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原料藥開(kāi)發(fā)某步反應(yīng)的設(shè)計(jì)空間DOE優(yōu)化實(shí)例

 

通過(guò)早期試驗(yàn)確定了基本條件，根據(jù)已有的文獻(xiàn)與經(jīng)驗(yàn)知識(shí)，主要結(jié)合預(yù)實(shí)驗(yàn)建立的基本反應(yīng)條件，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，篩選出高風(fēng)險(xiǎn)因素，然后主要采用多變量實(shí)驗(yàn)（DOE）研究了催化劑當(dāng)量、還原劑當(dāng)量、反應(yīng)溫度、溶劑體積、加入速度(滴加還原劑溶液的速度)。

反應(yīng)的主要控制指標(biāo)為起始物料的剩余量—起始物料%，目標(biāo)控制起始物料剩余小于5%。雖然起始物料剩余更多已被證明能夠很容易在后處理步驟中去除，但是為了保證收率和控制反應(yīng)的重現(xiàn)性，仍設(shè)立此指標(biāo)。指標(biāo)二聚體%為雜質(zhì)A的生成量；其為反應(yīng)過(guò)程中生成主要雜質(zhì) (結(jié)構(gòu)略)，該雜質(zhì)較大且在現(xiàn)有的條件中不可避免，后續(xù)已設(shè)置專(zhuān)門(mén)的有效清除步驟，故不作為關(guān)鍵控制指標(biāo)，只了解其生成的影響因素。IM%為***（中間體1）的生成量；以上指標(biāo)均采用已建立的過(guò)程監(jiān)控方法，采用面積歸一化法計(jì)算。

 

1)   風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

 

預(yù)實(shí)驗(yàn)建立的基本反應(yīng)條件，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，制定了氰基還原反應(yīng)過(guò)程的研究因素。

 

 

2)   多變量實(shí)驗(yàn)研究

 

根據(jù)設(shè)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，評(píng)估出的高風(fēng)險(xiǎn)因素采用多變量進(jìn)行研究。按照矩陣式設(shè)計(jì)表順序進(jìn)行。將起始物料（SM）溶解在無(wú)水乙醇-水中，加攪拌溶解，在室溫開(kāi)始滴加還原劑溶液（1.2kg氫氧化鈉溶解于120kg純化水中，再加入3kg還原劑配制），控制滴加速度，使反應(yīng)溫度最終穩(wěn)定在設(shè)置值的±5℃，滴加完成后約10min，取樣檢測(cè)。    

 

 

a)   起始物料剩余量（起始物料%）影響因素分析

 

 

采用minitab19對(duì)所有參數(shù)進(jìn)行方差分析。下表顯示了每個(gè)屬性的p值和每個(gè)參數(shù)的效應(yīng)。

 

 

逐步刪掉效應(yīng)較小的項(xiàng)后，認(rèn)為p值＜0.15的參數(shù)具有顯著影響。方差結(jié)果如下：

 

 

起始物料%的效應(yīng)帕累托圖也顯示還原劑當(dāng)量、催化劑當(dāng)量為主要影響因素。溶劑體積、反應(yīng)溫度在考察范圍沒(méi)有顯著影響。

 

參數(shù)的帕累托圖

 

 

采用JMP14，用標(biāo)準(zhǔn)二乘法，建立起始物料剩余量（起始物料%）與還原劑、催化劑當(dāng)量模型:

 

起始物料%=Exp(7.62932373714409+ -5.21902382148066 * :還原劑當(dāng)量 + -8.03433305221139 * :催化劑當(dāng)量 + (:還原劑當(dāng)量 - 1) *((:氯化鈷當(dāng)量 - 0.3) *-27.0331960135456) + (:催化劑當(dāng)量 - 0.3) * ((:催化劑當(dāng)量 - 0.3) * 238.790198978817)) – 1

等值線(xiàn)與曲面圖如下：

 

起始物料%等值線(xiàn)圖

 

 

起始物料%曲面圖

 

 

根據(jù)等值線(xiàn)圖和曲面圖，還原劑當(dāng)量不小于1.0，催化劑當(dāng)量不小于0.3時(shí)，起始物物料%接近反應(yīng)完全。

 

b)   二聚體生成（二聚體%）影響因素分析

 

預(yù)實(shí)驗(yàn)反應(yīng)過(guò)程已證明會(huì)生成主要雜質(zhì)—二聚體，反應(yīng)液中二聚體%與各因素的方差分析如下   

 

 

參數(shù)的帕累托圖

 

 

雖然試驗(yàn)結(jié)果顯示到影響二聚體的因素，但是二聚體生成量少是因?yàn)槠鹗嘉锪戏磻?yīng)較少，反應(yīng)程度低。采用DOE實(shí)驗(yàn)結(jié)果中，起始物料%與二聚體%數(shù)據(jù)做散點(diǎn)圖，其相關(guān)關(guān)系如下：

 

DOE試驗(yàn)中起始物料%與二聚體%的相關(guān)散點(diǎn)圖

 

 

采用優(yōu)化后的工藝，監(jiān)控反應(yīng)液中二聚體、起始物料反應(yīng)剩余、中間體1量生成的關(guān)系，如下圖：

 

反應(yīng)液中起始物料、中間體1、二聚體隨時(shí)間變化

 

 

c) 還原反應(yīng)結(jié)論總結(jié)

 

DOE考察的參數(shù)范圍設(shè)置及依據(jù)見(jiàn)下表，其他參數(shù)的設(shè)置見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表，參數(shù)的關(guān)鍵性評(píng)估見(jiàn)3.2.S.2.4.1