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嘉峪檢測網(wǎng) 2022-02-12 22:20
編者語
Mzwinsunny曾發(fā)表過《溶出試驗的作用原來如此強大，且看FDA觀點！》譯文，原英文題目為Dissolution Testing for Generic Drugs: An FDA Perspective。文中有一節(jié)對調(diào)釋制劑乙醇誘導(dǎo)的劑量傾瀉做了簡要介紹，包括做劑量傾瀉試驗的原因、FDA對申報品種的要求、體外劑量傾瀉試驗的溶出條件等。
CFDA在2016年3月18日發(fā)布了公告（2016年第61號），其附件《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中規(guī)定：飲用含酒精的飲料可能會影響藥物自調(diào)釋制劑中釋放。酒精會改變藥物釋放特性，導(dǎo)致藥物過快釋放，并改變藥物體內(nèi)暴露量，進(jìn)而影響藥物的安全性和有效性。建議研發(fā)緩釋口服固體制劑時進(jìn)行相應(yīng)的體外研究，以評價制劑在體內(nèi)酒精環(huán)境中出現(xiàn)藥物突釋的可能性。應(yīng)考察制劑在不同濃度的酒精溶媒中的釋放情況。某些特定情況下可能需要進(jìn)行制劑與酒同服時的生物等效性研究。”這個指導(dǎo)原則緊跟國外研究情況，填補了國內(nèi)多年的空白，對調(diào)釋制劑仿制藥研發(fā)、注冊申報、一致性評價具有重要意義。
為了使業(yè)內(nèi)同行進(jìn)一步了解劑量傾瀉，小編對國外相關(guān)資料進(jìn)行了翻譯整理，希望對各位有所幫助，同時歡迎各位專家、同行對相關(guān)指南、技術(shù)要求、制劑處方工藝開發(fā)進(jìn)行探討。
原文標(biāo)題
Regulatory Considerations for Alcohol-Induced Dose Dumping of Oral Modified-Release Formulations
Thomas P. Friebe, Firouz Asgarzadeh, Ann Gray, Kevin Hughes, Johann-Philipp Hebestreit, Yvonne Rosiaux, Mahmud Yunis, Amina Faham
在過去幾十年里，調(diào)釋（MR）系統(tǒng)已經(jīng)徹底改變了原料藥的給藥方式。通過保持更一致的血藥濃度，患者的依從性得到了改善，副作用得到了減少，促進(jìn)了更有效的治療。絕大多數(shù)患者受益于調(diào)釋制劑的藥理優(yōu)勢和服用的方便性。然而，當(dāng)含乙醇的飲料與調(diào)釋藥物同服時，有一部分患者會產(chǎn)生意外的藥物過量。由于藥物從調(diào)釋系統(tǒng)中的釋放是由聚合物基質(zhì)或由聚合物包衣控制的，如果制劑在含乙醇的液體中溶解，釋放控制就會遭到破壞，就可能會發(fā)生劑量傾瀉（Dose Dumping）。
“劑量傾瀉”是指藥物在短時間內(nèi)全部或絕大部分快速釋放（1）?；贏PI的治療指數(shù)、藥代動力學(xué)特性和適應(yīng)癥，可能會導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用甚至致命。藥物與含乙醇飲料同服而引起的劑量傾瀉，稱為“乙醇誘導(dǎo)的劑量傾瀉”（ADD）。
調(diào)釋釋放——有益，也有風(fēng)險
乙醇飲料消費遍及全世界各地。某些病人，如患有慢性疼痛或抑郁癥的人，有可能傾向于采用飲酒作為一種處理方式來應(yīng)對他們的疾病，這是因為酒的生理效應(yīng)與麻醉劑類似（2）。盡管產(chǎn)品說明書中做出了有關(guān)警告，但是如果患者將藥品與乙醇飲料同時服用，就可能導(dǎo)致意外的ADD發(fā)生。雖然二者很少同時服用，但是由于殘留的乙醇存在，ADD仍然可能會發(fā)生。如果一個人故意使用高濃度的乙醇飲料從緩釋制劑中提取高劑量的API（通常是阿片類鎮(zhèn)痛藥），那么故意的ADD就會發(fā)生。
本文不去關(guān)注這種故意的ADD（包括防濫用處方），而是強調(diào)調(diào)釋制劑應(yīng)具有一個恰當(dāng)?shù)?、耐受的處方來確保病人的安全，例如，對于窄治療窗藥物。
2005 年的“Palladone事件”使監(jiān)管部門提高了對ADD的認(rèn)識（3，4）。Palladone是一個氫可酮緩釋膠囊，采用甲基丙烯酸共聚物B型和乙基纖維素（5）作為控制藥物釋放的材料，二者都溶于乙醇。在健康受試者中進(jìn)行的藥代動力學(xué)研究表明，共同服用240ml（8盎司）40%（80度）的乙醇飲料和12mg的palladone膠囊后，與用水服用相比，會導(dǎo)致氫嗎啡酮的平均血藥濃度提高6倍。這么高的濃度可能是致命的（6）。因此，Palladone從美國市場撤市了。這一事件隨后催生了新的指南，要求企業(yè)在進(jìn)行制劑處方開發(fā)過程中必須要考慮ADD。
監(jiān)管機構(gòu)的考慮
歐盟（7-9），美國（1，10）和其他國家（11）的監(jiān)管機構(gòu)已經(jīng)提出了關(guān)于ADD的指南，然而ICH卻還沒有提出。迄今為止，還沒有一個監(jiān)管機構(gòu)將所有ADD相關(guān)要求匯總在同一份文件中。
歐盟 根據(jù)指南（8）和EMA質(zhì)量工作組（QWP）（9）Q&A部分要求，應(yīng)進(jìn)行乙醇存在下的體外試驗。申請人需要評估所有類型調(diào)釋制劑處方中API非預(yù)期釋放的風(fēng)險，如果出現(xiàn)了ADD或可能出現(xiàn)ADD，產(chǎn)品應(yīng)該重新設(shè)計處方。圖1提供了決策圖。
圖1. 基于EMA指南（8，9）的乙醇誘導(dǎo)劑量傾瀉（ADD）風(fēng)險評估
2011年，一份EMA評估報告（12）要求上市許可持有人（MAH）提供他們阿片類產(chǎn)品對乙醇敏感性的數(shù)據(jù)。共有8個申請人提交了14個產(chǎn)品的數(shù)據(jù)。然而，每個申請人采用了不同濃度的乙醇進(jìn)行評價。在這種情況下，不但方法不夠有效，而且使審評人員很難進(jìn)行判斷和數(shù)據(jù)比較。最近EMA公布的Q&A（9）中提供了所需濃度乙醇的具體指南。
美國。2011年，F(xiàn)DA仿制藥辦公室（OGD）對仿制藥提供了一個簡單的流程（13，14）來應(yīng)對ADD，見圖2。
圖2.FDA乙醇誘導(dǎo)的劑量傾瀉（ADD）應(yīng)對流程-關(guān)鍵仿制藥處方（13）
2014年以來，有一份工業(yè)指南（15）規(guī)定，會把不充分的溶出數(shù)據(jù)作為理由來拒收ANDA申請。此外，F(xiàn)DA對于一些API提供了詳細(xì)的生物等效性溶出建議（16），如非阿片類藥物琥珀酸美托洛爾（17）、可樂定（18）、美金剛（19），二甲雙胍和西他列汀磷酸（20），曲司氯銨（21），這些是廣泛使用的治療慢性疾病的藥物。通常對于這些藥物，乙醇測試濃度需要達(dá)到40%。
FDA和EMA要求比較
EMA和FDA關(guān)于ADD的要求并非完全一致，有時甚至相互矛盾。表1顯示了它們之間的差異主要包括三方面。FDA要求溶出試驗中采用40%乙醇作為介質(zhì)，而EMA要求20%。應(yīng)當(dāng)說明的是，胃中如果達(dá)到40%的乙醇濃度需要攝入240ml含56%乙醇的飲料（基于已有100ml胃液存在于胃中）（4，22）。
這么大的乙醇攝入量在極端情況下似乎是可以實現(xiàn)的，即“酗酒”。此外，乙醇通常在30分鐘內(nèi)在胃腸道迅速吸收和消除（23）。因此，在體外要求對40%乙醇耐受似乎更與乙醇濫用相關(guān)，而20%乙醇可能更接近出現(xiàn)意外ADD的情況。
EMA和FDA要求之間的差異可能會使處方設(shè)計師會產(chǎn)生困惑，不知該遵循哪個。由于許多制藥公司在全球范圍內(nèi)經(jīng)營，他們不希望在不同地區(qū)賣不同處方的產(chǎn)品，因此可能強制要求處方設(shè)計師開發(fā)出對40%乙醇耐受的處方，不管這是否與生理相關(guān)。這對處方開發(fā)是一個明顯的技術(shù)障礙，甚至可能阻礙有價值的藥物的推出。
乙醇敏感性評估
原料藥和/或輔料對乙醇敏感并不一定意味著制劑會發(fā)生劑量傾瀉。處方設(shè)計師需要評估這一敏感程度，而這樣做時，處方設(shè)計師需要采用已被普遍接受的工具或指南。N. Jedinger等人（25）就如何應(yīng)對這個問題討論了一些有意義的方法來減少ADD的風(fēng)險，包括：影響ADD的理化因素、恰當(dāng)?shù)幕|(zhì)系統(tǒng)和技術(shù)策略。
通過比較每個溶出取樣點的相似性可以評價溶出行為的相似性。有不同方法可以進(jìn)行溶出行為比較，但是一個在FDA關(guān)于NDA和ANDA的文件里（26-28）討論最多的如下：
模型非依賴法是使用差異因子（f1）和相似因子（f2）來比較溶出行為（29）。差異因子（f1）用來計算兩條曲線每個時間點的溶出百分比的差異。相似因子（f2）用來衡量兩條曲線溶出百分比的相似性。如果兩條曲線相似，f1值應(yīng)接近0、f2值應(yīng)接近100。通常，f1值達(dá)到15（0-15）、f2值大于50（50-100）說明兩條曲線相似。
復(fù)雜因素
文中前部分所描述的法規(guī)指南是關(guān)于體外測試的，這個要求是有必要的，因為如果在臨床試驗中采用志愿者來測定ADD的風(fēng)險可能會引起不必要的風(fēng)險，這被視為是不道德的。處方設(shè)計師把一個復(fù)雜的事件簡單化后會導(dǎo)致過于強調(diào)某些因素（如純聚合物在乙醇的溶解性）而忽視了其他因素（如處方設(shè)計）。
成功開發(fā)一個處方需要考慮藥物和輔料的性能以及處方的設(shè)計。事實上，監(jiān)管部門要求的40%乙醇介質(zhì)的體外結(jié)果不一定能夠預(yù)測體內(nèi)行為，體內(nèi)環(huán)境的復(fù)雜性使其缺少相關(guān)性，以下兩個例子就可以很好說明：
●通常認(rèn)為緩釋骨架片是耐ADD的。Opana是一個羥嗎啡酮緩釋片，為親水性聚合物處方（TIMERX藥物遞送技術(shù)），采用的調(diào)釋聚合物——黃原膠（30）和刺槐豆膠（31）都是醇不溶性膠體。Opana雖然通過了體外ADD溶出試驗，但在體內(nèi)卻是失敗的（32）。
●盡管多顆粒制劑通過胃的轉(zhuǎn)運時間比單片要短，但是經(jīng)包衣調(diào)釋多元制劑通常認(rèn)為會產(chǎn)生ADD，因為其具有較高的有效接觸表面使酸性水醇介質(zhì)進(jìn)入?？ňS地洛是一個多顆粒制劑（微型泵），采用甲基丙烯酸共聚物作為包衣材料。甲基丙烯酸共聚物通常在乙醇中溶解，在體外溶出試驗中沒有通過ADD。然而，其體內(nèi)特性卻不受乙醇的影響（33）。
上面這兩個例子說明，體內(nèi)的ADD是一個多因素事件。因此，當(dāng)前所采用的標(biāo)準(zhǔn)體外評價方法不一定能夠預(yù)測體內(nèi)行為。顯然，這需要一個經(jīng)過特殊設(shè)計的測試方法，必須根據(jù)具體情況去選擇恰當(dāng)?shù)奶幏胶凸に嚕紤]多種因素，如：原輔料性質(zhì)、處方設(shè)計、適應(yīng)癥、劑量傾瀉的風(fēng)險。
總結(jié)
調(diào)釋制劑的ADD對于一部分患者可能具有風(fēng)險。監(jiān)管部門已經(jīng)建立了指南來指導(dǎo)處方設(shè)計師降低處方原因所引起的ADD。然而，僅僅進(jìn)行體外測試是不能夠代表生理環(huán)境的，這可能在以合理的成本開發(fā)有效劑型方面造成技術(shù)障礙。當(dāng)前，不同地區(qū)間缺少統(tǒng)一的要求，這增加了研究開發(fā)的復(fù)雜性，增加了全球化企業(yè)的成本。鑒于制藥行業(yè)的日益全球化，F(xiàn)DA和EMA指南應(yīng)該協(xié)調(diào)有關(guān)ADD的體外試驗條件，例如能反映生理相關(guān)的乙醇濃度和暴露的時間。
國際要用輔料協(xié)會（IPEC）歐洲ADD工作組
國際藥用輔料協(xié)會（IPEC）歐洲ADD工作組計劃公布一份意見書強調(diào)ADD的有關(guān)問題，并建議對當(dāng)前的指南進(jìn)行修訂，以為配方設(shè)計師提供相關(guān)的建議。
來源：藥事縱橫
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