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導(dǎo)讀：今日，CDE發(fā)布了《對我國〈以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則〉中關(guān)于多規(guī)格豁免BE藥學(xué)評價標(biāo)準(zhǔn)“處方比例相似性”相關(guān)問題的問答（試行）》，詳情見下。

 

 

為規(guī)范和指導(dǎo)化學(xué)藥物仿制藥的研究和開發(fā)，促進多規(guī)格豁免BE的藥學(xué)研究和評價工作，在國家藥品監(jiān)督管理局的部署下，藥審中心組織制定了《對我國〈以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則〉中關(guān)于多規(guī)格豁免BE藥學(xué)評價標(biāo)準(zhǔn)“處方比例相似性”相關(guān)問題的問答（試行）》（見附件）。

 

根據(jù)《國家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)指導(dǎo)原則發(fā)布程序的通知》（藥監(jiān)綜藥管〔2020〕9號）要求，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審查同意，現(xiàn)予發(fā)布，自發(fā)布之日起施行。

 

特此通告。

 

附件：對我國《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中關(guān)于多規(guī)格豁免BE藥學(xué)評價標(biāo)準(zhǔn)“處方比例相似性”相關(guān)問題的問答（試行）

 

國家藥監(jiān)局藥審中心

 

2022年1月21日

 

《對我國〈以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則〉中關(guān)于多規(guī)格豁免BE藥學(xué)評價標(biāo)準(zhǔn)“處方比例相似性”相關(guān)問題的問答（試行）》

 

原國家食品藥品監(jiān)督管理總局于 2016 年 3 月發(fā)布了《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，該指導(dǎo)原則提出：對于多規(guī)格口服固體制劑（如，常釋制劑：片劑和膠囊，調(diào)釋制劑：腸溶片、緩釋片劑、緩釋膠囊等），可以基于其中某一規(guī)格（通常建議為最高規(guī)格）的人體生物等效性試驗結(jié)果，采用體外藥學(xué)評價的方法豁免其他規(guī)格人體生物等效性研究。藥學(xué)評價方法包括：1）各規(guī)格制劑在不同 pH 介質(zhì)中體外溶出曲線相似；2）各規(guī)格制劑的處方比例相似。其中處方比例相似是指以下兩種情況：1）不同規(guī)格之間所有活性和非活性組分組成比例相似。2）對于高活性的藥物（原料藥在制劑中所占重量比例低）：①不同規(guī)格的制劑重量一致（差異不超過10%）；②各規(guī)格使用相同的非活性組分；③規(guī)格的變更系通過改變活性組分的用量以及一個或多個非活性組分的用量來實現(xiàn)。為更好的指導(dǎo)企業(yè)進行仿制藥的開發(fā)，降低研發(fā)成本，提高研發(fā)效率，現(xiàn)對該指導(dǎo)原則中的“處方比例相似性”的相關(guān)問題進行解讀。

 

一、“不同規(guī)格”、“各規(guī)格”的具體所指？

 

答：“不同規(guī)格”、“各規(guī)格”是指仿制藥擬豁免規(guī)格與仿制藥 BE 規(guī)格相比。

 

二、“組成比例相似”如何理解？

 

答：對于常釋制劑：“組成比例相似”包括以下情況：①不同規(guī)格之間所有非活性和活性組分組成比例完全相同；②不同規(guī)格之間所有非活性成分和活性成份比例基本相同，即在處方等比放大或縮小的基礎(chǔ)上，不同規(guī)格之間非活性成分的變化幅度在《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》輔料用量變更中的普通口服固體制劑中等變更允許的范圍內(nèi);③不同規(guī)格之間非活性成分和活性成分的比例不相似，如申請人申請豁免，應(yīng)提供可視為處方相似的充分理由， 監(jiān)管機構(gòu)在審評期間進行綜合評估。[8]

 

對于調(diào)釋制劑：“組成比例相似”包括以下情況：①不同規(guī)格之間所有非活性成分與活性成份的比例完全相同；②不同規(guī)格之間非活性成分與活性成分的比例不完全相同，如申請人申請豁免，應(yīng)證明比例是合理的，且與產(chǎn)品的藥物釋放機制相適應(yīng)。審評期間基于整體資料進行綜合評估。[8]

 

三、“高活性藥物”如何判斷？

 

“高活性藥物”是活性成分的含量在制劑中相對較低的藥物，如，活性成分的含量在片芯和膠囊內(nèi)容物的占比<5%[1，3]。

 

四、不同規(guī)格之間非活性成分的變化幅度如何計算?

 

答：非活性組分是除活性成分外的其它成分[1，2]，當(dāng)不同規(guī)格活性成分和非活性成分非等比例變化時，先計算不同規(guī)格的非活性成分相對于單劑量處方的比例，后計算不同規(guī)格間的差值[3，4，5]。當(dāng)處方中非活性變化種類多于一種時，非活性成分的變化幅度應(yīng)為各非活性成分變化量的絕對值之和。

 

五、具體實例

 

（一）例 1：常釋片劑 1

 

 

例１中 20mg 規(guī)格為 BE 規(guī)格。擬申請豁免的 10mg 規(guī)格與 BE 規(guī)格的所有活性和非活性組分組成比例完全相同， 屬于常釋制劑“不同規(guī)格之間所有活性和非活性組分組成比例完全相同”，結(jié)合 BE 規(guī)格制劑符合生物等效性要求，且兩個規(guī)格仿制藥在不同 pH 介質(zhì)中體外溶出曲線相似的前提條件，可以豁免 10mg 規(guī)格的 BE 試驗。

 

（二）例 2：常釋片劑 2

 

 

例 2 中 10mg 規(guī)格為 BE 規(guī)格。擬申請豁免 5mg 規(guī)格在BE 規(guī)格處方等比縮小的基礎(chǔ)上，調(diào)整了填充劑 1、填充劑 2 的用量。按問題 4 計算方式，計算 5mg 規(guī)格與 BE 規(guī)格的填充劑 1 變化幅度 80%-78%=2%，填充劑 2 變化幅度 8%- 6%=2%，填充劑總變化幅度 4%，小于《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（試行）輔料用量變更中的Ⅱ類變更允許的范圍（±10% ）內(nèi)，故 5mg 規(guī)格屬于常釋制劑“不同規(guī)格之間所有非活性成分和活性成份比例基本相同”的情形。結(jié)合 BE 規(guī)格制劑符合生物等效性要求，且各規(guī)格仿制藥在不同 pH 介質(zhì)中體外溶出曲線相似的前提條件，可以豁免 BE 試驗。

 

（三）例 3：緩釋制劑

 

 

 

例 3 中 200mg 規(guī)格為 BE 規(guī)格。擬申請豁免 50mg、150mg 規(guī)格與 BE 規(guī)格的所有活性和非活性組分組成比例完全相同，屬于調(diào)釋制劑“不同規(guī)格之間所有活性和非活性組分組成比例完全相同”，結(jié)合 BE 規(guī)格制劑符合生物等效性要求，兩個規(guī)格制劑與 BE 制劑釋藥原理相同，且兩個規(guī)格與 BE 規(guī)格仿制藥在三種 pH 介質(zhì)中體外溶出曲線相似的前提條件，可以豁免 50mg、150mg 規(guī)格的 BE 試驗。

 

（四）例 4：普通片劑 3（高活性藥物）

 

 

例 4 中 15mg 規(guī)格為 BE 規(guī)格。擬申請豁免的 10mg 規(guī)格與 BE 規(guī)格相比，原料藥在制劑中所占重量比例均小于5%，屬于高活性藥物。不同規(guī)格的制劑重量一致，各規(guī)格使用相同的非活性組分，規(guī)格的變更系通過改變活性組分的用量以及填充劑用量實現(xiàn)的。結(jié)合 BE 規(guī)格制劑符合生物等效性要求，且各規(guī)格仿制藥在不同 pH 介質(zhì)中體外溶出曲線相似的前提條件，可以豁免 10mg 規(guī)格的 BE 試驗。