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［摘要］細(xì)胞和基因治療是國內(nèi)外生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)未來發(fā)展的主要方向之一。從2019年開始，國家藥品監(jiān)督管理局啟動(dòng)中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃，將細(xì)胞和基因治療納入監(jiān)管科學(xué)研究的重點(diǎn)領(lǐng)域。經(jīng)過2年多的研究工作，細(xì)胞和基因治療的監(jiān)管科學(xué)研究取得了一系列成果，有力地提高了監(jiān)管部門的管理和服務(wù)水平。本文簡要介紹監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃實(shí)施以來，細(xì)胞和基因治療重點(diǎn)項(xiàng)目取得的進(jìn)展，并探討未來工作的計(jì)劃和展望。

近年來，隨著生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究的快速發(fā)展，細(xì)胞和基因治療代表的先進(jìn)治療技術(shù)產(chǎn)品在惡性腫瘤、遺傳性疾病、慢性退行性疾病等多種疾病領(lǐng)域顯示出巨大的應(yīng)用潛力，目前已有多個(gè)細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品在國內(nèi)外上市。世界上很多國家政府認(rèn)識到細(xì)胞和基因治療產(chǎn)業(yè)的廣闊應(yīng)用前景，并將其納入生物醫(yī)藥領(lǐng)域重點(diǎn)支持和發(fā)展的方向。我國“十四五”規(guī)劃中，基因與生物技術(shù)被確定為國家七大科技前沿攻關(guān)領(lǐng)域之一，同時(shí)，基因技術(shù)被列為需要提前謀劃布局的前沿科技和產(chǎn)業(yè)變革領(lǐng)域［1］，許多地方政府也制定了一系列加快生命科學(xué)前沿技術(shù)領(lǐng)域發(fā)展的方針和政策。我國近年來細(xì)胞和基因治療相關(guān)的臨床研究數(shù)量快速增加，成為世界上臨床研究熱度最高的國家之一。細(xì)胞和基因治療作為生命科學(xué)研究最前沿的應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域，對監(jiān)管政策和技術(shù)評價(jià)體系提出了很高的要求，由于我國在監(jiān)管政策上尚處于探索期，行業(yè)內(nèi)對于細(xì)胞和基因治療轉(zhuǎn)化研究和臨床應(yīng)用的規(guī)律認(rèn)識尚不充分，對產(chǎn)業(yè)的規(guī)范健康發(fā)展造成了一定影響。

原國家食品藥品監(jiān)督管理總局在2017年發(fā)布了《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則( 試行) 》［2］，明確了細(xì)胞治療產(chǎn)品按照藥品研發(fā)及注冊申報(bào)的總體要求。為進(jìn)一步明確細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品注冊申報(bào)的技術(shù)要求，國家藥品監(jiān)督管理局在2020年實(shí)施的《藥品注冊管理辦法》及配套的《生物制品注冊分類及申報(bào)資料要求》［3］中也明確了細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品研發(fā)和申報(bào)的注冊分類和資料要求，為加快國內(nèi)細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的研發(fā)上市發(fā)揮了重要作用。

細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的產(chǎn)品類型、作用機(jī)制、體內(nèi)作用和代謝特點(diǎn)與傳統(tǒng)小分子或生物大分子藥物有顯著區(qū)別，技術(shù)迭代和升級迅速，不同類型產(chǎn)品制備工藝的復(fù)雜程度、潛在安全性風(fēng)險(xiǎn)等也存在較大差異。建立并完善相關(guān)產(chǎn)品的技術(shù)評價(jià)體系和審評標(biāo)準(zhǔn)，對提高申辦方的研發(fā)和申報(bào)效率，確保上市產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、療效確切、安全可控，盡快滿足患者的臨床治療需求有重要意義。

為提高藥品監(jiān)管科學(xué)水平，國家藥品監(jiān)督管理局在2019年4月啟動(dòng)中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃，首批9個(gè)重點(diǎn)研究任務(wù)中納入了“細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品技術(shù)評價(jià)與監(jiān)管體系研究”［4］，體現(xiàn)出國家藥監(jiān)局對細(xì)胞和基因治療為代表的新興生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展，以及相關(guān)監(jiān)管和評價(jià)體系建設(shè)的高度重視。為實(shí)現(xiàn)首批項(xiàng)目的研究目標(biāo)，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心組織規(guī)劃，中國食品藥品檢定研究院、國家食品藥品審核查驗(yàn)中心等技術(shù)單位共同參與實(shí)施，集中了來自中國科學(xué)院、清華大學(xué)、海軍軍醫(yī)大學(xué)、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院、四川大學(xué)等科研機(jī)構(gòu)的專家力量，共同為我國細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的監(jiān)管科學(xué)建設(shè)出謀劃策。

一、 細(xì)胞和基因治療監(jiān)管體系研究

為探索建立既適合我國國情、又有助于促進(jìn)產(chǎn)業(yè)快速健康發(fā)展的監(jiān)管體系，從調(diào)研我國細(xì)胞和基因治療的臨床研究進(jìn)展情況入手，對我國細(xì)胞和基因治療的臨床研究情況、發(fā)展特點(diǎn)、取得的成績和存在的不足以及對技術(shù)評價(jià)體系的建設(shè)需求進(jìn)行了梳理，總結(jié)了世界上各主要國家細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的研究現(xiàn)狀和臨床結(jié)果。在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，以嵌合抗原受體 T 細(xì)胞( CAＲ-T) 為代表的治療產(chǎn)品在惡性血液腫瘤中取得了出色的臨床療效; 基因治療成為多種罕見病和遺傳病治療的新方向; 干細(xì)胞治療總體上仍處于早期發(fā)展階段，需要通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究證明其臨床獲益?？傮w來說，質(zhì)量穩(wěn)定、安全可控、療效確切的細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品尚無法滿足患者對新治療手段的臨床需求，是我國現(xiàn)階段細(xì)胞和基因治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展的主要矛盾，主要表現(xiàn)在產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展對監(jiān)管體系的建設(shè)和完善提出更高要求，臨床轉(zhuǎn)化研究的規(guī)范性和科學(xué)性有待提高，上中下游的供應(yīng)鏈發(fā)展不夠成熟等方面［5］。

由于細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的研發(fā)制備、使用方法、體內(nèi)作用等方面與其他藥品存在顯著差異，藥品監(jiān)管體系和評價(jià)方法需要不斷完善，以適應(yīng)技術(shù)進(jìn)步和產(chǎn)業(yè)發(fā)展需求。世界上主要國家根據(jù)自身監(jiān)管理念和技術(shù)發(fā)展階段制定了具備不同特點(diǎn)的監(jiān)管模式。研究各國的監(jiān)管政策并分析其對本國產(chǎn)業(yè)發(fā)展的影響，總結(jié)不同監(jiān)管模式下產(chǎn)業(yè)發(fā)展的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)，有助于推演監(jiān)管政策的預(yù)期效果，提高監(jiān)管效率和精細(xì)化程度，并加快國內(nèi)細(xì)胞和基因治療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展速度。

近年來，國內(nèi)外研究機(jī)構(gòu)和學(xué)者對各國細(xì)胞和基因治療產(chǎn)業(yè)的監(jiān)管政策進(jìn)行了深入總結(jié)和比較分析［6－9］，為監(jiān)管科學(xué)研究提供了重要的支撐作用。項(xiàng)目組在以往研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步觀察了不同國家的監(jiān)管政策對產(chǎn)業(yè)發(fā)展的影響，對我國細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展有幾點(diǎn)啟示: 首先，各國家和地區(qū)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)均認(rèn)識到細(xì)胞和基因治療是生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)未來發(fā)展的主要戰(zhàn)略方向之一，已成為生物醫(yī)藥科技競爭的重點(diǎn)領(lǐng)域。美國、日本、歐盟等國家和地區(qū)為加快細(xì)胞和基因治療、再生醫(yī)學(xué)等生物醫(yī)藥前沿科技的發(fā)展，均根據(jù)自身情況制定或調(diào)整了對細(xì)胞和基因治療、再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品等的監(jiān)管要求，以期提高研究效率、加快相關(guān)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。其次，各國監(jiān)管模式對產(chǎn)業(yè)發(fā)展的資源導(dǎo)向有決定性影響。細(xì)胞治療的分類復(fù)雜，不同產(chǎn)品的生產(chǎn)制備和風(fēng)險(xiǎn)獲益差異較大，各個(gè)國家在實(shí)際的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用中都存在類似醫(yī)療技術(shù)和藥品的路徑。多種臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用途徑并存時(shí)，不同轉(zhuǎn)化應(yīng)用途徑的監(jiān)管要求、評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、轉(zhuǎn)化速度成為引導(dǎo)行業(yè)資源投入方向的決定因素。第 三，完善的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對達(dá)到政策預(yù)期目的至關(guān)重要。細(xì)胞和基因治療的作用機(jī)制和分類復(fù)雜，風(fēng)險(xiǎn)獲益差異較大，對監(jiān)管機(jī)構(gòu)的政策制定、組織實(shí)施、監(jiān)督和評價(jià)能力等提出很高要求，建立并及時(shí)完善符合產(chǎn)業(yè)發(fā)展和患者臨床需求的評價(jià)體系和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，對實(shí)現(xiàn)監(jiān)管政策的預(yù)期效果，切實(shí)豐富臨床治療手段，滿足患者對新療法的治療需求有關(guān)鍵影響。通過對國外不同監(jiān)管政策的產(chǎn)業(yè)影響的比較研究，為建立適合我國產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀和特點(diǎn)的監(jiān)管模式、完善我國細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的技術(shù)評價(jià)體系，做好了比較扎實(shí)的基礎(chǔ)準(zhǔn)備。

細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品作為新的治療用生物制品，在監(jiān)管要求方面存在許多空白，監(jiān)管科學(xué)項(xiàng)目成員主要工作在注冊審評、檢查檢驗(yàn)一線，在工作中將監(jiān)管科學(xué)建設(shè)與審評工作緊密結(jié)合，注重在技術(shù)審評和檢查檢驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)和解決問題，及時(shí)總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，探索完善了在注冊檢驗(yàn)要求和工作程序、生產(chǎn)和供應(yīng)鏈管理、臨床獲益風(fēng)險(xiǎn)評估、現(xiàn)場核查、上市后風(fēng)險(xiǎn)控制等方面的工作機(jī)制和要求。國家藥品監(jiān)督管理局開展的監(jiān)管科學(xué)研究為加快細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品上市，盡快滿足我國患者迫切的臨床需求，發(fā)揮了推動(dòng)作用。

二、技術(shù)評價(jià)研究

技術(shù)評價(jià)方面，項(xiàng)目組按照先急后緩、先整體后局部的步驟，對產(chǎn)品研發(fā)迫切需要、問題集中的技術(shù)評價(jià)要求進(jìn)行研究，針對細(xì)胞和基因治療研發(fā)中面臨的藥學(xué)、非臨床和臨床問題，起草制定了一系列技術(shù)評價(jià)指導(dǎo)原則，以加快建設(shè)細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)體系。例如，在臨床研究和評價(jià)方面堅(jiān)持以患者為中心、以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的藥物研發(fā)和審評理念，發(fā)布了免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品［10］和干細(xì)胞治療產(chǎn)品［11］、溶瘤病毒產(chǎn)品［12］臨床試驗(yàn)相關(guān)的技術(shù)指南。在相關(guān)指南中，根據(jù)CAＲ-T 等免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的體內(nèi)作用特點(diǎn)，在評價(jià)臨床療效時(shí)創(chuàng)新性地將療效持續(xù)時(shí)間納入考慮; 在我國現(xiàn)行干細(xì)胞臨床研究監(jiān)管框架下，探討了按照《干細(xì)胞臨床研究管理辦法》［13］開展的非藥物注冊臨床研究用于產(chǎn)品注冊申報(bào)時(shí)的具體要求; 起草了《基因治療產(chǎn)品長期隨訪臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則( 征求意見稿) 》，針對不同類型基因治療產(chǎn)品的潛在風(fēng)險(xiǎn)，細(xì)化了相應(yīng)的長期隨訪要求，以評估患者的長期安全性風(fēng)險(xiǎn)［14］。在藥學(xué)評價(jià)方面，不同細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的工藝和質(zhì)量特性差異較大，藥品審評中心針對基因治療產(chǎn)品［15］、基因轉(zhuǎn)導(dǎo)與修飾系統(tǒng)［16］、免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品［17］以及人源性干細(xì)胞產(chǎn)品［18］藥學(xué)評價(jià)中的重點(diǎn)關(guān)注，起草了相應(yīng)的藥學(xué)研究與評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則。在非臨床評價(jià)方面，藥品審評中心針對細(xì)胞和基因治療非臨床研究中的重點(diǎn)難點(diǎn)問題開展研究，起草了針對基因治療產(chǎn)品［19］ 和基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品［20］非臨床研究與評價(jià)的技術(shù)指導(dǎo)原則，同時(shí)，積極參與國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)( ICH) S12［21］等基因治療相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的討論和轉(zhuǎn)化實(shí)施。

三、新型冠狀病毒肺炎疫情期間的探索

新型冠狀病毒肺炎疫情出現(xiàn)后，項(xiàng)目組將抗疫科研攻堅(jiān)與課題研究緊密結(jié)合，各參與單位充分發(fā)揮自身專業(yè)優(yōu)勢，多學(xué)科綜合優(yōu)勢和經(jīng)驗(yàn)優(yōu)勢，圍繞干細(xì)胞產(chǎn)品治療重癥新型冠狀病毒肺炎相關(guān)的急性呼吸窘迫綜合征和肺纖維化等，進(jìn)行了一系列監(jiān)管技術(shù)要求和標(biāo)準(zhǔn)的探索，以迫切的臨床治療需求為核心，全力投入疫情防控相關(guān)產(chǎn)品的審評審批和科技攻關(guān)工作。國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心在審評工作中及時(shí)總結(jié)規(guī)律，在最短時(shí)間內(nèi)形成了干細(xì)胞治療產(chǎn)品開展新型冠狀病毒肺炎臨床試驗(yàn)的研究設(shè)計(jì)［22］和藥學(xué)申報(bào)資料要點(diǎn)等，規(guī)范了審評標(biāo)準(zhǔn)，通過特別審批程序批準(zhǔn)了CAStem細(xì)胞、人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞等產(chǎn)品開展在重癥新型冠狀病毒肺炎患者中的臨床試驗(yàn)，通過科研攻關(guān)和臨床實(shí)踐，增加了干細(xì)胞等先進(jìn)療法對于改善重癥患者臨床預(yù)后的信心。

四、研究計(jì)劃和展望

2021年7月，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃第二批重點(diǎn)項(xiàng)目，納入了干細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品評價(jià)體系及方法研究，該項(xiàng)目將在監(jiān)管科學(xué)首批重點(diǎn)項(xiàng)目的研究工作基礎(chǔ)上，結(jié)合國際先進(jìn)前沿技術(shù)產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)展和監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)，緊密結(jié)合我國醫(yī)藥前沿生物技術(shù)及產(chǎn)品領(lǐng)域的現(xiàn)狀和監(jiān)管問題，圍繞干細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品評價(jià)方法及標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量研究與質(zhì)量控制評價(jià)技術(shù)、非臨床研究與評價(jià)策略和技術(shù)、臨床結(jié)果評價(jià)、審評要求和上市后監(jiān)管等方面開展研究，開發(fā)藥學(xué)和非臨床評價(jià)方法、臨床試驗(yàn)優(yōu)化設(shè)計(jì)方法、臨床結(jié)局評價(jià)等新工具、新標(biāo)準(zhǔn)和新方法。

細(xì)胞和基因治療產(chǎn)業(yè)化過程中面臨的問題相較于傳統(tǒng)醫(yī)藥工業(yè)更加復(fù)雜，其監(jiān)管科學(xué)建設(shè)是一項(xiàng)涉及政策法規(guī)、科學(xué)倫理、監(jiān)管方法和技術(shù)評價(jià)等的系統(tǒng)工程。項(xiàng)目組下一步將針對干細(xì)胞和基因治療產(chǎn)業(yè)化過程中面臨的瓶頸問題開展研究，深入調(diào)研，廣泛聽取業(yè)內(nèi)專家、研發(fā)企業(yè)和臨床機(jī)構(gòu)等的意見，加強(qiáng)與國家藥品監(jiān)督管理局重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和監(jiān)管科學(xué)基地的合作，提前布局重點(diǎn)熱點(diǎn)問題研究，為監(jiān)管決策提供支持。

此外，細(xì)胞和基因治療作為全球生物醫(yī)藥未來發(fā)展的重點(diǎn)方向，預(yù)計(jì)將是 ICH 等國際藥品研發(fā)和監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)的重點(diǎn)領(lǐng)域之一，監(jiān)管科學(xué)建設(shè)有助于提高我國產(chǎn)業(yè)發(fā)展的規(guī)范性和研究水平，為我國未來參與細(xì)胞和基因治療領(lǐng)域的國際協(xié)調(diào)，提高我國細(xì)胞和基因治療產(chǎn)業(yè)的國際影響力和話語權(quán)，推動(dòng)全球范圍內(nèi)的技術(shù)進(jìn)步、臨床研究和應(yīng)用貢獻(xiàn)力量。