中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是提供原料藥或制劑在各種環(huán)境因素如溫度、濕度和光等條件影響下，其質(zhì)量隨時(shí)間變化的情況，并且由此建立原料藥或制劑的貨架期以及推薦的貯存條件。

 

穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是提供原料藥或制劑在各種環(huán)境因素如溫度、濕度和光等條件影響下，其質(zhì)量隨時(shí)間變化的情況，并且由此建立原料藥或制劑的貨架期以及推薦的貯存條件。

 

做ANDA產(chǎn)品研發(fā)和注冊(cè)的都知道，美國(guó)市場(chǎng)的制劑規(guī)格多，且每種規(guī)格有多種包裝形式。這種多規(guī)格多包裝形式的藥品，是很符合市場(chǎng)潮流的，但在產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)有大量的穩(wěn)定性樣品檢測(cè)。我們可以先來算一筆賬，筆者其中一個(gè)ANDA產(chǎn)品有3個(gè)規(guī)格，每個(gè)規(guī)格有4種包裝形式，那么每個(gè)規(guī)格3批注冊(cè)批，那么一個(gè)條件一個(gè)時(shí)間點(diǎn)共有穩(wěn)定性36批穩(wěn)定性樣品需要檢測(cè)。

 

那么就以上述為例進(jìn)行解釋說明。

 

1. 目的

 

此方案提供了某產(chǎn)品2.5mg、5mg和10mg，在不同的環(huán)境包括不同的溫度和濕度下存放時(shí)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，我們進(jìn)行長(zhǎng)期，中間條件和加速穩(wěn)定性試驗(yàn)。匯總的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)用于指導(dǎo)產(chǎn)品儲(chǔ)存條件和有效期的制定。

 

2. 儲(chǔ)存條件和檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)

 

以“一般情況”說明，穩(wěn)定性研究按要求儲(chǔ)存條件分別儲(chǔ)存在各自的恒溫恒濕箱中：

 

儲(chǔ)存條件	溫度	相對(duì)濕度	時(shí)間點(diǎn)
加速	40 ± 2℃	75 ± 5%	0, 3, 6
中間(1) (2) (3)	30 ± 2℃	65 ± 5%	0,3,6,9,12
長(zhǎng)期	25 ± 2℃	60 ± 5%	0,3,6,9,12,18,24,36…

 

備注(1)：根據(jù)不同區(qū)域，如果以30℃±2℃/65%RH±5%RH作為長(zhǎng)期條件，則無需考察中間條件；

 

(2)：如果以25℃±2℃/60%RH±5%RH作為長(zhǎng)期條件，若加速條件6個(gè)月試驗(yàn)沒有顯著性變化，則終止中間條件其他時(shí)間點(diǎn)的檢測(cè)；若加速6個(gè)月或更早時(shí)間點(diǎn)的樣品檢測(cè)結(jié)果不符合標(biāo)準(zhǔn)或發(fā)生顯著性的變化，則需完成中間條件所有時(shí)間點(diǎn)的檢測(cè)。

 

(3)：通常制劑的“顯著性變化”包含以下幾個(gè)方面，含量與初始值相差5%，或采用生物或免疫法測(cè)定時(shí)效價(jià)不符合規(guī)定；任何降解產(chǎn)物超過接受標(biāo)準(zhǔn)；外觀、物理參數(shù)和功能參數(shù)等；某些產(chǎn)品，pH值不符合規(guī)定；12個(gè)劑量單位的溶出度不符合接受標(biāo)準(zhǔn)。

 

3. 穩(wěn)定性樣品信息

 

三個(gè)規(guī)格分別：5mg，10mg，20mg

 

處方關(guān)系：2.5mg與5mg為等片重，且為相似處方；5mg與10mg為等比例處方。

 

根據(jù)ICH指南，其中至少兩批在中試規(guī)模下生產(chǎn)，另一批可在較小規(guī)模下生產(chǎn)。生產(chǎn)不同批次的制劑應(yīng)采用不同批號(hào)的原料。

 

穩(wěn)定性將考察各規(guī)格3個(gè)批次，不同的容器規(guī)格、填充量和規(guī)格。

 

包裝形式如下：有40cc和150cc兩種容器規(guī)格；有30片/瓶、90片/瓶、100片/瓶和500片/瓶不同填充量。

 

根據(jù)ICH指南，制劑的每一種規(guī)格和包裝形式都應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性考察，除非使用了括號(hào)法和矩陣法進(jìn)行簡(jiǎn)化設(shè)計(jì)。

 

4. 穩(wěn)定性簡(jiǎn)化設(shè)計(jì)

 

根據(jù)ICH有兩種簡(jiǎn)化方法，這兩種簡(jiǎn)化設(shè)計(jì)適用于大部分藥物制劑的穩(wěn)定性研究。一般情況下，一個(gè)設(shè)計(jì)方案中不同時(shí)使用這兩種簡(jiǎn)化法。

 

4.1 矩陣法

 

矩陣法分為1/2簡(jiǎn)化”和“1/3簡(jiǎn)化”，是指對(duì)完整研究設(shè)計(jì)進(jìn)行的簡(jiǎn)化策略。比如，1/2簡(jiǎn)化是在完整研究設(shè)計(jì)的每?jī)蓚€(gè)時(shí)間點(diǎn)中去掉一個(gè)，而1/3簡(jiǎn)化則是在每三個(gè)時(shí)間點(diǎn)去掉一個(gè)。但簡(jiǎn)化的某些時(shí)間點(diǎn)中應(yīng)全部被檢測(cè)，包括在起始、結(jié)束和第12個(gè)月時(shí)間點(diǎn)的完全檢測(cè)。

 

時(shí)間點(diǎn)（月）			0	3	6	9	12	18	24	36
規(guī)格	2.5mg	第1批	√	√		√	√		√	√
		第2批	√	√		√	√	√		√
		第3批	√		√		√	√	√	√
	5mg	第1批	√		√		√		√	√
		第2批	√	√		√	√	√		√
		第3批	√		√		√		√	√
	10mg	第1批	√	√		√	√	√		√
		第2批	√		√		√	√	√	√
		第3批	√	√		√	√		√	√

 

1/2簡(jiǎn)化

 

注：“√”→表示應(yīng)被測(cè)試，“×”→表示可以被簡(jiǎn)化掉。

 

所以每種包裝形式最終的簡(jiǎn)化要比1/2 (31/63)少，實(shí)際上是17/63。

 

1/3簡(jiǎn)化

 

時(shí)間點(diǎn)（月）			0	3	6	9	12	18	24	36
規(guī)格	2.5mg	第1批	√	√		√	√		√	√
		第2批	√	√	√		√	√		√
		第3批	√		√	√	√	√		√
	5mg	第1批	√		√	√	√	√		√
		第2批	√	√		√	√		√	√
		第3批	√	√	√		√	√		√
	10mg	第1批	√	√	√		√	√		√
		第2批	√		√	√	√	√		√
		第3批	√	√		√	√		√	√

 

注：“√”→表示應(yīng)被測(cè)試，“×”→表示可以被簡(jiǎn)化掉。

 

所以每種包裝形式最終的簡(jiǎn)化要比1/3 (21/63)少，實(shí)際上是12/63。

 

4.2 括號(hào)法

 

括號(hào)法是一種穩(wěn)定性設(shè)計(jì)方案，它只對(duì)某些特定設(shè)計(jì)（如規(guī)格、包裝尺寸和填充），處于極端的樣品進(jìn)行如同完整設(shè)計(jì)那樣所有時(shí)間點(diǎn)都應(yīng)測(cè)試。這種設(shè)計(jì)假設(shè)任何中間水平的穩(wěn)定性都可以被穩(wěn)定性極端測(cè)試所代表。

 

本產(chǎn)品5mg和10mg為等比例相同處方，2.5mg和5mg、10mg為相似處方，簡(jiǎn)化設(shè)計(jì)如下：

 

填充量 規(guī)格	40cc			150cc
	30片/瓶	90片/瓶	100片/瓶	500片/瓶
2.5mg	√	×	√	√
5mg	×	×	×	×
10mg	√	×	√	√

 

注：“√”→表示應(yīng)被測(cè)試，“×”→表示可以被簡(jiǎn)化掉。

 

通過括號(hào)法簡(jiǎn)化可以減少1/2的檢驗(yàn)工作量。

 

通過上述兩種簡(jiǎn)化法，我們可以看出括號(hào)法相對(duì)更容易理解和接受，而且簡(jiǎn)化量也比較大，但這種方法規(guī)格之間處方必須一致或具有高度相似性。

 

5. 小結(jié)

 

簡(jiǎn)化設(shè)計(jì)適應(yīng)于絕大多數(shù)藥物制劑的正式穩(wěn)定性研究。對(duì)于某些復(fù)雜的給藥系統(tǒng)，其合理性需要進(jìn)一步驗(yàn)證；不管是矩陣法還是括號(hào)法均需不同規(guī)格應(yīng)為相同處方或相似處方；建議穩(wěn)定性樣品放置按全部檢驗(yàn)放置，以防止發(fā)生異常趨勢(shì)時(shí)，啟動(dòng)其他包裝形式、規(guī)格等相應(yīng)的檢測(cè)。