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頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》本周上線的一篇論文中，由中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)劉海燕教授、陳泉副教授領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊展示了蛋白質(zhì)從頭設(shè)計的一條全新路線，尤其是為人工設(shè)計蛋白質(zhì)的一大難題——如何充分地探索蛋白質(zhì)主鏈結(jié)構(gòu)空間，提供了一個系統(tǒng)性的解決方法。

《自然》雜志的審稿人對于這項研究成果給予了很高的評價，認(rèn)為新方法“刻畫了更傳統(tǒng)的統(tǒng)計方法無法企及的多維特征，具有足夠的新穎性和實用性”。

蛋白質(zhì)被認(rèn)為是生命的基礎(chǔ)，生命功能的主要執(zhí)行者，它們的結(jié)構(gòu)與功能由氨基酸序列決定。天然蛋白質(zhì)的氨基酸序列經(jīng)過長期自然進(jìn)化，能夠讓蛋白質(zhì)形成穩(wěn)定的三維結(jié)構(gòu)。然而，天然蛋白的結(jié)構(gòu)功能還無法充分滿足應(yīng)用需求，于是人們試圖通過設(shè)計氨基酸序列，創(chuàng)建出自然界中從未見過的蛋白質(zhì)，使其具有特定的功能，比如可以對抗癌細(xì)胞或是對抗新興的病毒。

研究團(tuán)隊介紹，在人工設(shè)計蛋白質(zhì)時，目前國際上報道的主要方法是使用天然結(jié)構(gòu)片段作為構(gòu)建模塊來拼接產(chǎn)生人工結(jié)構(gòu)。但這類方法有其局限性，包括設(shè)計結(jié)果單一、對主鏈結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)過于敏感，從而限制了設(shè)計主鏈結(jié)構(gòu)的多樣性和可變性。

劉海燕教授、陳泉副教授團(tuán)隊十余年來致力于發(fā)展數(shù)據(jù)驅(qū)動的蛋白質(zhì)設(shè)計方法，以期發(fā)現(xiàn)新穎的、“高可設(shè)計性”主鏈結(jié)構(gòu)。經(jīng)過長期不懈努力，他們突破了只能用天然片段來拼接產(chǎn)生新主鏈結(jié)構(gòu)的限制，設(shè)計出不同于已知天然蛋白的新穎結(jié)構(gòu)。

在此次發(fā)表的工作中，研究人員建立了給定主鏈結(jié)構(gòu)設(shè)計氨基酸序列的ABACUS模型，進(jìn)而發(fā)展了能在氨基酸序列待定時從頭設(shè)計全新主鏈結(jié)構(gòu)的SCUBA（即Side Chain-Unknown Backbone Arrangement）模型。

▲用SCUBA模型進(jìn)行蛋白質(zhì)設(shè)計的原理：（a）SCUBA主鏈能量面上的極小對應(yīng)了蛋白質(zhì)的可設(shè)計主鏈結(jié)構(gòu)，即特定氨基酸序列下的最低自由能結(jié)構(gòu)；（b）SCUBA中用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)表示的統(tǒng)計能量項；（c）和（d）用近鄰計數(shù)（NC）-神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（NN）方法從蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)原始數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)解析能量函數(shù)的方法框架。（圖片來源：參考資料[1]）

該統(tǒng)計模型的一大特點是采用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)形式的能量項。具體來說，基于核密度估計（或近鄰計數(shù)，NC）和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)擬合（NN）方法，從原始結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)中得到神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)形式的解析能量函數(shù)，能夠高保真地反應(yīng)實際蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中不同結(jié)構(gòu)變量間的高維相關(guān)關(guān)系，在不確定序列的前提下，連續(xù)、廣泛地搜索主鏈結(jié)構(gòu)空間，自動產(chǎn)生“高可設(shè)計性”主鏈。

這種計算方法在此次研究中還得到了實驗驗證。團(tuán)隊報道了9種從頭設(shè)計的蛋白質(zhì)分子的X射線晶體結(jié)構(gòu)（如下圖所示），它們的實際結(jié)構(gòu)與設(shè)計模型一致，其中5種蛋白質(zhì)具有天然蛋白質(zhì)中尚未觀察到的新型拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。

▲從頭設(shè)計蛋白的高分辨晶體結(jié)構(gòu)（天藍(lán)色）與設(shè)計模型（綠色）比較（圖片來源：參考資料[1]）

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)的新聞稿指出，這一工作在蛋白質(zhì)設(shè)計的前沿科技領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了關(guān)鍵核心技術(shù)的原始創(chuàng)新，為工業(yè)酶、生物材料、生物醫(yī)藥蛋白等功能蛋白的設(shè)計奠定了堅實的基礎(chǔ)。生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部劉海燕教授和陳泉副教授為論文通訊作者，博士生黃斌、許洋、胡秀紅為論文共同第一作者。

參考資料：

[1] Bin Huang et al., (2022) A backbone-centred energy function of neural networks for protein design. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-021-04383-5

[2] 中國科大建立新的蛋白質(zhì)從頭設(shè)計方法. Retrieved Feb. 10, 2022 from http://news.ustc.edu.cn/