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嘉峪檢測網(wǎng) 2022-02-11 23:23
什么是工藝過程？
工藝過程的概念：在生產(chǎn)過程中凡直接關(guān)系到化學合成反應或生物合成途徑的次序，條件（包括配料比，溫度，反應時間，攪拌方式，后處理方法和精制條件等）通稱為工藝條件。
制藥通行慣例是：
1、小試階段——開發(fā)和優(yōu)化方法
2、中試階段——驗證和使用方法
3、工藝驗證/商業(yè)化生產(chǎn)階段——使用方法，并根據(jù)變更情況以決定是否驗證
4、批量的討論備注：中試批量應該不小于大生產(chǎn)批量的十分之一（√）大生產(chǎn)批量不得大于中試批量的十倍（×）
小量試制階段
對實驗室原有的合成路線和方法進行全面的、系統(tǒng)的改革。在改革的基礎上通過實驗室批量合成，積累數(shù)據(jù)，提出一條基本適合于中試生產(chǎn)的合成工藝路線。小試階段的研究重點應緊緊繞影響工業(yè)生產(chǎn)的關(guān)鍵性問題。如縮短合成路線，提高產(chǎn)率，簡化操作，降低成本和安全生產(chǎn)等。
小試階段的主要任務：
1.工藝：反應參數(shù)，工藝過程后處理方式
2.物料: 物料屬性, 物料控制
3.結(jié)構(gòu)確證
小量試制階段的任務：
1、研究確定一條最佳的合成工藝路線：
一條比較成熟的合成工藝路線應該是：合成步驟短，總產(chǎn)率高，設備技術(shù)條件和工藝流程簡單，原材料來源充裕而且便宜。
2. 用工業(yè)級原料代替化學試劑：
實驗室小量合成時，常用試劑規(guī)格的原料和溶劑，不僅價格昂貴，也不可能有大量供應。大規(guī)模生產(chǎn)應盡量采用化工原料和工業(yè)級溶劑。小試階段應探明，用工業(yè)級原料和溶劑對反應有無干擾，對產(chǎn)品的產(chǎn)率和質(zhì)量有無影響。通過小試研究找出適合于用工業(yè)級原料生產(chǎn)的最佳反應條件和處理方法，達到價廉、優(yōu)質(zhì)和高產(chǎn)。
3. 原料和溶劑的回收套用：
合成反應一般要用大量溶劑，多數(shù)情況下反應前后溶劑沒有明顯變化，可直接回收套用。有時溶劑中可能含有反應副產(chǎn)物，反應不完全的剩余原料，揮發(fā)性雜質(zhì)，或溶劑的濃度改變，應通過小試研究找出回收處理的辦法，并以數(shù)據(jù)說明，用回收的原料和溶劑不影響產(chǎn)品的質(zhì)量。原料和溶劑的回收套用，不僅能降低成本，而且有利于三廢處理和環(huán)境衛(wèi)生。
4. 安全生產(chǎn)和環(huán)境衛(wèi)生：
安全對工業(yè)生產(chǎn)至關(guān)重要，應通過小試研究盡量去掉有毒物質(zhì)和有害氣體參加的合成反應；避免采用易燃、易爆的危險操作，實屬必要，一時又不能解決，應找出相應的防護措施。盡量不用毒性大的有機溶劑，尋找性質(zhì)相似而毒性小的溶劑代替。藥物生產(chǎn)的特點之一是原材料品種多，用量大，化學反應復雜，常產(chǎn)生大量的廢氣、廢渣和廢物，處理不好，將嚴重影響環(huán)境保護，造成公害。三廢問題在選擇工藝路線時就要考慮，并提出處理的建議。
中試與小試區(qū)別
小試與中試的區(qū)分不僅僅在于投料量的多少、以及所用設備的大小之上，兩者是要完成不同時段的不同任務。小試主要從事探索、開發(fā)性的工作，化學小試解決了所定課題的反應、分離過程和所涉及物料的分析認定，拿出合格試樣，且收率等經(jīng)濟技術(shù)指標達到預期要求，就可告一段落，轉(zhuǎn)入中試階段。中試過程要解決的問題是：如何釆用工業(yè)手段、裝備，完成小試的全流程，并基本達到小試的各項經(jīng)濟技術(shù)指標，當然規(guī)模也擴大了。
為什么要中試
1. 規(guī)模不同
2. 原料來源不同
3. 攪拌方式不同
4. 熱量的傳遞方式不同
5. 反應器的材質(zhì)不同
中試放大的目的
中試是從小試實驗到工業(yè)化生產(chǎn)必經(jīng)的過渡環(huán)節(jié)；在生產(chǎn)設備上基本完成由小試向生產(chǎn)操作過程地過渡，確保按操作規(guī)程能始終生產(chǎn)出預定質(zhì)量標準的產(chǎn)品；是利用在小型的生產(chǎn)設備進行生產(chǎn)的過程，其設備的設計要求，選擇及工作原理與大生產(chǎn)基本一致；在小試成熟后，進行中試，研究工業(yè)化可行工藝，設備選型，為工業(yè)化設計提供依據(jù)。所以，中試放大的目的是驗證，復審和完善實驗室工藝所研究確定的合成工藝路線，是否成熟、合理，主要經(jīng)濟技術(shù)指標是否接近生產(chǎn)要求；研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設備結(jié)構(gòu)，材質(zhì)，安裝和車間布置等，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)和最佳物料量和物料消耗。
中試放大的重要性
中試就是小型生產(chǎn)模擬試驗。中試試是根據(jù)小試實驗研究工業(yè)化可行的方案，它進一步研究在一定規(guī)模的裝置中各步化學反應條件的變化規(guī)律，并解決實驗室中所不能解決或發(fā)現(xiàn)的問題，為工業(yè)化生產(chǎn)提供設計依據(jù)。雖然化學反應的本質(zhì)不會因?qū)嶒炆a(chǎn)的不同二改變，但各步化學反應的最佳反應工藝條件，則可能隨實驗規(guī)模和設備等外部條件的不同而改變。一般來說，中試放大是快速，高水平到工業(yè)化生產(chǎn)的重要過渡階段，其水平代表工業(yè)化的水平。
中試放大是藥品研發(fā)到生產(chǎn)的必由之路，也是降低產(chǎn)業(yè)化風險的有效措施。
中試放大階段的任務
1、考核實驗室提供的工藝路線在工藝設備、條件、原材料等方面在中試放大時是否有特殊的要求，是否適合工業(yè)化生產(chǎn)。
2、驗證小試工藝是否成熟合理，主要經(jīng)濟指標是否接近生產(chǎn)要求。
3、進一步考核和完善工藝條件，對每一步反應和單元操作均應取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)；進行物料衡算。
4、設備材質(zhì)和型號的選擇。
5、確定各步反應對傳熱和傳質(zhì)的要求。放熱反應中的加料方式，加料速度對反應的影響。
6、攪拌器型式和攪拌速度的考察。
7、加熱/冷卻載體的類型及要求(蒸汽、熱水、冷鹽水)
8、提出“三廢”的處理方案；
9、原材料，中間體的物理性質(zhì)和化工常數(shù)的測定。
10、根據(jù)中試研究資料制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標準、分析方法；
11、確定所用起始原料、試劑或有機溶媒的規(guī)格或標準；一般來說，中試所采用的原料、試劑的規(guī)格應與工業(yè)化生產(chǎn)時一致。
12. 消耗定額，原材料成本，操作工時與生產(chǎn)周期等的確定。
13. 提出整個合成路線的工藝流程，各個單元操作的工藝規(guī)程。
中試放大的任務
小試工藝成熟后，必須完成工藝報告。中試不單是小試的簡單的放大，中試攪拌、傳熱、濃縮、過濾、干燥的過程均與小試不同，小試時盡量摸擬中試的條件去做，另外，切記每一步須做破壞性試驗。弄清中試的設備，物料的物化特性。安全第一。中試前小試跟蹤、過程跟蹤，有時候放大過程中會出現(xiàn)莫名其妙的問題，你怎么都憑空想象不出來的，所以要仔細認真的跟蹤過程中的每個細節(jié)，尤其是異常情況不要放過，否則非常麻煩。
修訂并確定在中試設備條件下各步反應最佳工藝參數(shù)的適用范圍，必要時修正或調(diào)整相關(guān)的工藝過程，嚴密觀察在中試情況下(局部過熱、反應介質(zhì)的不均勻性)各操作單元中副反應及有關(guān)物質(zhì)的變化情況。
中試放大的方法
1. 經(jīng)驗放大：主要是憑借經(jīng)驗通過逐級放大(小試裝置－中間裝置－中型裝置－大型裝置)
來摸索反應器的特征。它也是目前藥物合成中采用的主要方法。
2. 相似放大：主要是應用相似原理進行放大。此法有一定局限性，只適用于物理過程放
大。而不適用于化學過程的放大。
3. 數(shù)學模擬放大：是應用計算機技術(shù)的放大，它是今后發(fā)展的方向。
進行中試要具備的條件
1. 小試收率穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量可靠。
各步反應的工藝過程及工藝參數(shù)已確定（如加料方式、反應時間、反應溫度、壓力、終點控制，提取、分離、結(jié)晶、過濾、干燥等）。
2. 對成品的精制、結(jié)晶、分離、干燥的方法及要求已確定（晶型、溶殘）；小試的3~5批穩(wěn)定性試驗說明該小試工藝可行、穩(wěn)定；
3. 必要的材質(zhì)腐蝕性試驗已經(jīng)完成；
4. 已建立原料、中間體和產(chǎn)品的質(zhì)量控制方法/質(zhì)量標準。
5. 進行了物料衡算。三廢問題已有初步的處理方法。已提出原材料的規(guī)格和單耗數(shù)量。
6. 已提出安全生產(chǎn)的要求。
中試要實現(xiàn)的目標
1. 通過中試制訂產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規(guī)程（草案）（含每個單元反應與單元操作的崗位操作法及過程控制細則、產(chǎn)品的流程圖、物料衡算及產(chǎn)品的原材料單耗）。
2. 證明各個化學單元反應的工藝條件及操作過程，在使用規(guī)定原輔料的條件下在模型的生產(chǎn)設備上能生產(chǎn)出預定質(zhì)量標準要求的產(chǎn)品，且具有良好的重現(xiàn)性和可靠性；
3. 產(chǎn)品的原材料單耗等技術(shù)經(jīng)濟指標能為市場所接受
4. 三廢處理的方案及措施能為環(huán)保部門所接受；
5. 安全、防火、防爆等措施能為公安、消防部門所接受；
6. 提供的勞動安全防護措施能為衛(wèi)生職業(yè)病防治部門所接受
設備的選擇與工藝管理的改造
1. 根據(jù)小試的結(jié)果，在多功能、中試車間，對設備進行選擇，首先應考慮設備容量是否適宜，設備材質(zhì)、管路材質(zhì)與工藝介質(zhì)的適應性，是否耐腐蝕，加熱、冷卻和攪拌速度是否符合要求。
2. 物料輸送的方法（投料、出料、各步之間的流轉(zhuǎn)），如何防止跑料、凝固和堵塞等。
3. 離心、抽濾、壓濾、提取、過柱、蒸餾、精餾等分離條件是否滿足。
4. 根據(jù)以上情況和其他工藝要求，對設備，管路進行適應性改造。
5. 反應有無氣體生成？會否沖料？如有必要，應加氣液分離器，安裝回流管。
6. 真空度的要求？尾氣及有毒氣體的吸收？
攪拌器形式和攪拌速度的考察
在實驗室中由于物料體積較小，攪拌效率好，傳熱、傳質(zhì)的問題表現(xiàn)不明顯，但是在中試放大時，由于攪拌效率的影響，傳熱，傳質(zhì)的問題就突出地暴露出來。因此，中試放大時必須根據(jù)物料性質(zhì)和反應特點注意研究攪拌器的型式，考察攪拌速度對反應規(guī)律的影響，特別是在固－液非均相反應時，要選擇合乎反應要求的攪拌器型式和適宜的攪拌速度。
攪拌器
按反應的均相、非均相等反應物料的性質(zhì)和反應特點及小試工藝考察中對反應液混合要求的認知，初步選擇攪拌的類型和轉(zhuǎn)速，并通過中試考察攪拌對反應影響的規(guī)律確定攪拌的類型及轉(zhuǎn)速（推進式、渦輪式、槳式、錨式、框式、螺式）
反應條件的進一步研究
試驗室階段獲得的最佳反應條件不一定完全符合中試放大的要求，為此，應就其中主要的影響因素，如加料速度，攪拌效果，反應器的傳熱面積與傳熱系數(shù)以及制冷劑等因素，進行深入研究，以便掌握其在中間裝置中的變化規(guī)律。得到更適用的反應條件。
制冷要求
對熱敏反應或?qū)ι郎亍⒔禍貢r間要求苛刻的反應按中試實際情況，如反應釜釜體傳熱面積不能滿足工藝要求時，則需用反應釜內(nèi)置排管或蛇管或外接冷卻設備的方式來調(diào)整傳熱面，使其盡可能滿足相關(guān)工藝的要求。
帶外循環(huán)冷卻裝置的反應釜
工藝流程和操作方法的確定
要考慮使反應和后處理操作方法適用工業(yè)生產(chǎn)的要求。特別注意縮短工序、簡化操作、注重安全、提高勞動生產(chǎn)率。從而最終確定生產(chǎn)工藝流程和操作方法。
精制、結(jié)晶、分離、干燥等單元操作設備的選擇和確定
設備選擇和確定的原則是該設備能滿足實施工藝要求，得到的中間體/產(chǎn)品能符合相應的質(zhì)量標準。這一部分設備的選型將在收率、晶型、有機溶媒殘留等方面對質(zhì)量產(chǎn)生較多的影響。按FDA相關(guān)指導原則的要求下述的任何變動都要向FDA備案原料藥制備過程中自最后一個中間體以后制造過程的任何變化可能對原料中的雜質(zhì)或其物理、化學或生理學性質(zhì)有影響的任何變化。
晶型
凡在質(zhì)量標準中對晶型有要求的產(chǎn)品，對中試時產(chǎn)品精制結(jié)晶工序的攪拌型號、溫控方式、結(jié)晶速率，乃至結(jié)晶釜的底部的幾何形狀等都應進行研究與驗證，以確保中試產(chǎn)品的晶型與質(zhì)量標準相一致。確保小試樣品—臨床樣品/中試樣品在晶型上的一致性。
結(jié)晶水和溶劑化物
凡含結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒的化學原料藥，對中試時產(chǎn)品的干燥方式及與干燥相關(guān)的工藝參數(shù)進行研究與驗證，以確保中試產(chǎn)品所含的結(jié)晶水/結(jié)晶溶媒與質(zhì)量標準相一致。確保小試樣品—臨床樣品/中試樣品所含結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒的一致性。
該類原料藥在小試驗時應對干燥時所采用的工藝參數(shù)進行考察，并提出所含的結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒會發(fā)生變化的相關(guān)工藝參數(shù)。
殘留溶媒
中試過程中由于中間體/產(chǎn)品的產(chǎn)量比小試有幾十到上百倍的增加，因此對干燥條件（包括干燥溫度、時間、干燥設備內(nèi)部的溫度均勻性）進行考察是必要的。
干燥溫度與時間都可以對有關(guān)物質(zhì)（熱敏物質(zhì)）和溶媒殘留產(chǎn)生影響。
中試的工藝驗證：3～5批穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
在中試已確定的設備、工藝過程及工藝參數(shù)下進行3～5批中試的穩(wěn)定性試驗，進一步驗證該工藝在所選定設備條件下的可靠性和重現(xiàn)性。最終確定各步反應的工藝控制參數(shù)。證明該工藝在上述條件下可始終如一地生產(chǎn)出合乎質(zhì)量標準和質(zhì)量特性的產(chǎn)品。
進行物理衡算
當各步反應條件和操作方法確定后，就應該就收率，副產(chǎn)物、三廢等方面進行物料衡算。對3～5批穩(wěn)定性試驗的數(shù)據(jù)，每批按每個單元反應或每個設備體系進行物料衡算，對物料衡算中出現(xiàn)的不平衡去向作出合理的說明反應產(chǎn)品和其他產(chǎn)物的重量總和等于反應前各個物料投量量的總和是物料衡算必須達到的精確程度。以便為解決薄弱環(huán)節(jié)。挖潛節(jié)能，提高效率，回收副產(chǎn)物并綜合利用以及防治三廢提供數(shù)據(jù)。對無分析方法的化學成分要進行分析方法的研究。物料衡算結(jié)果的正確與否將直接關(guān)系到整個工藝設計的可靠程度。
甲苯磺化過程的物料平衡表
物料衡算：原材料消耗定額-產(chǎn)品的原料單耗及成本
對各步中間體/產(chǎn)品進行技術(shù)經(jīng)濟指標的計算和分析，按每步反應的收率及物料衡算表計算出每步反應的原材料消耗定額 產(chǎn)品的原材料消耗定額（公斤/公斤）（理論量公斤/公斤）。按原材料消耗定額對中間體/產(chǎn)品工藝水平的高低、耗材的合理性及存在問題進行評估。
每公斤產(chǎn)品的原料單耗及成本核算
消耗等額，原材料成本，操作工時與生產(chǎn)周期等的確定
在中試研究總結(jié)報告的基礎上，可以進行基建設計，制訂型號設備的選購計劃。進行非定型設備的設計制造，按照施工圖進行生產(chǎn)車間的廠房建筑和設備安裝。
在全部生產(chǎn)設備和輔助設備安裝完畢。如試產(chǎn)合格和短期試產(chǎn)穩(wěn)定即可制訂工藝規(guī)程、操作規(guī)程、清潔規(guī)程、工藝驗證方案、清潔驗證方案、批生產(chǎn)記錄等文件交付生產(chǎn)。
質(zhì)量可控性的回顧
對中試在各個階段出現(xiàn)的中間體/產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)、含量、晶型、溶殘等質(zhì)量波動的情況進行分析和總結(jié)，列出每個單元反應或單元操作中影響質(zhì)量狀況的關(guān)鍵工藝參數(shù)。
設定各單元反應/單元操作的質(zhì)量控制點，并按中試的實際情況調(diào)整中間體/產(chǎn)品的質(zhì)量控制方法/質(zhì)量標準（草案）。
投料前的準備：
1. 對設備（反應釜、真空設備、離心機等），尤其是新安裝和技改過的設備或久置不用的設備要進行試壓、試漏工作，要結(jié)合清洗工作進行聯(lián)動試車，以確保投料后不用再動火，在無泄漏的前況下，進行設備管道保養(yǎng)。
2. 做好設備的清洗和清場工作，確保不讓雜物帶入反應體系，防止產(chǎn)生交叉污染和確保有序的工作。
3. 根據(jù)工藝要求和試驗的需要核定投料系數(shù)，計算投料量做到原材料配套領(lǐng)用，質(zhì)量合格，標志清楚，分類定置安放。
4. 計劃和準備好中間體的盛放器具和堆放場所。
5. 生產(chǎn)條件的檢查：蒸汽、油浴、冷卻水和鹽水是否通暢（可用手試一下閥門開啟后的前后溫差），閥門開關(guān)是否符合要求。
6. 物料是否均相，攪拌是否足以使他們混合均勻，固體是否沉積在底閥凹處，尤其固體催化劑或難溶原料的沉積，如何采取避免沉積的措施。
各種儀表是否正常？估計整個過程（物料淺滿發(fā)生變化和投料偏少時）溫度計是否能插到物料里。
7. 寫好操作規(guī)程和安全規(guī)程。
8. 對職工進行培訓，工藝培訓（尤其要講清楚控制指標和要點，違犯操作規(guī)程的危害和管道走向，閥門的進出控制，落實超出控制指標和突發(fā)事件的應急措施）。進行安全培訓和勞動保護培訓。
9. 明確項目的責任人，組織好班次，骨干力量安排好跟班，明確職工與骨干與上級領(lǐng)導之間夜間溝通聯(lián)絡方法。
10. 做好應急措施預案和必要的準備工作。
生產(chǎn)過程中的GMP要求：
1. 嚴格按照給定的工藝要求進行生產(chǎn)。
2. 按照給定的投料系數(shù)投料，投料量的計算需要他人復核。
3. 稱料時需要復核原材料是否正確，稱量后需他人復核，稱量完成后應及時更改物料的狀態(tài)標識，使其與實際相符、剩余物料放在指定地點。
4. 及時填寫生產(chǎn)設備及現(xiàn)場的的狀態(tài)標示。
5. 及時、完整、正確填寫生產(chǎn)記錄，特別是與小試現(xiàn)象不一致的地方，要做詳細的記載
6. 做好安全防護工作，出現(xiàn)安全問題時，及時匯報，按照應急預防措施正確處理。
7. 出現(xiàn)與小試不一致的現(xiàn)象時，及時溝通，盡快拿出后續(xù)操作方案。
8. 生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的“三廢”按規(guī)定處理，不能任意排放。
9. 節(jié)約用水、用汽、用電、用冷凍……，生產(chǎn)操作完成后的設備及時關(guān)停。
生產(chǎn)過程注意事項：
1. 嚴格按操作規(guī)程、安全規(guī)程操作，不能隨意更改。如發(fā)現(xiàn)新問題需更改，必須有充分的小試作基礎。
2. 嚴格控制反應條件如溫度，PH值等，萬一超標應及時進行處理（小試就應考慮到，小試應做過破壞性試驗，找出處理辦法）。
3. 注意中試，試生產(chǎn)溫度計的傳熱敏感度與小試不一樣，溫度變化存在滯后性，應提前預計到這一點進行有關(guān)操作。
4. 真空系統(tǒng)出現(xiàn)漏氣如何檢查和應急處理，尤其在高溫情況下，應及時采取應急措施。
5.突發(fā)停電，停汽，停水，停冷凍鹽水應立刻分別采取必要的應急措施（必要時配備和啟用備用電源，N2保護等）。
6.注意生產(chǎn)中的放大效應，一般應逐步放大，不能單考慮進度，否則“欲速而不達”，要循序漸進。
7.由于不可預計因素和放大效應的存在，對單批投料量必須進行控制，實行分級審批制度。
8.對反應過程中的現(xiàn)象進行認真的仔細的觀察，及時記好記錄，并及時分析出現(xiàn)的現(xiàn)象，要做好小試的先導或跟蹤驗證工作。各相關(guān)人員必須有高度的責任心，密切關(guān)注整個生產(chǎn)過程的情況，及時采取措施解決出現(xiàn)的問題。
9.每一步驟的終點如何判斷要有明確的指標和方法，每一步進行嚴格控制，可與反應中出現(xiàn)的現(xiàn)象綜合起來判斷。
10.正確選擇后處理方法。進行過濾、萃取、結(jié)晶和重結(jié)晶等單元操作，在選擇萃取劑和溶劑時，正確運用“相似相溶”原則來考慮雜質(zhì)、產(chǎn)物的溶解度。選擇溶劑時一定要在考慮工藝的適用性的同時，要考慮經(jīng)濟性和可行性，如價格，毒性及是否可回收和易回收等。小試進行后處理時就應考慮到這幾方面。
中試生產(chǎn)完成后的工作：
1.及時清場（生產(chǎn)文件回收，桌椅的清潔，各種可重復使用的生產(chǎn)工具的定置存放，生產(chǎn)垃圾的清理，生產(chǎn)現(xiàn)場的整理）。
2.生產(chǎn)設備的清潔（連續(xù)生產(chǎn)時的清潔，換產(chǎn)品時的清潔，最好是按照清潔驗證方案的清潔方式進行清潔）。
3. 剩余物料的退庫。
4. 及時更換狀態(tài)標示牌（設備狀態(tài)、衛(wèi)生狀態(tài)）。
5. 產(chǎn)品入庫或按規(guī)定放在指定地點。
6. 廢溶液，回收溶劑存放在指定地點，廢固體按規(guī)定進行處理。
7.及時總結(jié)，找出小試和中試時的差異，結(jié)合檢驗結(jié)果，對中試做一個真實，客觀的評價，并提出改進建議，為正式生產(chǎn)打下基礎。
8. 根據(jù)中試結(jié)果，結(jié)合研發(fā)時的各種資料，編制（或修訂）出符合生產(chǎn)要求的產(chǎn)品工藝規(guī)程、工藝驗證方案。
9.根據(jù)工藝規(guī)程，結(jié)合中試放大時的操作經(jīng)驗，編制（或修訂）出在生產(chǎn)上切實可行的操作規(guī)程。
10. 根據(jù)工藝規(guī)程，操作規(guī)程及各種生產(chǎn)文件的要求，編制出符合填寫要求的生產(chǎn)記錄。
11. 結(jié)合小試和中放的結(jié)果，編制出符合要求的清潔規(guī)程和清潔記錄。
12. 編制出有明確檢驗方法，且清潔方式是切實可行的清潔驗證方案及驗證報告。
已有標準API中試放大應注意：
1.反應設備改變對反應條件的影響：實驗室一般用玻璃儀器（耐酸堿、耐驟冷驟熱、熱量傳導容易）。中試以上規(guī)模一般用不銹鋼或搪瓷反應罐。不銹鋼容器：需研究金屬離子干擾；搪瓷反應器：應程序升溫或降溫，重新確定反應條件并研究對反應產(chǎn)物收率和純度的影響。
2.反應溶劑：中試盡量革除一類溶劑，用三類或毒性較低的二類溶劑替代毒性較大的二類溶劑，研究溶劑改變對反應進程、速度和收率的影響。
3.攪拌與傳質(zhì)：中試時反應物體積成百倍增加，重點研究攪拌速度和攪拌槳類型對反應進程和產(chǎn)品純度的影響。
4.熱量傳導：中試時反應容器增大，攪拌不均勻，不同位置熱量不均衡，需提高供熱/冷設備的功率和效率，嚴格檢測不同位置的反應溫度。另外規(guī)模不同甚至可能使熱量需求的方向改變。
5.原材料、試劑、溶劑的級別：小規(guī)模生產(chǎn)一般用分析純或化學純；規(guī)?；a(chǎn)一般用工業(yè)級原材料。中試時需進行不同級別原材料的替代研究，有時還需重新成本核算。
6.新生成雜質(zhì)：中試時重點研究。若新雜質(zhì)量較大，還需定性研究以分析產(chǎn)生原因，并進一步研究減少產(chǎn)生量，必要時制定注冊標準加以控制，并考慮新雜質(zhì)的安全性問題。
7.有機溶劑殘留量：實驗室規(guī)模一般用紅外干燥或真空干燥箱，很容易控制有機溶劑殘留量；中試及生產(chǎn)規(guī)模一般用普通干燥箱或自然干燥，需重新考察。
8.晶型控制：中試和小試相比容器材質(zhì)、結(jié)晶速度、結(jié)晶時間等皆可能不同，晶型也可能改變。口服固體制劑的API（尤其是難溶性藥物）應考察中試和小試時的晶型是否一致。
9.三廢處理：中試以上規(guī)模生產(chǎn)時三廢生成量成百倍千倍地增加，需進一步研究三廢的循環(huán)利用和無害處理。
10.申報時應提供中試以上規(guī)模樣品的研究結(jié)果，但很多申報單位僅做實驗室規(guī)模樣品或?qū)嶒炇乙?guī)模成比例地簡單放大，可能導致修改工藝和質(zhì)量標準等補充申請。
來源：Internet
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