)完成穩(wěn)定性研究。

 

總之，質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，穩(wěn)定性是一項(xiàng)復(fù)雜的試驗(yàn)，要想獲得成功，好的設(shè)計(jì)方案必不可少，包括樣品批次、批量、條件、檢測(cè)方法、取樣時(shí)間、儀器確認(rèn)、起草、審核、審批、結(jié)果匯總、結(jié)果分析與評(píng)價(jià)等，應(yīng)該全面考慮，否則極有可能因?yàn)榭紤]不充分而導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)遇到挫折或失敗。

 

四提高穩(wěn)定性的措施

 

根據(jù)上述分析，提高穩(wěn)定性的措施可從以下方面進(jìn)行考慮：

 

1、選擇恰當(dāng)?shù)妮o料

 

輔料對(duì)藥物的穩(wěn)定性影響較大，主要包括pH、粒度、型號(hào)、粘度、種類(lèi)等。需要通過(guò)原輔料相容性、加速、長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)以及工藝過(guò)程的順暢性等進(jìn)行綜合評(píng)估。

 

2、選擇恰當(dāng)?shù)陌?/span>

 

對(duì)于光敏感的藥物，比如可以選擇雙鋁、茶色包裝、鋁筒等來(lái)遮光、避光。對(duì)于濕度較敏感的藥物，應(yīng)考慮防潮性能更好的包材或組合包材。這些包材選擇實(shí)驗(yàn)宜在開(kāi)發(fā)早期進(jìn)行系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和研究，以獲得更加充分的數(shù)據(jù)支持，降低穩(wěn)定性風(fēng)險(xiǎn)。

 

3、增加抗氧劑、充氮

 

在處方中增加抗氧劑（如亞硫酸鹽或PG、BHA等游離基阻滯劑，增強(qiáng)抗氧效果的VC）可以防止原料藥或制劑中主藥的降解，充氮?dú)庖部梢苑乐乖系慕到狻?/span>

 

4、減少金屬離子的引入

 

銅鐵等金屬離子來(lái)源于輔料、包衣粉、水、設(shè)備等，對(duì)藥物的穩(wěn)定性有時(shí)會(huì)產(chǎn)生一定影響，有時(shí)需要考慮加入金屬螯合劑，如酒石酸、枸櫞酸等。

 

五穩(wěn)定性考察中的問(wèn)題分析

 

1、穩(wěn)定性研究中如果要增加新的考察項(xiàng)目，那么原有的穩(wěn)定性研究資料如何對(duì)待？

 

分析：有時(shí)在穩(wěn)定性考察中發(fā)現(xiàn)需要增加新的考察項(xiàng)目以全面反映產(chǎn)品的穩(wěn)定性，如片劑穩(wěn)定性中發(fā)現(xiàn)水分、脆碎度、溶出曲線(xiàn)等指標(biāo)很重要，因此增加了上述指標(biāo)，那么原有的穩(wěn)定性研究資料仍然是很有意義的，反映了前一階段產(chǎn)品的穩(wěn)定性。在后續(xù)進(jìn)行的穩(wěn)定性考察中，應(yīng)進(jìn)行所有項(xiàng)目的考察。這個(gè)問(wèn)題反映出，在設(shè)計(jì)穩(wěn)定性方案時(shí)應(yīng)結(jié)合劑型特點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外該藥物的穩(wěn)定性方案中的考察指標(biāo)進(jìn)行選擇，盡量設(shè)計(jì)充分合理，減少產(chǎn)生后續(xù)增加新考察項(xiàng)目的情況。

 

2、穩(wěn)定性試驗(yàn)已進(jìn)行了幾個(gè)月，期間分析方法有所改變，那么穩(wěn)定性試驗(yàn)是重做，還是繼續(xù)用舊方法做？數(shù)據(jù)還具有可比性嗎？

 

分析：穩(wěn)定性研究期間，如果分析方法有改變，則需要驗(yàn)證新方法的合理性，應(yīng)采用代表性樣品（如加速、長(zhǎng)期試驗(yàn)等有一定實(shí)際降解的樣品）對(duì)新舊兩種方法的試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行對(duì)比研究。如果方法變更前后的測(cè)定結(jié)果一致，則可用變更后的方法進(jìn)行后續(xù)的穩(wěn)定性試驗(yàn)；如果方法變更前后測(cè)定結(jié)果差異較大，則應(yīng)考慮用兩種方法平行測(cè)定后續(xù)的時(shí)間點(diǎn)，并通過(guò)對(duì)兩組試驗(yàn)數(shù)據(jù)的比較分析得出相應(yīng)的結(jié)論；或是重復(fù)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，獲得包括前段時(shí)間點(diǎn)的完整的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

 

六總結(jié)

 

藥品不穩(wěn)定會(huì)導(dǎo)致雜質(zhì)增加、生物利用度下降、安全性降低、毒性增加、副作用和不良反應(yīng)增加等結(jié)果。在研發(fā)中，制劑人員在確定小試、中試處方后往往制備樣品，在影響因素、加速、長(zhǎng)期條件下考察穩(wěn)定性，有時(shí)還要進(jìn)行不同包材的選擇實(shí)驗(yàn)，通過(guò)這些實(shí)驗(yàn)考察原輔料的相容性、包材的相容性，藥物隨時(shí)間、溫度、濕度變化而產(chǎn)生的降解規(guī)律和降解雜質(zhì)，同時(shí)也為方法的建立、雜質(zhì)譜分析、雜質(zhì)對(duì)照品的制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)限度的制定、放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)的制定等提供參考。

 

了解藥物的穩(wěn)定和不穩(wěn)定的特性、影響條件、降解規(guī)律是很重要的，因此對(duì)于可獲得信息量很大的仿制藥研發(fā)來(lái)講，在開(kāi)始穩(wěn)定性考察前就應(yīng)該對(duì)這些問(wèn)題有所了解，掌握盡可能多的有價(jià)值的信息，包括文獻(xiàn)資料和試驗(yàn)得出的結(jié)論，合理設(shè)計(jì)能夠模擬真實(shí)情況的考察條件（或降解條件），選擇最佳的分析方法，提早發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的穩(wěn)定性問(wèn)題，減少后期的不確定因素發(fā)生，如增加心新的雜質(zhì)研究和方法學(xué)驗(yàn)證等問(wèn)題。

 

穩(wěn)定性研究在藥品的整個(gè)質(zhì)量研究過(guò)程中是一個(gè)很復(fù)雜的過(guò)程，需要在具體項(xiàng)目實(shí)踐中不斷總結(jié)國(guó)內(nèi)外已有相關(guān)研究資料和技術(shù)指導(dǎo)原則，科學(xué)設(shè)計(jì)、規(guī)范研究，結(jié)合CTD申報(bào)資料要求和企業(yè)自身實(shí)際情況不斷加以完善。

 

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