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美國(guó)食品藥品管理局（FDA）于2021年9月發(fā)布了《新藥和生物制品的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估供企業(yè)用的指導(dǎo)原則》（草案），詳細(xì)介紹了FDA目前采用的新藥審評(píng)的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的“獲益-風(fēng)險(xiǎn)框架”方法。該指導(dǎo)原則用最大的篇幅討論了新藥注冊(cè)申請(qǐng)人為 FDA獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供信息、上市前應(yīng)采取的行動(dòng)，也簡(jiǎn)要介紹了上市后應(yīng)采取的措施。中國(guó)目前還沒(méi)有類(lèi)似的指導(dǎo)原則，詳細(xì)介紹FDA該指導(dǎo)原則，期望對(duì)國(guó)內(nèi)藥品監(jiān)管部門(mén)的新藥和新生物制品的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估有所啟迪，特別是對(duì)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人在新藥和新生物制品全生命周期，尤其是在開(kāi)發(fā)過(guò)程中，為藥品監(jiān)管部門(mén)提供獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估信息的行動(dòng)有幫助，從而有益于加速藥品審評(píng)的進(jìn)程以及對(duì)申報(bào)藥品做出準(zhǔn)確審評(píng)結(jié)論。

 

美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）于 2021年9月發(fā)布了《新藥和生物制品的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估供企業(yè)用的指導(dǎo)原則》（草案）［1］。該指導(dǎo)原則主要是向藥品注冊(cè)申請(qǐng)人（下文簡(jiǎn)稱(chēng)“申請(qǐng)人”）說(shuō)明 FDA 為了做出新藥和新生物制品的某些上市前和上市后監(jiān)管決策，如何進(jìn)行獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以及申請(qǐng)人應(yīng)如何通過(guò)開(kāi)發(fā)項(xiàng)目的設(shè)計(jì)和實(shí)施為FDA的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供信息。

 

中國(guó)目前還沒(méi)有類(lèi)似的指導(dǎo)原則，本文詳細(xì)介紹FDA該指導(dǎo)原則，期望對(duì)國(guó)內(nèi)藥品監(jiān)管部門(mén)的新藥和新生物制品的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估有所啟迪，也對(duì)申請(qǐng)人在新藥和新生物制品開(kāi)發(fā)過(guò)程中，為藥品監(jiān)管部門(mén)提供獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估信息的行動(dòng)有所幫助，從而有益于加速審評(píng)的進(jìn)程以及對(duì)申報(bào)品種做出準(zhǔn)確結(jié)論。

 

一、該指導(dǎo)原則的前言 

 

該指導(dǎo)原則的目的是向藥品申請(qǐng)人和其他利益相關(guān)者闡明，F(xiàn)DA對(duì)根據(jù)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法 》（FD&C Act）第505（c）節(jié)提交的新藥申請(qǐng)（new drug applications，NDA），以及根據(jù)《公共衛(wèi)生服務(wù)法》（Public Health Service Act，PHS Act）第351（a）節(jié)提交的生物制品許可證申請(qǐng)（biologics license applications，BLA），做出某些上市前和上市后監(jiān)管決策，如何考慮藥品的益處、風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)管理措施。該指導(dǎo)原則首先闡明了藥物評(píng)價(jià)和研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）以及生物制品評(píng)價(jià)和研究中心（Center forBiologics Evaluation and Research，CBER）獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重要考慮因素，包括如何使用患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。然后討論了申請(qǐng)人如何通過(guò)開(kāi)發(fā)方案的設(shè)計(jì)和實(shí)施，為 FDA 的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供信息，以及他們應(yīng)如何在上市申請(qǐng)中提供獲益和風(fēng)險(xiǎn)信息。它還討論了FDA和申請(qǐng)人之間，與NDA或BLA開(kāi)發(fā)相關(guān)的獲益-風(fēng)險(xiǎn)的互動(dòng)機(jī)會(huì)。該指導(dǎo)原則最后給出了獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的其他考慮，這為上市后的監(jiān)管決策提供了依據(jù)。

在該指導(dǎo)原則中，術(shù)語(yǔ)患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)（patientexperience data）包括（1）由任何人（包括患者、患者家屬成員和家庭護(hù)理員、患者權(quán)益組織、疾病研究基金會(huì)、研究人員和藥物生產(chǎn)商）收集的數(shù)據(jù)，以及（2）旨在提供患者對(duì)疾病或狀況體驗(yàn)的信息，包括：（a）這類(lèi)疾病或狀態(tài)或相關(guān)治療對(duì)患者生活的影響（包括身體和社會(huì)心理影響），（b）患者對(duì)這類(lèi)疾病或狀態(tài)的治療偏好。

3月·成都｜藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系的建立和實(shí)施

該指導(dǎo)原則適用于從上市前批準(zhǔn)到上市后狀態(tài)，為支持有關(guān)NDA或BLA的某些監(jiān)管決策，而進(jìn)行的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。這包括有關(guān)批準(zhǔn)的任何監(jiān)管要求的決策，例如在批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū)中包含加框警告、上市后研究要求和承諾以及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和緩解策略（risk evaluation and mitigation strategies，REMS）。這些監(jiān)管決策是根據(jù)特定的，適用的法律和監(jiān)管機(jī)構(gòu)及標(biāo)準(zhǔn)做出的。該指導(dǎo)原則涉及其中一些機(jī)構(gòu)，但并未試圖列出或涉及的所有些機(jī)構(gòu)。

該指導(dǎo)原則不直接涉及整個(gè)藥物開(kāi)發(fā)生命周期中，可能發(fā)生的其他監(jiān)管決策，例如關(guān)于研究性新藥（investigational new drug，IND）首次人體試驗(yàn)和擴(kuò)大使用申請(qǐng)的決策，這也可能需要FDA考慮關(guān)于研究性或上市藥物的益處和風(fēng)險(xiǎn)的信息。然而，該指導(dǎo)原則中討論的設(shè)想可能仍然與這些其他類(lèi)型的決定相關(guān)。

FDA根據(jù)2017年《FDA再授權(quán)法 》（FDA Reauthorization Act）標(biāo)題 I 下，《處方藥使用者收費(fèi)法》（Prescription Drug User Fee Act，PDUFA）第六次授權(quán)的目標(biāo)以及《21世紀(jì)治療法》（21st CenturyCures Act）第3002（c）（8）節(jié)的要求，制定了該指導(dǎo)文件，頒布了關(guān)于使用相關(guān)患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)和相關(guān)信息，為監(jiān)管決策提供信息的指導(dǎo)原則。該指導(dǎo)原則借鑒并符合國(guó)際協(xié)調(diào)理事會(huì)（International Councilfor Harmonization，ICH）的“M4E（R2）：通用技術(shù)文件（Common Technical Document，CTD）-有 效 性”［ICH M4E（R2）］供企業(yè)用的指導(dǎo)原則［2］。

 

二、 FDA的新藥和生物制品獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法

 

2.1 監(jiān)管背景

根據(jù)FD&C Act，對(duì)于批準(zhǔn)在美國(guó)上市的新藥，F(xiàn)DA必須確定該藥物在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中規(guī)定、推薦或建議的條件下使用，是安全有效的。按照這一標(biāo)準(zhǔn)證明有效性，需要實(shí)質(zhì)性證據(jù)（substantial evidence）表明，該藥物具有其聲稱(chēng)或表示具有的效應(yīng)［3］。因?yàn)樗兴幬锒伎赡墚a(chǎn)生不良反應(yīng)，證明安全性需要顯示藥物的益處大于風(fēng)險(xiǎn)。只有在證明產(chǎn)品“安全、純凈和有效”的情況下，才頒發(fā)生物制品許可證。效力（potency）長(zhǎng)期以來(lái)被解釋為包括有效性（effectiveness）。FDA還一般認(rèn)為有效性的“實(shí)質(zhì)性證據(jù)”對(duì)于支持許可證發(fā)放是必要的。“實(shí)質(zhì)性證據(jù)”標(biāo)準(zhǔn)是指證明藥物有益證據(jù)的質(zhì)量和數(shù)量，見(jiàn) 《提供人用藥品和生物制品有效性臨床證據(jù)》供企業(yè)用的指導(dǎo)原則［3］。FDA還發(fā)布了1份關(guān)于該主題的公開(kāi)解釋指導(dǎo)原則草案，題為《證明人用藥品和生物制品有效性的實(shí)質(zhì)性證據(jù)》［4］。最終，該指導(dǎo)原則將代表FDA對(duì)該主題的當(dāng)前看法。

因此，獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估被納入FDA的新藥和生物制品上市申請(qǐng)的監(jiān)管審評(píng)。從廣義上來(lái)說(shuō)，在FDA 藥品監(jiān)管背景下的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是對(duì)在批準(zhǔn)的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中所述的使用條件下 ，藥品的益處（及其不確定性）是否超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)（及其不確定性和風(fēng)險(xiǎn)管理方法），做出基于信息的判斷。就該指導(dǎo)原則而言，關(guān)鍵益處是對(duì)開(kāi)發(fā)方案研究中，主要和其他臨床重要終點(diǎn)一般評(píng)估的有利效應(yīng)；關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)是指從臨床和（或）公共衛(wèi)生角度來(lái)看，就其頻率和（或）嚴(yán)重程度和（或）嚴(yán)重性而言，非常重要的不利效應(yīng)。獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估考慮申請(qǐng)人在NDA或BLA中提交的安全性和有效性的廣泛證據(jù)，以及許多其他因素，包括藥物擬用于治療或預(yù)防疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性、其他可用療法的益處和風(fēng)險(xiǎn)，以及確保該藥物的益處大于其風(fēng)險(xiǎn)所需的任何風(fēng)險(xiǎn)管理方法。

當(dāng)藥物的益處被確定為具有臨床意義，并且該藥物的安全性特征良好且未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的安全風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，新藥的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可能很簡(jiǎn)單。在確定或預(yù)期存在潛在嚴(yán)重安全風(fēng)險(xiǎn)的情況下，如威脅生命或與有意義的發(fā)病率相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估變得更具挑戰(zhàn)性。在這些情況下，做出基于信息的判斷，即藥物具有良好的獲益-風(fēng)險(xiǎn)特點(diǎn)，需要確定該藥物的益處和風(fēng)險(xiǎn)已充分描述，并且如果該產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)，對(duì)適應(yīng)癥人群的益處將超過(guò)安全風(fēng)險(xiǎn)。這種確定需要對(duì)現(xiàn)有證據(jù)的充分評(píng)估，識(shí)別數(shù)據(jù)差距，并仔細(xì)考慮一系列復(fù)雜的因素，包括疾病的嚴(yán)重程度、患者人群和現(xiàn)有治療狀況。

在預(yù)計(jì)有嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)的情況下，某些發(fā)現(xiàn)可能支持有利的藥物獲益-風(fēng)險(xiǎn)特點(diǎn)，從而支持批準(zhǔn)。如果藥物在嚴(yán)重或危及生命的疾病或狀態(tài)的最重要臨床結(jié)果中，清楚表明有直接和有意義的益處，F(xiàn)DA可確定該藥物具有良好的風(fēng)險(xiǎn)特征。或者，可以確定該藥物具有超過(guò)當(dāng)前可用治療的特殊的重要優(yōu)勢(shì)（如對(duì)現(xiàn)有治療無(wú)效的患者有效，或可治療當(dāng)前療法未解決的重要臨床結(jié)果）。有利的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可能還需要，證明采用適當(dāng)措施，上市后可將風(fēng)險(xiǎn)控制在可接受的水平。最后，在某些情況下，可以通過(guò)確定獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的亞人群（如以疾病嚴(yán)重程度、遺傳、病理生理或歷史等因素為特點(diǎn)），確立有利的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（即使在更廣泛的人群中并不是這樣），然后將藥物說(shuō)明書(shū)的適應(yīng)癥指向該人群。這也可能適用于迅速緩解癥狀或改善患者功能的藥物，如在開(kāi)始用藥后不久沒(méi)有獲益的患者，可以停止用藥并降低其個(gè)人風(fēng)險(xiǎn)。

整體獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與個(gè)體評(píng)估之間可能存在矛盾。所謂整體獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是指對(duì)預(yù)期患者群的評(píng)估，而個(gè)體評(píng)估是指處方醫(yī)生和患者對(duì)單一患者具體情況和條件的評(píng)估。例如，F(xiàn)DA可能得出結(jié)論，如果一種藥物獲得批準(zhǔn)，群體的嚴(yán)重不良事件的預(yù)期頻率（如果獲得批準(zhǔn)）將超過(guò)該藥物的益處，即使一些患者可能愿意接受這類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)。例如，當(dāng)藥物的益處不大，并且很難預(yù)測(cè)或減輕嚴(yán)重的、不可逆的不良事件時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)這種情況。如果能夠確定最有可能獲得最大獲益、最小風(fēng)險(xiǎn)或兩者兼而有之的個(gè)體或亞群，則對(duì)預(yù)期人群的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，很可能是有利的，并且可使患者及其醫(yī)療保健提供者的個(gè)人決定，得到更好的信息。

在某些情況下，如在對(duì)用于診斷和治療傳染病的藥物或被確定為受管制藥品的藥物審評(píng)時(shí)［5］，F(xiàn)DA 的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估包括目標(biāo)患者群和其他人群的更廣泛的公共衛(wèi)生考慮因素，如與誤用、意外接觸相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，或疾病傳播。

FDA 的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估包括具體案例的科學(xué)和醫(yī)學(xué)的多學(xué)科評(píng)估，考慮以下4點(diǎn)。

（1）藥物使用的治療背景：包括藥物擬用于預(yù)防、治療、治愈、緩解或診斷疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，以及當(dāng)前可用治療，滿(mǎn)足患者需求的程度。在需要確定與藥物相關(guān)的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)是否被證明的益處所超過(guò)的情況下，治療背景尤其重要；如果沒(méi)有可用的治療方法，或者可以證明比可用的治療方法有明顯優(yōu)勢(shì)，如通過(guò)證明藥物對(duì)可用治療無(wú)效的患者有效，則更大的風(fēng)險(xiǎn)可能更容易被接受。當(dāng)藥物用于治療有許多風(fēng)險(xiǎn)較小治療方案可供選擇的疾病時(shí)，或者當(dāng)評(píng)估預(yù)防性用藥，而目標(biāo)人群可能是健康人時(shí)，F(xiàn)DA對(duì)潛在嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)或毒性的容忍性可能較低。

（2）在上市前申請(qǐng)中提交和（或）在上市后環(huán)境中產(chǎn)生的證據(jù)：可使 FDA 了解該藥物的益處和風(fēng)險(xiǎn)。證據(jù)來(lái)源包括臨床數(shù)據(jù)、非臨床數(shù)據(jù)、患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)、產(chǎn)品質(zhì)量信息、不良事件的自發(fā)報(bào)告和流行病學(xué)數(shù)據(jù)。

（3）關(guān)于藥物益處和風(fēng)險(xiǎn)的不確定性：盡管通過(guò)精心的研究設(shè)計(jì)和實(shí)施可以減少不確定性，但在監(jiān)管決策時(shí)，現(xiàn)有大量證據(jù)中的一些不確定性是不可避免的，如罕見(jiàn)嚴(yán)重不良事件的頻率或藥物的有效性是否在長(zhǎng)期使用中持續(xù)。通過(guò)對(duì)這種不確定性的適當(dāng)考慮，F(xiàn)DA 采用科學(xué)評(píng)估和監(jiān)管判斷，確定藥物的益處是否大于風(fēng)險(xiǎn)，以及是否需要并能夠解決或緩解這種不確定性的額外措施。獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的不確定性將在“3.2”節(jié)中進(jìn)一步討論。

（4）FDA 減少不確定性和管理風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)管選擇：監(jiān)管考慮的例子包括要求在上市前或上市后進(jìn)行額外的臨床研究，以進(jìn)一步顯示安全性、有效性或劑量反應(yīng)的特點(diǎn)；增加產(chǎn)品質(zhì)量信息；上市后觀察研究或增強(qiáng)藥物警戒 ；說(shuō)明書(shū)內(nèi)容（如使用限制）；或者REMS。

2.2 FDA的獲益-風(fēng)險(xiǎn)框架

FDA進(jìn)行和溝通獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的工具是新藥審評(píng)的獲益-風(fēng)險(xiǎn)框架［6-7］。獲益-風(fēng)險(xiǎn)框架提供了結(jié)構(gòu)化的定性方法，用于識(shí)別、評(píng)估和交流獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的重要考慮因素：

（1）首先概述與治療背景相關(guān)的評(píng)估的重要方面，包括對(duì)“疾病分析”和“當(dāng)前治療選擇”的分析，然后評(píng)估具體產(chǎn)品的“獲益” 和“風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)管理”。

（2）對(duì)上述每個(gè)方面的2個(gè)重要的輸入信息：與獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估最相關(guān)的“證據(jù)和不確定性”，基于證據(jù)及其力度的“結(jié)論和理由”，以及每個(gè)方面發(fā)現(xiàn)的潛在意義。證據(jù)和不確定性不僅與藥物的益處和風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，也與疾病分析和當(dāng)前治療選擇有關(guān)。

（3）最后，概述“關(guān)于獲益-風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論”，綜合有關(guān)藥物益處和風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)和不確定性，并結(jié)合疾病的嚴(yán)重程度和當(dāng)前未滿(mǎn)足患者的需求，考慮這些證據(jù)和不確定性。

FDA目前在其N(xiāo)DA和BLA審評(píng)培訓(xùn)、流程和模板中納入了獲益-風(fēng)險(xiǎn)框架，以支持獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的實(shí)施和溝通。CBER通過(guò)多學(xué)科審評(píng)納入獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，自2013年以來(lái)，已將獲益-風(fēng)險(xiǎn)框架納入其新的 BLA 和補(bǔ)充評(píng)估的臨床審評(píng)模板中。自2015年以來(lái)，CDER已將獲益-風(fēng)險(xiǎn)框架整合到其臨床審評(píng)和決策備忘錄模板中。2019年，作為新藥監(jiān)管方案現(xiàn)代化的一部分，CDER為上市申請(qǐng)（NDA和 BLA）審評(píng)制定了新的綜合審評(píng)流程和模板［8］。該模板包括多學(xué)科、基于問(wèn)題的部分，突出重要問(wèn)題并解決其對(duì)獲益和風(fēng)險(xiǎn)的影響。該模板還呈現(xiàn)了獲益-風(fēng)險(xiǎn)框架，作為第1節(jié)“執(zhí)行摘要”的組成部分［7］。

FDA對(duì)藥物益處和風(fēng)險(xiǎn)的看法，通常是具體產(chǎn)品咨詢(xún)委員會(huì)會(huì)議上討論的題目。FDA可使用獲益-風(fēng)險(xiǎn)框架向委員會(huì)或公眾，傳遞有關(guān)藥物獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重要考慮因素。

 

三、FDA 藥品和生物制品上市前獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重要考慮因素

 

3.1 重要考慮因素

概述從獲益-風(fēng)險(xiǎn)框架方面可以看出，F(xiàn)DA的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估綜合了許多不同的考慮因素。表1提供了評(píng)估中可能包含的考慮因素示例。任何考慮因素的相關(guān)性和相對(duì)重要性取決于申請(qǐng)的具體細(xì)節(jié)。

 

 

3.2 不確定性對(duì)獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的影響

FDA的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估仔細(xì)考慮現(xiàn)有證據(jù)的力度和質(zhì)量，并在獲益-風(fēng)險(xiǎn)框架的各個(gè)方面考慮遺留的不確定性。可能影響獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的不確定性包括但不限于以下7個(gè)方面：

（1）對(duì)患者群和疾病自然史科學(xué)認(rèn)識(shí)的局限性，如由于患者群的疾病表現(xiàn)和進(jìn)展的異質(zhì)性，或缺乏對(duì)風(fēng)險(xiǎn)因素或預(yù)后生物標(biāo)志物的識(shí)別。

（2）方案或研究設(shè)計(jì)的各個(gè)方面，如人群、對(duì)照選擇、終點(diǎn)、持續(xù)時(shí)間和數(shù)據(jù)來(lái)源，以及臨床研究和實(shí)際使用之間的任何差異。

（3）基于抽樣（統(tǒng) 計(jì) 不 確 定 性）或 試 驗(yàn) 問(wèn) 題（如 數(shù) 據(jù) 缺 失 、方案依從性差等）導(dǎo)致的估計(jì)效果變異性的獲益或風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)的可靠性。

（4）對(duì)可能與現(xiàn)有療法合用的該藥物的作用了解有限（如潛在有益的輔助作用、潛在的不良藥物相互作用等）。

（5）建議的風(fēng)險(xiǎn)管理策略（如患者監(jiān)測(cè)），未在臨床試驗(yàn)中研究，或已在臨床試驗(yàn)中研究，但在實(shí)踐中可能難以實(shí)施。

（6）有關(guān)疾病負(fù)擔(dān)和未滿(mǎn)足醫(yī)療需求、潛在獲益的意義以及 風(fēng) 險(xiǎn) 權(quán) 衡 和 不 確 定 性 的 可 接 受 性 的 患 者 信息（patient input）有限。

（7）在藥物生產(chǎn)過(guò)程中引入新技術(shù)或控制策略，或與產(chǎn)品處方或生產(chǎn)相關(guān)的其他潛在問(wèn)題。

如第4節(jié)進(jìn)一步的討論，在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)階段，仔細(xì)注意試驗(yàn)設(shè)計(jì)，可以預(yù)見(jiàn)并可能避免許多不確定性來(lái)源。在其他情況下，只有在試驗(yàn)證據(jù)產(chǎn)生后，不確定性才變得明顯，例如出現(xiàn)非預(yù)期的安全信號(hào)。在這些情況下，識(shí)別涉及這些不確定性的信息，對(duì)于支持獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估變得尤為重要。

治療背景在FDA評(píng)估不確定性的可接受性中起著重要作用。對(duì)于擬用于治療未滿(mǎn)足需求的嚴(yán)重疾病的藥物，F(xiàn)DA可能在批準(zhǔn)時(shí)接受獲益或風(fēng)險(xiǎn)的較大不確定性，例如通過(guò)加速審批途徑［9］。在其他一些情況，例如擬用于治療非嚴(yán)重疾病的藥物且存在其他治療選擇的情況下，F(xiàn)DA不太可能接受獲益或風(fēng)險(xiǎn)同樣大的不確定性。

 

在罕見(jiàn)疾病的藥物開(kāi)發(fā)方案中，較高程度的不確定性是常見(jiàn)的，在這種情況下，疾病的患病率以及由此產(chǎn)生的研究規(guī)模的限制，可能限制安全性和療效特點(diǎn)的準(zhǔn)確性。FDA認(rèn)識(shí)到當(dāng)一種藥物被開(kāi)發(fā)用于治療很少或沒(méi)有批準(zhǔn)的治療方法的嚴(yán)重疾病時(shí)，如果滿(mǎn)足實(shí)質(zhì)性證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，則較大的不確定性或較大的風(fēng)險(xiǎn)是可以接受的。因此，F(xiàn)DA通常在這些情況下采取較大的監(jiān)管靈活性，特別是接受樣本量較小的臨床試驗(yàn)。這種靈活性意味著，為了尊重患者參與研究的意愿，重要的是要最大限度地發(fā)揮這類(lèi)臨床試驗(yàn)的潛力，從藥物開(kāi)發(fā)的早期階段開(kāi)始，就為藥物的益處和風(fēng)險(xiǎn)提供可解釋的科學(xué)證據(jù)。在小樣本研究中，通過(guò)最小化偏倚和最大限度地提高試驗(yàn)設(shè)計(jì)特征（如隨機(jī)化、盲法、富集方法和足夠的試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間）的精確度，優(yōu)化患者貢獻(xiàn)［10］。

3.3 患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)在FDA獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的作用

FDA認(rèn)識(shí)到有意義的患者信息能夠?yàn)樗幬镩_(kāi)發(fā)和監(jiān)管決策提供依據(jù)的重要性，包括在FDA的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中?；颊呤羌膊』驙顟B(tài)經(jīng)驗(yàn)的專(zhuān)家，他們是醫(yī)療結(jié)果的最終利益相關(guān)者?；颊唧w驗(yàn)數(shù)據(jù)可以在整個(gè)藥物生命周期的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的幾乎每個(gè)方面，都可為 FDA 提供信息，包括：（1）治療背景，如疾病及其治療對(duì)患者的影響；患者對(duì)可用治療和未滿(mǎn)足醫(yī)療需求的看法；加強(qiáng)對(duì)疾病或狀態(tài)自然史的了解，包括進(jìn)展、嚴(yán)重性、慢性長(zhǎng)期性。（2）最有意義的潛在獲益。（3）風(fēng)險(xiǎn)和不確定性的可接受性。（4）風(fēng)險(xiǎn)緩解工作的價(jià)值和負(fù)擔(dān)。

如果在藥物開(kāi)發(fā)方案中使用方法合理且適合目的的［11］數(shù)據(jù)收集工具，收集患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)，則所收集的數(shù)據(jù)可提供有關(guān)藥物的益處和風(fēng)險(xiǎn)及其對(duì)患者重要性的直接證據(jù)。在上市前審評(píng)期間，F(xiàn)DA在審查文件中說(shuō)明，相關(guān)患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)是否作為申請(qǐng)的一部分提交，以及相關(guān)信息是否未在申請(qǐng)中提交，但已通知FDA審評(píng)。

如第 2 節(jié)所討論的，F(xiàn)DA必須權(quán)衡患者的觀點(diǎn)和它必須做出的關(guān)于藥物對(duì)患者群整體獲益-風(fēng)險(xiǎn)的判斷。例如，即使一些患者可能從某種藥物獲益，并表示希望獲得某種藥物，但如果 FDA 得出結(jié)論認(rèn)為，該藥物可能對(duì)整體適應(yīng)癥人群造成較大的傷害，F(xiàn)DA 也不會(huì)批準(zhǔn)該藥物。例如，如果該藥物具有重大風(fēng)險(xiǎn)，則獲益可能有限，而且也沒(méi)有辦法確定那些可能通過(guò)使用預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物或其他手段受益的個(gè)體。盡管如此，F(xiàn)DA還是仔細(xì)權(quán)衡并考慮患者的觀點(diǎn)。當(dāng)患者表示治療其疾病，獲益對(duì)他們很重要時(shí)，這將促使FDA做獲益程度的評(píng)估。

 

四、 為獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供信息的上市前的開(kāi)發(fā)行動(dòng)

 

申請(qǐng)人在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中所做的決策和行動(dòng)，以及產(chǎn)生的支持其上市申請(qǐng)的證據(jù)，都可能對(duì)FDA的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估有重要影響?？赡苡绊懌@益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的決策和行動(dòng)示例包括：確定目標(biāo)患者群、確定未滿(mǎn)足這些患者的需求、選擇臨床試驗(yàn)劑量、確定試驗(yàn)設(shè)計(jì)的關(guān)鍵特征、選擇研究終點(diǎn)、并將風(fēng)險(xiǎn)緩解實(shí)踐納入臨床試驗(yàn)。值得注意的是，這些決策和行動(dòng)在支持申請(qǐng)人在其自身藥物開(kāi)發(fā)方案中考慮的任何獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，也很重要。

4.1 藥物開(kāi)發(fā)期間的結(jié)構(gòu)化獲益-風(fēng)險(xiǎn)計(jì)劃

在該指導(dǎo)原則中，結(jié)構(gòu)化獲益-風(fēng)險(xiǎn)計(jì)劃被定義為，申請(qǐng)人在整個(gè)藥物開(kāi)發(fā)生命周期中，考慮產(chǎn)品獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的有目的的行動(dòng)。在可以合理預(yù)期具有挑戰(zhàn)性的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的情況下，獲益-風(fēng)險(xiǎn)計(jì)劃是最有價(jià)值的，這可能是因?yàn)轭A(yù)期的獲益程度不大或高度不確定，或者是當(dāng)可以預(yù)見(jiàn)藥物的嚴(yán)重不良事件時(shí)［例如，基于疑似類(lèi)別效應(yīng)、對(duì)作用機(jī)制的理解和（或）早期或非臨床安全性發(fā)現(xiàn)］。在預(yù)見(jiàn)有嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)的情況下，重要的是考慮風(fēng)險(xiǎn)是否能夠被足夠確定性和重要性的獲益所抵消。獲益-風(fēng)險(xiǎn)計(jì)劃的目標(biāo)是通過(guò)將患者風(fēng)險(xiǎn)降至最低，并證明對(duì)患者群的益處大于風(fēng)險(xiǎn)，引導(dǎo)藥物開(kāi)發(fā)降低重要的不確定性，并針對(duì)可從該產(chǎn)品中獲益的人群，建立有利的獲益-風(fēng)險(xiǎn)狀況（這可能需要將人群限制在預(yù)期獲得較大益處的患者，或有未滿(mǎn)足較大需求的患者，如治療失敗的患者）。

申請(qǐng)人從開(kāi)發(fā)早期開(kāi)始的獲益-風(fēng)險(xiǎn)計(jì)劃，可以通過(guò)幫助確保收集的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和其他支持信息，最適合支持獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，而增加價(jià)值。在整個(gè)開(kāi)發(fā)過(guò)程中產(chǎn)生新的證據(jù)時(shí)，這種計(jì)劃還可以支持重新評(píng)估藥物的獲益-風(fēng)險(xiǎn)狀況，并告知開(kāi)發(fā)方案中的潛在變化。除了支持上市前的開(kāi)發(fā)和評(píng)估外，在上市前階段的上市后獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估計(jì)劃，可為上市后環(huán)境中收集額外信息的方法提供信息，以進(jìn)一步減少不確定性。

獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估計(jì)劃應(yīng)包括盡早確定藥物最重要的潛在利益和風(fēng)險(xiǎn)，以便對(duì)其仔細(xì)評(píng)價(jià)。這種計(jì)劃還包括仔細(xì)考慮如何關(guān)注開(kāi)發(fā)計(jì)劃，以便最好地為最終的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供信息。舉例說(shuō)明這一觀點(diǎn)包括以下8個(gè)方面：

（1）確定更有可能獲得藥物更大預(yù)期益處或不太可能出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件的患者（如利用預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物），從而確定藥物可能具有更有利的獲益-風(fēng)險(xiǎn)的人群。

（2）在整個(gè)開(kāi)發(fā)過(guò)程中收集足夠的數(shù)據(jù)，以了解有效性和安全性或耐受性的劑量暴露反應(yīng)，并整合這些信息，以確定可優(yōu)化相對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)的益處的劑量 ，并提出給藥建議。

（3）選擇主要療效終點(diǎn)，直接測(cè)量患者的感覺(jué)、功能，或生存（或是替代終點(diǎn)，充分認(rèn)識(shí)其替代終點(diǎn)的效應(yīng)與相關(guān)臨床結(jié)果之間的關(guān)系），以便獲得可靠的評(píng)估并減少患者直接受益的不確定性，特別是當(dāng)藥物可能與嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)時(shí)。

（4）在關(guān)鍵情況下使用陽(yáng)性對(duì)照組，以確保與經(jīng)批準(zhǔn)的替代療法相比，該藥物沒(méi)有不可接受的獲益-風(fēng)險(xiǎn)，或表明該藥物比現(xiàn)有療法更有效。

（5）富集試驗(yàn)可證明對(duì)特定亞群（例如，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理治療無(wú)反應(yīng)或不耐受的患者）的益處。

（6）在計(jì)劃臨床試驗(yàn)的樣本量和持續(xù)時(shí)間時(shí)，不僅要考慮療效評(píng)估，還要考慮評(píng)估預(yù)期嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)的精確度。

（7）前瞻性收集數(shù)據(jù)，以評(píng)價(jià)潛在的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)，例如通過(guò)使用目標(biāo)病例報(bào)告表提示和（或）獨(dú)立判定，積極確定相關(guān)不良事件的發(fā)生和性質(zhì)。

（8）在臨床試驗(yàn)中實(shí)施適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)緩解措施，能夠預(yù)防或監(jiān)測(cè)預(yù)期的嚴(yán)重不良事件，以便提供足夠的證據(jù)，證明在批準(zhǔn)后可以充分管理風(fēng)險(xiǎn)。

獲益-風(fēng)險(xiǎn)計(jì)劃的最佳時(shí)間、范圍和工作水平，可能因申請(qǐng)人對(duì)上市申請(qǐng)最終獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估復(fù)雜程度的期望，而有所不同。獲益-風(fēng)險(xiǎn)計(jì)劃可以采取多種形式。ICH M4E（R2）供企業(yè)用的指導(dǎo)原則［2］， 第“2.5.6”節(jié)和2016年7月 ICH“E2C（R2）定期獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告（Periodic Benefit-Risk EvaluationReport，PBRER）”［ICH E2C（R2）］供企業(yè)用的指導(dǎo)原則，第3.18節(jié)［12］，可為申請(qǐng)人提供有用的起點(diǎn)，以在整個(gè)生命周期內(nèi)充分思考獲益-風(fēng)險(xiǎn)計(jì)劃。此外，為藥物開(kāi)發(fā)和評(píng)估量身定制的各種定性結(jié)構(gòu)化方法和支持工具（如價(jià)值樹(shù)、效應(yīng)表、森林圖）已經(jīng)開(kāi)發(fā)出來(lái)，可能有助于支持申請(qǐng)人的獲益-風(fēng)險(xiǎn)計(jì)劃、評(píng)估以及與FDA的溝通［13］。

4.2 在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中申請(qǐng)人和 FDA之間的適當(dāng)互動(dòng)，以充實(shí)獲益-風(fēng)險(xiǎn)計(jì)劃

FDA可以提出深刻認(rèn)識(shí)和監(jiān)管看法，使申請(qǐng)人的獲益-風(fēng)險(xiǎn)計(jì)劃，適合于特定發(fā)展階段出現(xiàn)的問(wèn)題。第2階段末（End of Phase 2，EOP2）會(huì)議通常是關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)，在該時(shí)間點(diǎn)，與 FDA 討論獲益和風(fēng)險(xiǎn)考慮的問(wèn)題，可能特別重要，并可能以某種方式影響第3階段研究的設(shè)計(jì)，從而增強(qiáng)藥物益處和風(fēng)險(xiǎn)的特性描述，包括研究設(shè)計(jì)的決定，選擇合適的患者群、富集策略、有臨床意義的終點(diǎn)、試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間、劑量反應(yīng)評(píng)估和試驗(yàn)規(guī)模。深思熟慮的計(jì)劃還可以加強(qiáng)對(duì)所需的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以支持知情的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。當(dāng)臨床前、早期臨床或其他數(shù)據(jù)確定潛在的安全問(wèn)題，需要更明確地確定藥物的益處和（或）風(fēng)險(xiǎn)，以支持批準(zhǔn)時(shí)，在EOP2的這些討論可能特別重要。

盡管在EOP2討論獲益-風(fēng)險(xiǎn)計(jì)劃很重要，但在在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的早期階段的某些情況下，F(xiàn)DA和申請(qǐng)人之間就獲益和風(fēng)險(xiǎn)考慮的問(wèn)題溝通，可能是有益的。這些溝通可能涉及在首次人體研究的IND前階段，對(duì)所謂益處的臨床意義或非臨床安全信擔(dān)憂(yōu)的討論。它們可能還涉及考慮最佳設(shè)計(jì)，以顯示有限或易受傷害人群的獲益和風(fēng)險(xiǎn)，如罕見(jiàn)或嚴(yán)重疾病或兒科人群。

通常，獲益-風(fēng)險(xiǎn)考慮的問(wèn)題和獲益-風(fēng)險(xiǎn)計(jì)劃的討論，在FDA和申請(qǐng)人之間正式會(huì)議的標(biāo)準(zhǔn)流程中進(jìn)行［14］。申請(qǐng)人可將“獲益-風(fēng)險(xiǎn)考慮的問(wèn)題”添加為提議的問(wèn)題和（或）議程項(xiàng)目，并在會(huì)議包中提供相關(guān)補(bǔ)充信息。FDA在獲益和風(fēng)險(xiǎn)考慮的問(wèn)題可能提供的信息類(lèi)型，取決于產(chǎn)品、適應(yīng)癥、當(dāng)前治療背景、產(chǎn)品開(kāi)發(fā)階段以及與獲益、風(fēng)險(xiǎn)或其他開(kāi)發(fā)問(wèn)題相關(guān)的不確定性。隨著在整個(gè)開(kāi)發(fā)過(guò)程中獲得更多信息，F(xiàn)DA在這些主題上的信息可能發(fā)生變化。FDA 的最終上市前獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，基于作為NDA或BLA一部分提交的完整信息。

4.3 在開(kāi)發(fā)過(guò)程中收集患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)，以充實(shí)獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)有助于認(rèn)識(shí)藥物開(kāi)發(fā)方案的關(guān)鍵方面以及更廣泛地獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。例如，開(kāi)發(fā)方案早期收集的患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)，有助于確定未滿(mǎn)足的患者需求，并確定目標(biāo)患者群?；颊唧w驗(yàn)數(shù)據(jù)還可以為研究終點(diǎn)的臨床相關(guān)性評(píng)估提供信息，即幫助確定測(cè)量或預(yù)測(cè)對(duì)患者重要的臨床結(jié)果終點(diǎn)。FDA鼓勵(lì)正在考慮收集和利用患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)，作為其有效性或安全性評(píng)估一部分的申請(qǐng)人，在這類(lèi)研究的設(shè)計(jì)階段與FDA早期互動(dòng)，并從相關(guān)的FDA審評(píng)部門(mén)獲得關(guān)于適當(dāng)研究設(shè)計(jì)和任何適用監(jiān)管要求的反饋。

作為以患者為中心的藥物開(kāi)發(fā)和輸入患者信息方案科學(xué)的一部分，F(xiàn)DA正在努力推進(jìn)系統(tǒng)方法的開(kāi)發(fā)和使用，以更好地將患者的聲音納入藥物開(kāi)發(fā)和評(píng)估，并正在制定一系列關(guān)于這些方法的方法學(xué)的指導(dǎo)原則［15］。該指導(dǎo)原則系列的主要組成部分是為臨床試驗(yàn)的臨床結(jié)局評(píng)估（clinical outcome assessment，COA）［11］選擇和（或）開(kāi)展，提供以患者為中心的結(jié)果測(cè)量方法。收集對(duì)患者最重要的癥狀或其他方面的可靠的患者信息，可為終點(diǎn)選擇和開(kāi)展COA提供信息并增強(qiáng)其合理的依據(jù)。臨床結(jié)局評(píng)估可以通過(guò)臨床醫(yī)生、患者、非臨床醫(yī)生觀察者的報(bào)告或基于績(jī)效的評(píng)估，評(píng)估臨床結(jié)局；COA有4種類(lèi)型：患者報(bào)告結(jié)局（patient-reported outcome，PRO）、臨床醫(yī)生報(bào)告結(jié)局（clinician reported outcome，ClinRO）方法 、觀察者報(bào)告結(jié)局（observer-reported outcome，OBSTRO）和績(jī)效結(jié)局（performance outcome，PerfO）［11］。

患者偏好信息（patient preference information，PPI）是另一種類(lèi)型的患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)。PPI評(píng)估患者對(duì)特定替代方案的相對(duì)可取性或可接受性，或在不同替代健康干預(yù)措施的結(jié)果或其他特性中的選擇。生成PPI的方法可以是定性、定量或混合方法［11］。PPI 可能對(duì)藥物開(kāi)發(fā)各個(gè)階段的申請(qǐng)人有用，包括了解治療背景、確定終點(diǎn)和了解獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。它可以被收集用于特定的藥物開(kāi)發(fā)方案，也可以用于更廣泛的治療領(lǐng)域。PPI最適合在以下情況下為監(jiān)管決策提供信息：（1）與預(yù)期獲益相比，存在治療的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)或風(fēng)險(xiǎn)不確定性；（2）患者對(duì)最重要的獲益和風(fēng)險(xiǎn)的看法，在人群中差異很大；和（或）（3）當(dāng)患者對(duì)最重要獲益的看法預(yù)計(jì)與醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人員不同時(shí)。如果可行，PPI將在FDA對(duì)該藥物對(duì)患者群的療效和安全性的評(píng)估范圍內(nèi)考慮，盡管它不能解決重大的安全問(wèn)題或缺乏治療益處。

使用精心計(jì)劃且適合目的的設(shè)計(jì)可增加PPI的最終用途。在使用任何方法之前，申請(qǐng)人應(yīng)該考慮其效用、復(fù)雜性、方法能夠解決研究問(wèn)題的程度以及結(jié)果的可解釋性。當(dāng)包含在監(jiān)管提交文件中時(shí)，PPI應(yīng)通過(guò)預(yù)先規(guī)定的方案和分析計(jì)劃的正式研究收集，并應(yīng)包括廣泛且具有代表性的患者樣本?；颊咂醚芯康母嘈畔?，請(qǐng)見(jiàn)FDA“患者偏好信息-自愿提交、上市前審批申請(qǐng)的審評(píng)、人道主義器械豁免申請(qǐng)和重新分類(lèi)申請(qǐng)（De Novo Requests）以及決策摘要和器械說(shuō)明書(shū)”供企業(yè)用的指導(dǎo)原則第IV節(jié)［16］。

4.4 進(jìn)行額外分析，以充實(shí)獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不可避免地涉及定性的、主觀的判斷，這種判斷權(quán)衡有關(guān)藥物益處和風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)和信息，并考慮特定治療和監(jiān)管背景下的不確定性。然而，在某些情況下，例如，涉及藥物預(yù)期獲益和風(fēng)險(xiǎn)之間復(fù)雜權(quán)衡的決策，或關(guān)于藥物獲益和風(fēng)險(xiǎn)的重大或新的不確定性，額外的獲益-風(fēng)險(xiǎn)分析有助于，告知整體獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可能增加價(jià)值。盡管額外的獲益-風(fēng)險(xiǎn)分析可能在這些情況和其他情況下增加價(jià)值，但它可能并不適用于所有情況，也無(wú)法解決開(kāi)發(fā)方案中的重大問(wèn)題，例如，臨床試驗(yàn)中風(fēng)險(xiǎn)緩解評(píng)估不足。

額外分析可采取各種方式，例如：（1）臨床試驗(yàn)中未直接測(cè)量或充分評(píng)估的重要臨床獲益或風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果的估計(jì)（如從主要替代終點(diǎn)外推）。（2）在某些情況下（如診斷），根據(jù)真實(shí)世界可預(yù)期的獲益和風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果或公共健康結(jié)果的模型，說(shuō)明可擴(kuò)展到臨床試驗(yàn)環(huán)境的患者群或使用環(huán)境（如假陰性診斷對(duì)公共健康的影響）。（3）在綜合分析中整合獲益和風(fēng)險(xiǎn)，和（或）整合關(guān)于結(jié)果可取性以及獲益和風(fēng)險(xiǎn)之間權(quán)衡的信息。

在某些情況下，額外的分析可能在開(kāi)發(fā)的早期增加價(jià)值，特別是在預(yù)期具有嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)藥物的情況下。在預(yù)期的情況下，確保通過(guò)研究、試驗(yàn)或其他方法收集適當(dāng)?shù)男畔?，在藥物開(kāi)發(fā)的早期咨詢(xún)FDA并仔細(xì)計(jì)劃，可提高獲益-風(fēng)險(xiǎn)分析的潛在價(jià)值。數(shù)據(jù)收集和獲益-風(fēng)險(xiǎn)分析的預(yù)先規(guī)范，還可確保透明度并易于解釋結(jié)果。在沒(méi)有預(yù)期到具有挑戰(zhàn)性的獲益-風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題的情況下，如關(guān)鍵試驗(yàn)或上市后出現(xiàn)的安全信號(hào)，額外的獲益-風(fēng)險(xiǎn)分析仍然有用。但是，如果在可用時(shí)間范圍內(nèi)，沒(méi)有獲得或無(wú)法適當(dāng)收集關(guān)鍵數(shù)據(jù)，則其用途可能受到限制。

有許多方法可用于額外的獲益-風(fēng)險(xiǎn)分析，并且有許多方法學(xué)的評(píng)價(jià)［17］。該指導(dǎo)原則未規(guī)定申請(qǐng)人在藥物開(kāi)發(fā)中，應(yīng)遵循的具體方法。適當(dāng)?shù)姆椒▽⑷Q于獲益-風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題和現(xiàn)有信息。結(jié)果的可解釋性和有用性取決于所選方法和基礎(chǔ)數(shù)據(jù)的有效性和假設(shè)，這2項(xiàng)都應(yīng)由FDA全面審評(píng)。為FDA的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供嚴(yán)格的證據(jù)需要仔細(xì)計(jì)劃，并應(yīng)包括與FDA的前瞻性互動(dòng)，以及方法選擇、數(shù)據(jù)、假設(shè)、結(jié)果和不確定性敏感性分析的完整文件。其分析輸出（analysis output）通常不單獨(dú)用于監(jiān)管或其他類(lèi)型的決策，并且FDA將考慮額外的獲益-風(fēng)險(xiǎn)分析，作為整體定性獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和監(jiān)管決策過(guò)程的一部分。

4.5 在上市申請(qǐng)中介紹獲益-風(fēng)險(xiǎn)考慮的問(wèn)題

申請(qǐng)人對(duì)藥物的益處、風(fēng)險(xiǎn)和不確定性的有效溝通，對(duì)于告知獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，支持監(jiān)管決策非常重要，特別是當(dāng)涉及嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)時(shí)。獲益-風(fēng)險(xiǎn)信息的關(guān)鍵來(lái)源是申請(qǐng)人的NDA或BLA。作為NDA提交資料的一部分，申請(qǐng)人必須提供“藥物益處和風(fēng)險(xiǎn)的綜合摘要，包括在說(shuō)明書(shū)規(guī)定的條件下，為什么獲益超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)的討論 ”［ 見(jiàn)21CFR314.50（c）（5）（viii）］。ICH M4E（R2）指導(dǎo)原則（FDA于2016年修訂，并于2017年7月作為供企業(yè)用的指導(dǎo)原則采用［2］），提出了在上市前申請(qǐng)中介紹獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估信息的建議。此外，根據(jù)上文第3節(jié)所述的考慮因素，下列信息可能有助于FDA的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：

（1）關(guān)鍵獲益和風(fēng)險(xiǎn)臨床重要性的描述，包括：①討論效應(yīng)和療效強(qiáng)弱（藥物和對(duì)照品之間的差異）。對(duì)于二元結(jié)果，這包括療效絕對(duì)差異和相對(duì)強(qiáng)弱。對(duì)于連續(xù)結(jié)果，這包括評(píng)估量表的背景、平均基線(xiàn)值、對(duì)患者內(nèi)有意義變化的理解以及效應(yīng)強(qiáng)弱在人群中的分布。②探索效應(yīng)的性質(zhì)（如考慮藥物效應(yīng)的時(shí)間過(guò)程和持久性，特定程度獲益的臨床重要性，以及患者信息的重要性）。

（2）對(duì)最重要獲益和潛在風(fēng)險(xiǎn)大小的統(tǒng)計(jì)不確定性的估計(jì)（如置信區(qū)間）。

（3）最重要的獲益與重要潛在風(fēng)險(xiǎn)并排或并列顯示結(jié)果的圖形或表格摘要。應(yīng)注意確保這類(lèi)呈現(xiàn)提供完整、平衡、易于解釋的獲益和風(fēng)險(xiǎn)情況。例如，這包括確保包括所有重要的獲益和風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果，并明確指出何時(shí)出現(xiàn)用于評(píng)估相同獲益或風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果的多個(gè)終點(diǎn)。

（4）關(guān)于獲益和（或）風(fēng)險(xiǎn)、未經(jīng)測(cè)試的風(fēng)險(xiǎn)管理策略或臨床試驗(yàn)各方面與預(yù)期真實(shí)世界使用之間潛在差異（如人群、依從性、安全性監(jiān)測(cè)）的其他不確定性來(lái)源的討論。

在考慮如何在特定產(chǎn)品咨詢(xún)委員會(huì)會(huì)議上提供這類(lèi)信息時(shí) ，這些同樣的考慮可能對(duì)申請(qǐng)人有用。

 

五、 上市后進(jìn)行的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

 

獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不會(huì)隨著FDA對(duì)藥物的批準(zhǔn)而結(jié)束。FDA考慮采用生命周期方法對(duì)藥物獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并承認(rèn)隨著有關(guān)產(chǎn)品有效性或安全性新信息的出現(xiàn)，對(duì)產(chǎn)品獲益和風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)，往往會(huì)隨著時(shí)間的推移而變化。當(dāng)FDA在上市后考慮藥物的獲益、風(fēng)險(xiǎn)和不確定性時(shí)，將根據(jù)批準(zhǔn)后可獲得的關(guān)于藥物的風(fēng)險(xiǎn)和獲得的新信息做出判斷。為獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供的上市后證據(jù)，可有多種來(lái)源，如醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、上市后研究、不良事件報(bào)告、用藥錯(cuò)誤報(bào)告、產(chǎn)品質(zhì)量報(bào)告，在某些情況下，還可來(lái)自從同類(lèi)藥物獲得的新數(shù)據(jù)。這種信息可以收集用于特定目的（如上市后研究要求或REMS評(píng)估），也可通過(guò)常規(guī)監(jiān)測(cè)和藥物警戒獲得。在某些情況下，隨著證據(jù)的積累（包括上市后臨床試驗(yàn)、研究和監(jiān)測(cè)），上市前審評(píng)中確定的嚴(yán)重安全問(wèn)題的不確定性，可能隨著時(shí)間的推移而降低。在其他情況下，上市后可出現(xiàn)新的安全信號(hào)，特別是批準(zhǔn)前臨床試驗(yàn)中未觀察到的罕見(jiàn)不良事件。

當(dāng)新的信息出現(xiàn)，有必要根據(jù)當(dāng)前的批準(zhǔn)要求，重新審查上市藥物的獲益-風(fēng)險(xiǎn)狀況時(shí)，F(xiàn)DA可以獲益-風(fēng)險(xiǎn)框架為指導(dǎo)，進(jìn)行結(jié)構(gòu)化的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。這類(lèi)評(píng)估可影響監(jiān)管決策的示例包括添加、修改或刪除REMS、啟動(dòng)或發(fā)布上市后研究要求、修改說(shuō)明書(shū)（例如添加、修改或刪除方框警告），以及罕見(jiàn)的撤市。FDA上市后獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估通常考慮，上市后不斷演變的證據(jù)力度、藥物獲益和風(fēng)險(xiǎn)遺留的不確定性、上市后如何使用藥物、不斷演變的治療背景，以及替代療法的可用性。

獲益-風(fēng)險(xiǎn)計(jì)劃采用生命周期方法，有助于為申請(qǐng)人的上市后行動(dòng)和決策提供信息。申請(qǐng)人可發(fā)現(xiàn)，在獲益-風(fēng)險(xiǎn)框架或ICH E2C（R2）供企業(yè)用的指導(dǎo)原則［12］的指導(dǎo)下，結(jié)構(gòu)化方法有助于支持他們發(fā)現(xiàn)和評(píng)估新信息以及對(duì)新信息做出決策。

定期報(bào)告是申請(qǐng)人向FDA傳遞信息的重要機(jī)制，可為上市藥物獲益-風(fēng)險(xiǎn)狀況的生命周期評(píng)估提供信息。ICH E2C（R2）供企業(yè)用的指導(dǎo)原則［12］提供 了 ，制定可選擇的定期獲益- 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告（PBRER）的建議，目的是：提交對(duì)新的或正在出現(xiàn)的有關(guān)藥品風(fēng)險(xiǎn)及其在批準(zhǔn)適應(yīng)癥中益處信息的全面、簡(jiǎn)明和批判性的分析，以評(píng)估藥品的總體獲益-風(fēng)險(xiǎn)狀況。

FDA的“以ICH E2C（R2）格式，提供上市后定期安全報(bào)告（定期獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告）”供企業(yè)用的指導(dǎo)原則建議，如果申請(qǐng)人希望提交PBRER，應(yīng)遵循的程序［18］。如果申請(qǐng)人希望提交PBRER，F(xiàn)DA建議申請(qǐng)人遵循ICH E2C 供企業(yè)用的指導(dǎo)原則最新版本所述的格式。

然而，申請(qǐng)人不應(yīng)等待定期安全性更新，報(bào)告潛在的嚴(yán)重安全問(wèn)題?？赡苡绊懰幬铽@益-風(fēng)險(xiǎn)狀況的潛在嚴(yán)重安全問(wèn)題的新信息，應(yīng)及時(shí)傳遞給FDA。

 

六、結(jié)語(yǔ)

 

FDA《新藥和生物制品的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估供企業(yè)用的指導(dǎo)原則》（草案）詳細(xì)說(shuō)明了FDA目前采用的新藥審評(píng)的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法-獲益-風(fēng)險(xiǎn)框架，這是一種結(jié)構(gòu)化的定性方法。該指導(dǎo)原則用最大的篇幅討論了申請(qǐng)人為FDA獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供信息，在上市前應(yīng)采取的行動(dòng)，包括制定并實(shí)施結(jié)構(gòu)化獲益-風(fēng)險(xiǎn)計(jì)劃、與FDA適時(shí)互動(dòng)、收集患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)、進(jìn)行額外分析和在上市申請(qǐng)中介紹有關(guān)獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的信息。FDA該指導(dǎo)原則對(duì)國(guó)內(nèi)相關(guān)從業(yè)者有如下4點(diǎn)啟示。3月·成都｜藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系的建立和實(shí)施

6.1 中國(guó)應(yīng)建立和發(fā)布新藥獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法

新藥獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是藥品監(jiān)管決策的技術(shù)支撐。從本文介紹的FDA指導(dǎo)原則內(nèi)容中可見(jiàn)FDA已建立并實(shí)施新藥獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的“獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估框架”的結(jié)構(gòu)化方法，其中包含極其詳細(xì)的評(píng)估中應(yīng)考慮的重要因素。中國(guó)雖然在國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心內(nèi)部的《化藥及生物制品上市申請(qǐng)臨床專(zhuān)業(yè)審評(píng)報(bào)告模板》中有獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)章節(jié)［19］，但還沒(méi)有正式發(fā)布的相關(guān)文件。期待中國(guó)藥品監(jiān)管部門(mén)在這一章節(jié)的基礎(chǔ)上，總結(jié)我國(guó)的經(jīng)驗(yàn)，建立并發(fā)布中國(guó)的新藥獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法，使新藥獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和監(jiān)管決策更加科學(xué)、準(zhǔn)確和高效。FDA 的“獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估框架”，對(duì)中國(guó)建立新藥獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法有很好的參考價(jià)值。

6.2 新藥注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)向藥品監(jiān)管部門(mén)積極提供獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估信息

申請(qǐng)人的新藥申報(bào)資料是藥品監(jiān)管部門(mén)獲益-風(fēng)險(xiǎn)信息的關(guān)鍵來(lái)源，對(duì)監(jiān)管部門(mén)的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和監(jiān)管決策有重要影響。申請(qǐng)人在新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中，應(yīng)有計(jì)劃的積極收集新藥的獲益-風(fēng)險(xiǎn)信息并在申報(bào)資料中提供這些信息，特別是要提供“藥物益處和風(fēng)險(xiǎn)的綜合摘要，包括在說(shuō)明書(shū)規(guī)定的條件下，為什么獲益超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)的討論”。在中國(guó)相應(yīng)的指導(dǎo)原則出臺(tái)之前，國(guó)內(nèi)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人可參考本文介紹的FDA指導(dǎo)原則 ，收集和申報(bào)獲益-風(fēng)險(xiǎn)信息。

6.3 應(yīng)注意收集和利用患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)是指由任何人提供的患者對(duì)疾病或狀態(tài)體驗(yàn)的信息 ，包括患者治療偏好信息。FDA很重視患者用藥及體驗(yàn)數(shù)據(jù)，2019年7月發(fā)布了《使用說(shuō)明書(shū)（IFU）——人用處方藥和生物制品以及藥品-器械和生物制品-器械組合產(chǎn)品的患者用說(shuō)明書(shū)——內(nèi)容和格式供企業(yè)用指導(dǎo)原則（草案）》［20］。患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)可提供治療背景、最有意義的潛在獲益、風(fēng)險(xiǎn)和不確定性的可接受性、風(fēng)險(xiǎn)緩解工作的價(jià)值和負(fù)擔(dān)等獲益-風(fēng)險(xiǎn)的各個(gè)方面的信息。患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)有助于認(rèn)識(shí)藥物開(kāi)發(fā)方案的關(guān)鍵以及更廣泛地獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，可為藥物開(kāi)發(fā)和監(jiān)管決策提供依據(jù)。中國(guó)申請(qǐng)人和藥品監(jiān)管部門(mén)可參考本文介紹的FDA指導(dǎo)原則，及該指導(dǎo)原則推薦的相關(guān)指導(dǎo)原則，收集和利用患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

6.4 獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果有利情況的多樣性

從廣義上講，獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是對(duì)在批準(zhǔn)的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中所述的使用條件下，藥品的益處（及其不確定性）是否超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)（及其不確定性和風(fēng)險(xiǎn)管理方法），做出基于信息的判斷。獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果可能有下列5種有利情況并可能獲得批準(zhǔn)上市：

（1）安全性特征良好，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的安全風(fēng)險(xiǎn)，且獲益具有臨床意義；（2）在確定或預(yù)期存在潛在嚴(yán)重安全風(fēng)險(xiǎn)的情況下，對(duì)適應(yīng)癥人群的益處將超過(guò)安全風(fēng)險(xiǎn)；

（3）在預(yù)計(jì)有嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)的情況下，如果藥物在嚴(yán)重或危及生命的疾病或狀態(tài)的最重要臨床結(jié)果中，清楚表明有直接和有意義的益處，該藥物又具有良好的風(fēng)險(xiǎn)特征；

（4）在預(yù)計(jì)有嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)的情況下，藥物具有超過(guò)當(dāng)前可用治療的特殊的重要優(yōu)勢(shì)（如對(duì)現(xiàn)有治療無(wú)效的患者有效，或可治療當(dāng)前療法未解決的重要臨床結(jié)果）；

（5）在某些情況下，可以通過(guò)確定獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的亞人群（如以疾病嚴(yán)重程度、遺傳、病理生理或歷史等因素為特點(diǎn)），確立有利的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（即使在更廣泛的人群中并不是這樣），然后將藥物說(shuō)明書(shū)的適應(yīng)癥指向該人群。