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為推動中國藥品注冊申報(bào)資料遞交標(biāo)準(zhǔn)與國際接軌，提高藥品注冊和審評審批效率，本文深入探討了中國ICH M4模塊一文件制定及實(shí)施的關(guān)鍵考慮。通過梳理分析國外先進(jìn)監(jiān)管機(jī)構(gòu)M4模塊一文件特點(diǎn)，基于藥品注冊申報(bào)科學(xué)高效管理的考量，制定形成中國M4模塊一文件的要求。與ICH M4中涉及藥物質(zhì)量、安全性和有效性相關(guān)技術(shù)資料的其他4個(gè)模塊相比，M4模塊一是中國行政管理要求的文件和信息，應(yīng)當(dāng)體現(xiàn)產(chǎn)品信息和申請信息兩大方面，其中產(chǎn)品信息涉及說明書、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、臨床試驗(yàn)方案、檢查檢驗(yàn)信息、藥物警戒計(jì)劃等內(nèi)容; 申請信息涉及申請狀態(tài)、溝通交流情況、申報(bào)通道、臨床試驗(yàn)過程管理、歷史批準(zhǔn)情況、證明性文件等內(nèi)容。

 

一、中國 M4 模塊一起草的背景和價(jià)值

 

2017年，中國作為第8個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)委員會(ICH) 。2018年，中國在ICH第一次大會中當(dāng)選為ICH管委會成員。ICH M4是ICH第四部分綜合性學(xué)科通用技術(shù)文件，是ICH成員注冊申報(bào)資料通用的格式文件，有固定的粒度化文件和組織架構(gòu)，是注冊申請人向藥品監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)提交的承載藥品注冊信息的重要媒介，有助于審評機(jī)構(gòu)與申請人的交流，便于各個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間互換監(jiān)管信息［1］。中國實(shí)施ICH M4，是推動與全球注冊申報(bào)協(xié)調(diào)統(tǒng)一、提高監(jiān)管效率、加快全球新藥盡快在中國獲批，并最終使患者獲益的重要舉措。

M4模塊一是藥品信息和行政管理信息部分，適用于不同的監(jiān)管要求，各個(gè)國家的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)在各自藥品注冊法規(guī)體系下，可以進(jìn)行轉(zhuǎn)化成藥品信息和行政管理信息的個(gè)性化文件。

2019年，中國起草并發(fā)布了M4模塊一行政文件和藥品信息具體要求。2020年，新的《藥品管理法》、《疫苗管理法》和《藥品注冊管理辦法》( 以下簡稱“新辦法”) 相繼頒布實(shí)施，中國在既往申報(bào)資料要求的基礎(chǔ)上，制定 M4 模塊一，納入臨床試驗(yàn)過程管理、風(fēng)險(xiǎn)控制、新藥與仿制藥管理以及上市前后全生命周期管理等最新要求，細(xì)化和優(yōu)化了處于不同注冊階段和不同注冊目的所適用的文件要求，涵蓋注冊的主要信息。同時(shí)強(qiáng)調(diào)申請人主體責(zé)任，簡化了證明性文件的提交要求。

 

二、歐盟、美國和日本

 

M4模塊一文件的概況歐盟、美國和日本M4模塊一文件，均包括了申請概要信息及產(chǎn)品在不同申請階段需要提交的信息，呈現(xiàn)了行政管理、過程管理及風(fēng)險(xiǎn)管理的相關(guān)要求。但也可看到各國/地區(qū)對于模塊一文件的要求也有所不同，在各類信息要求上各有側(cè)重。見表1。

 

 

 

美國M4模塊一文件包含了產(chǎn)品信息、申請概要信息以及其他模塊無法涵蓋的相關(guān)信息，體現(xiàn)了從溝通交流、快速通道申請、爭議解決、年度報(bào)告、風(fēng)險(xiǎn)管理到上市后研究的全生命周期管理信息［2］。為指導(dǎo)企業(yè)申報(bào)，美國的M4指南( US-M4 ) 中 的Mapping Section 以表格的形式呈現(xiàn)了不同類型注冊申請( IND，NDA/BLA，ANDA) M4 模塊一各部分內(nèi)容與聯(lián)邦法典第21卷( 21CFＲ) 相關(guān)章節(jié)的對應(yīng)關(guān)系。

歐盟M4模塊一對特殊類型的申請( 基于文獻(xiàn)資料的申請、仿制藥申請等) 要求在模塊一提供簡明總結(jié)。M4模塊一部分子項(xiàng)按照不同類型的審評程序( 集中程序、互認(rèn)程序或成員國程序) 分別制定了相關(guān)要求并索引至不同的指南鏈接，如不同類型的審評程序藥品特性摘要和說明書適用不同的模板和指南，如附條件批準(zhǔn)項(xiàng)僅適用于集中審評程序［3］。

日本M4模塊一文件包含了監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)證明文件，并包含了較多的藥物背景信息，如藥物發(fā)現(xiàn)及研究起源、背景信息、國外應(yīng)用情況以及相似藥品的清單［4］。

綜上，歐盟、美國和日本M4模塊一文件包含了兩方面信息: ① 需要監(jiān)管機(jī)構(gòu)核準(zhǔn)的關(guān)鍵技術(shù)信息，包括說明書、標(biāo)簽、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、臨床試驗(yàn)方案和風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃等批準(zhǔn)文件。② 全生命周期各個(gè)階段的過程管理信息，包括會議申請、快速通道、年度報(bào)告、爭議解決及兒科用藥等。

 

三、 中國 M4 模塊一文件制定的考慮

 

中國M4模塊一文件主要結(jié)合現(xiàn)階段藥品研發(fā)上市規(guī)律的認(rèn)知，借鑒歐盟、美國和日本M4模塊一文件相關(guān)內(nèi)容，從產(chǎn)品信息和申請信息兩方面，明確了臨床試驗(yàn)、上市注冊及上市后變更等各個(gè)注冊階段所適用的文件要求，形成符合我國監(jiān)管要求的框架性文件。

其中，產(chǎn)品信息主要涵蓋了以M4其他模塊的主要研究結(jié)果為基礎(chǔ)的、監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)信息的關(guān)鍵內(nèi)容，如說明書、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、通用名及風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃等。申請信息是對產(chǎn)品注冊流程的管理要求，如申請狀態(tài)、上市后研究和上市后變更等，特別是《藥品注冊管理辦法》實(shí)施以來，納入了加快上市注冊程序、溝通交流會議以及持有人管理的相關(guān)要求。伴隨著上市后研究的持續(xù)進(jìn)行，產(chǎn)品信息和申請信息在注冊各個(gè)環(huán)節(jié)動態(tài)更新，既符合全生命周期管理的要求，也便于清晰呈現(xiàn)不同產(chǎn)品不同注冊階段的關(guān)鍵信息。

 

3.1 說明函

 

說明函是對申請背景及重要內(nèi)容的簡要說明，其中包含了產(chǎn)品基本信息、注冊分類及依據(jù)、申請事項(xiàng)及其相關(guān)支持性研究以及加快上市注冊程序申請等重要信息。

 

3.2 產(chǎn)品信息相關(guān)材料

 

產(chǎn)品信息相關(guān)材料全方面承載了產(chǎn)品自身屬性的相關(guān)信息，包含兩方面: 一方面涵蓋了模塊二 ～ 模塊五中未包含的涉及技術(shù)審評、檢查檢驗(yàn)以及通用名稱核準(zhǔn)等文件，其內(nèi)容均對應(yīng)著不同的規(guī)范或指南，例如，說明書和標(biāo)簽內(nèi)容和格式應(yīng)符合《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》，制造和檢定規(guī)程內(nèi)容和格式應(yīng)符合《中華人民共和國藥典》( 以下簡稱《中國藥典》) ，通用名稱核定材料應(yīng)符合國家藥典委員會通用名稱報(bào)送資料要求等。另一方面涵蓋了產(chǎn)品相關(guān)證明性文件，包括原輔包來源證明文件、專利不侵權(quán)聲明、特殊藥品立項(xiàng)批復(fù)以及研究機(jī)構(gòu)資質(zhì)證明文件等。此外，新辦法實(shí)施后，強(qiáng)調(diào)申請人主體責(zé)任，刪減了委托研究合同等相關(guān)證明性文件的要求。

其中，說明書包裝標(biāo)簽，區(qū)分了研究藥物和上市藥品，并分別適用臨床試驗(yàn)申請和上市及上市后變更申請。首先，說明書包含了藥品安全性、有效性的重要科學(xué)數(shù)據(jù)、結(jié)論和信息，用以指導(dǎo)安全、合理使用藥品［5］，也是最終需要核準(zhǔn)的批準(zhǔn)文件。同時(shí)，說明書具有階段性，是按照說明書格式要求不斷完善的過程，從臨床階段開始撰寫說明書符合以終為始的理念。同理，對于產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、臨床試驗(yàn)相關(guān)資料以及檢查相關(guān)信息明確了各個(gè)申報(bào)階段的不同要求。

 

3.3 申請狀態(tài)

 

申請狀態(tài)是申請人/持有人按照其產(chǎn)品的成熟程度所遞交的呈現(xiàn)產(chǎn)品申報(bào)歷程的文件，包括既往批準(zhǔn)情況、臨床試驗(yàn)情況、上市申請情況、上市后研究情況以及注銷藥品注冊證書情況。其中，針對臨床試驗(yàn)過程中基于風(fēng)險(xiǎn)識別評估特點(diǎn)，特別強(qiáng)調(diào)且區(qū)分了申辦者與監(jiān)管機(jī)構(gòu)不同的職責(zé)，按照新辦法分為2種情形: ① 申辦者在藥物臨床試驗(yàn)期間，發(fā)現(xiàn)存在安全性問題或者其他風(fēng)險(xiǎn)而主動調(diào)整、暫?；蚪K止臨床試驗(yàn)，此種情形在 1．4．2 申請調(diào)整臨床試驗(yàn)方案、暫?；蛘呓K止臨床試驗(yàn)項(xiàng)下予以說明。② 申辦者未按要求開展臨床試驗(yàn)或者臨床試驗(yàn)用藥出現(xiàn)質(zhì)量問題等情形的，監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求調(diào)整、暫停或終止臨床試驗(yàn)，此種情形則在 1．7．3 要求申辦者調(diào)整臨床試驗(yàn)方案、暫停或終止藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)下予以說明。

 

3.4 加快上市注冊程序

 

加快上市注冊程序申請是實(shí)施以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的創(chuàng)新驅(qū)動戰(zhàn)略的具體舉措。該項(xiàng)單獨(dú)列出了突破性治療藥物程序、附條件批準(zhǔn)程序、優(yōu)先審評審批程序及特別審批申請程序，以及上述程序的終止程序。對于符合適用范圍和適用條件的藥物，可按相關(guān)工作程序申請，并在該項(xiàng)予以說明。同時(shí)，為推進(jìn)中國創(chuàng)新藥研發(fā)，也列出了后續(xù)其他加快注冊程序。

 

3.5 溝通交流

 

申請人在藥物臨床試驗(yàn)申請前、藥物臨床試驗(yàn)過程中以及藥品上市許可申請前等關(guān)鍵階段，可以就重大問題與藥品審評中心等專業(yè)技術(shù)機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流。藥品注冊過程中，藥品審評中心等專業(yè)技術(shù)機(jī)構(gòu)可以根據(jù)工作需要組織與申請人進(jìn)行溝通交流，在服務(wù)于產(chǎn)業(yè)界的同時(shí)更科學(xué)地履行監(jiān)管職責(zé)。特別在60d臨床默示許可實(shí)施后，在確保受試者安全、確定臨床試驗(yàn)申請資料的完整性以及實(shí)施臨床試驗(yàn)的可行性方面，體現(xiàn)了溝通交流的必要性。

該部分單獨(dú)列出了會議申請、會議背景資料和會議相關(guān)信函3個(gè)方面，呈現(xiàn)了溝通交流過程的完整信息。更為重要的是申請人就關(guān)鍵技術(shù)問題雙方達(dá)成的共識或需要進(jìn)一步完善的相關(guān)研究進(jìn)行了歸納、答復(fù)并總結(jié)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)對注冊申報(bào)的可行性進(jìn)行了評估和建議，同時(shí)明確了是否納入加快注冊程序及原因，以作為審評審批的重要參考文件。

 

3.6 臨床試驗(yàn)過程管理信息

 

按照藥物臨床試驗(yàn)研發(fā)規(guī)律，將臨床試驗(yàn)過程中的變更或者新發(fā)現(xiàn)均納入到臨床試驗(yàn)過程管理。該部分列明了新增適應(yīng)證，可能增加受試者安全性風(fēng)險(xiǎn)的臨床試驗(yàn)變化或者新發(fā)現(xiàn)以及基于風(fēng)險(xiǎn)識別調(diào)整、暫?；蚪K止臨床試驗(yàn)3種情形。隨著臨床試驗(yàn)期間各類變更技術(shù)指導(dǎo)原則相繼出臺，進(jìn)一步引導(dǎo)并規(guī)范了臨床試驗(yàn)過程管理。

 

3.7 藥物警戒與風(fēng)險(xiǎn)管理

 

藥物警戒與風(fēng)險(xiǎn)管理是以保護(hù)受試者安全出發(fā)，通過風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測、識別、評估和控制等一系列舉措建立起的藥物警戒體系和風(fēng)險(xiǎn)管理的具體要求，是品種安全性信息的重要組成部分。模塊一參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則歸納了三方面的內(nèi)容，包括研發(fā)期間的安全性更新報(bào)告( DSUR) 、其他潛在的嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)信息以及風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃。其中，DSUR 涵蓋了報(bào)告周期內(nèi)收集到的與藥物相關(guān)的安全性信息進(jìn)行全面深入的年度回顧和評估，并適用ICH E2F的要求［6］，而SUSAR需要通過藥物警戒電子系統(tǒng)( PV系統(tǒng)) 提交，因此未包含在該部分。其他潛在的嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)信息涵蓋了搜集到的藥物臨床試驗(yàn)過程中出現(xiàn)的安全性風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)信息進(jìn)行評估和管控的相關(guān)內(nèi)容［7］。風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃( RMP) 涵蓋了藥物警戒計(jì)劃和風(fēng)險(xiǎn)最小化控制措施，是在識別和描述藥物重要的已識別風(fēng)險(xiǎn)、重要的潛在風(fēng)險(xiǎn)和重要的缺失信息基礎(chǔ)上建立的，同時(shí)， RMP 也是監(jiān)管機(jī)構(gòu)核準(zhǔn)的批準(zhǔn)文件，申辦方需要在上市后嚴(yán)格執(zhí)行RMP 中藥物警戒活動計(jì)劃和風(fēng)險(xiǎn)最小化控制措施，保證RMP 中的風(fēng)險(xiǎn)信息得到及時(shí)更新，并始終采取適當(dāng)?shù)乃幬锞浠顒雍惋L(fēng)險(xiǎn)最小化措施，以確保產(chǎn)品的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)［8］。

 

3 .8 上市后研究和上市后變更

 

持有人應(yīng)當(dāng)主動開展藥品上市后研究，對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性進(jìn)行進(jìn)一步確證，加強(qiáng)對已上市藥品的持續(xù)管理。必要時(shí)在批準(zhǔn)文件中應(yīng)附上藥品上市后研究要求，持有人需要按照批準(zhǔn)文件中上市后研究的要求，在規(guī)定時(shí)限內(nèi)完成并按要求提交補(bǔ)充申請、備案或者報(bào)告，同時(shí)持有人應(yīng)對已上市藥品持續(xù)開展藥品安全性、有效性以及質(zhì)量可控性研究，根據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)及時(shí)備案或補(bǔ)充申請。

考慮到上市后研究和上市后變更是2個(gè)概念，模塊一文件將其單獨(dú)列明。上市后研究是在安全、有效和質(zhì)量可控性方面的進(jìn)一步確證和數(shù)據(jù)的累積。而上市后變更則是強(qiáng)調(diào)變更對于藥品安全、有效和質(zhì)量可控性的風(fēng)險(xiǎn)和產(chǎn)生的影響程度實(shí)行分類管理。當(dāng)然上市后變更不是為變而變，其目的也是為了提升藥品安全、有效和質(zhì)量可控性。

 

3.9 申請人和生產(chǎn)企業(yè)資質(zhì)

 

藥品注冊申請人應(yīng)當(dāng)為能夠承擔(dān)相應(yīng)法律責(zé)任的企業(yè)或者藥品研制機(jī)構(gòu)等，境外申請人應(yīng)當(dāng)指定中國境內(nèi)的企業(yè)法人辦理相關(guān)藥品注冊事項(xiàng)，申請藥品上市許可時(shí)，申請人和生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)已取得相應(yīng)的《藥品生產(chǎn)許可證》。該部分區(qū)分了對于不同的注冊申請階段關(guān)于申請人和生產(chǎn)企業(yè)不同的資質(zhì)文件要求。

 

四、小結(jié)與展望

 

 M4模塊一中國行政管理文件完整呈現(xiàn)了產(chǎn)品全生命周期內(nèi)的產(chǎn)品信息和行政管理信息要求，對于處在不同階段的不同類型產(chǎn)品，申請人可選擇適用的項(xiàng)目進(jìn)行撰寫申報(bào)，有助于引導(dǎo)業(yè)界在藥品全生命周期不同階段選擇適用的文件申報(bào)，實(shí)現(xiàn)注冊信息動態(tài)更新和科學(xué)管理，進(jìn)而提高注冊和審評的效率。

隨著藥品審評審批制度改革等一系列加快藥品上市注冊的法規(guī)文件的相繼出臺，提出了新的監(jiān)管要求。M4模塊一作為框架性文件，從產(chǎn)品信息和申請信息2個(gè)方面呈現(xiàn)了新辦法及其配套文件的相關(guān)要求，產(chǎn)品信息要求有助于監(jiān)管機(jī)構(gòu)快速了解所申報(bào)產(chǎn)品的行政信息、關(guān)鍵特征信息等，申請信息則有助于呈現(xiàn)產(chǎn)品全生命周期申報(bào)的不同階段、是否納入加快審評通道等狀態(tài)。M4模塊一文件的要求一方面可進(jìn)一步提高審評質(zhì)量和效率，另一方面可作為 ICH M4 Q，S，E 未涵蓋技術(shù)信息( 說明書、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝、風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃等) 的補(bǔ)充，進(jìn)而使ICHM4成為完整體系。

M4模塊一文件目前主要涵蓋的是現(xiàn)行法規(guī)文件相關(guān)要求，對于緊急使用授權(quán)、爭議解決、環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)、兒科用藥等在實(shí)際審評過程中已納入了相關(guān)考慮，后續(xù)將適時(shí)根據(jù)需要進(jìn)一步修訂和完善。