中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

技術(shù)轉(zhuǎn)移作為藥物研發(fā)生命周期中一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，在藥物研發(fā)中起著舉足輕重的作用。無(wú)論是從CRO公司到生產(chǎn)和質(zhì)量的現(xiàn)場(chǎng)，從研發(fā)到生產(chǎn)和質(zhì)量的現(xiàn)場(chǎng)，還是從CRO到研發(fā)現(xiàn)場(chǎng)中的技術(shù)均涉及到轉(zhuǎn)移。換言之，能成功完成轉(zhuǎn)移的生產(chǎn)工藝及分析方法可以視為成熟的工藝和方法。然而研發(fā)過(guò)程中技術(shù)轉(zhuǎn)移的失敗究竟是工藝和方法研究的不夠深入，還是接收方的操作執(zhí)行中的偏差呢？因此，在小試研究相對(duì)成熟的階段，我們可以先對(duì)技術(shù)轉(zhuǎn)移展開(kāi)“思想實(shí)驗(yàn)”，切實(shí)的做好技術(shù)轉(zhuǎn)移前的準(zhǔn)備，提早規(guī)避轉(zhuǎn)移中的風(fēng)險(xiǎn)。本文針對(duì)分析方法和制劑工藝兩個(gè)方面的技術(shù)轉(zhuǎn)移展開(kāi)舉例討論，歡迎廣大同行一起討論研究。

一技術(shù)轉(zhuǎn)移之分析方法

擬定的分析方法在轉(zhuǎn)移方進(jìn)行全面的方法學(xué)驗(yàn)證，并各驗(yàn)證項(xiàng)目均符合方法學(xué)驗(yàn)證要求后的方法在轉(zhuǎn)移之前的思想實(shí)驗(yàn)如何設(shè)計(jì)呢？

舉例：

擬轉(zhuǎn)移的有關(guān)物質(zhì)方法：色譜柱：C18（4.6×250mm，5μm）；流動(dòng)相：10mmol/l的離子對(duì)試劑-甲醇等度洗脫；柱溫：35℃；檢測(cè)波長(zhǎng)：220nm；流速：1.0ml/min；進(jìn)樣量：20μl；

針對(duì)本例中的分析方法思想實(shí)驗(yàn)的切入的問(wèn)題及實(shí)驗(yàn)對(duì)策如下：

1.新購(gòu)入的色譜柱如果分離度達(dá)不到要求或者峰形不能滿足要求怎么辦？

對(duì)策：方法開(kāi)發(fā)之初已經(jīng)篩選過(guò)色譜柱，并且進(jìn)行了色譜柱的耐用性考察，如果方法轉(zhuǎn)移前沒(méi)有以上考慮，那么需要增加色譜柱耐用性的考察。

2.在進(jìn)樣分析時(shí)發(fā)現(xiàn)保留時(shí)間變化較大，基線不穩(wěn)定怎么辦？

對(duì)策：方法開(kāi)發(fā)之初針對(duì)離子對(duì)試劑的平衡時(shí)間進(jìn)行過(guò)考察，如果沒(méi)有需要轉(zhuǎn)移方進(jìn)行系統(tǒng)考察。

3.完全相同的條件出現(xiàn)分離度未達(dá)到要求怎么辦？

對(duì)策：方法開(kāi)發(fā)之初對(duì)不同死體積的儀器間是否有耐用性考察，尤其是不同品牌之間的儀器，當(dāng)然轉(zhuǎn)移方有與接收方相同的儀器時(shí)，可以在相同型號(hào)的儀器上充分考察，如果沒(méi)有基礎(chǔ)研究需要增加儀器耐用性的考察。

4.排除儀器、方法的原因，色譜圖中仍然出現(xiàn)鬼峰怎么辦？

對(duì)策：確認(rèn)方法學(xué)驗(yàn)證中的耐用性的可調(diào)整范圍，如果范圍也沒(méi)有特殊要求，需要梳理供試品制備或者流動(dòng)相配制過(guò)程中的注意事項(xiàng)，逐項(xiàng)對(duì)接收方的人員進(jìn)行培訓(xùn)。

5.排除儀器、方法、人員的原因，在轉(zhuǎn)移的過(guò)程中仍然偏差不斷，鬼峰無(wú)規(guī)律出現(xiàn)怎么辦？

對(duì)策：基于末端吸收是否已經(jīng)加用了鬼峰捕集小柱，如果沒(méi)有需要增加試驗(yàn)考察。

6.排除儀器、方法、人員、鬼峰捕集小柱，還是不定時(shí)出現(xiàn)鬼峰怎么辦？實(shí)際上本例中就發(fā)生了這種現(xiàn)象如圖所示30-48min之間均為未知鬼峰

對(duì)策：本例的個(gè)性化問(wèn)題，離子對(duì)試劑，方法開(kāi)發(fā)之初需要考慮離子對(duì)試劑的廠家和級(jí)別對(duì)色譜圖的影響。

以上結(jié)合實(shí)例列舉了分析方法轉(zhuǎn)移中的思想實(shí)驗(yàn)的展開(kāi)過(guò)程。

二技術(shù)轉(zhuǎn)移之制劑工藝

經(jīng)過(guò)反復(fù)摸索的小試工藝參數(shù)經(jīng)過(guò)相對(duì)成熟的3批小試確認(rèn)后的工藝在轉(zhuǎn)移之前的思想實(shí)驗(yàn)如何設(shè)計(jì)呢？

舉例：

擬定的工藝步驟：濃配-超濾-稀配-過(guò)濾-灌裝-滅菌-燈檢-包裝；

針對(duì)本例中的分析方法思想實(shí)驗(yàn)的切入的問(wèn)題及實(shí)驗(yàn)對(duì)策如下：

1.濃配的實(shí)測(cè)濃度與理論濃度比較偏低或偏高怎么辦？

對(duì)策：偏高問(wèn)題：對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的校驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)，保證稱重準(zhǔn)確，適當(dāng)時(shí)候可以在技術(shù)轉(zhuǎn)移前的校準(zhǔn)環(huán)節(jié)，將電腦稱重后的注射用水采用外部天平進(jìn)行稱重校驗(yàn)。偏低問(wèn)題：攪拌時(shí)間是否充分，在小試中需充分考察，另外在轉(zhuǎn)移中及時(shí)觀察溶液狀態(tài)（是否充分溶解）。在稱量原料時(shí)，原料是否因?yàn)椴环€(wěn)定出現(xiàn)降解，需要對(duì)注意事項(xiàng)逐一進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)移前的培訓(xùn)。

2.超濾發(fā)生藥液損失怎么辦？

對(duì)策：生產(chǎn)線中的超濾柱預(yù)先安裝并且充分試漏是理想狀態(tài)，藥液的損失大概是因?yàn)槲降牟糠炙幬镂茨艹浞值臎_洗掉，直接影響到成品的含量，此時(shí)需要小試中考察沖洗的體積。如果超濾柱后配置，因?yàn)檫B接問(wèn)題造成漏液呢，需要準(zhǔn)備器具時(shí)針對(duì)連接處給予充分接藥液準(zhǔn)備，避免損失。

3.灌裝前期中間體的含量偏低怎么辦？

對(duì)策：在小試研究中因?yàn)榕枯^小，用的多是燒杯等干燥的器具，但是生產(chǎn)線中因?yàn)楣簿€生產(chǎn)后的清洗，管道中必然存在一定的注射用水殘留，殘留的水分會(huì)造成灌裝前期的樣品含量偏低，所以需要考慮這部分稀釋作用，選擇起始階段一定量的藥液返回罐體重新過(guò)濾進(jìn)行灌裝，或者棄掉前段部分，這不操作可以在實(shí)際的轉(zhuǎn)移中考慮具體方案。

4.灌裝量不準(zhǔn)怎么辦？

對(duì)策：因?yàn)槌錃獗Ｗo(hù)導(dǎo)致罐體壓力較高造成灌裝量不準(zhǔn)的情況發(fā)生，需要針對(duì)藥液性質(zhì)及工藝需求選擇合適的灌裝設(shè)備，比如蠕動(dòng)泵，活塞式陶瓷泵等。

5.滅菌后雜質(zhì)水平急劇升高怎么辦？

對(duì)策：滅菌的參數(shù)在小試中進(jìn)行確認(rèn)，但是因?yàn)樵O(shè)備的差異，升降溫速度調(diào)節(jié)不同，對(duì)滅菌后產(chǎn)品的質(zhì)量有明顯的影響（因?yàn)楸酒穼?duì)熱較為敏感），雖然設(shè)備存在差異，可以在小試中考察降溫的時(shí)間，有利于技術(shù)轉(zhuǎn)移中提供參數(shù)設(shè)定參考。

以上結(jié)合實(shí)例列舉了制劑工藝轉(zhuǎn)移中的思想實(shí)驗(yàn)的展開(kāi)過(guò)程。

為了保證技術(shù)轉(zhuǎn)移的成功率，在開(kāi)展技術(shù)轉(zhuǎn)移之前，進(jìn)行充分的“思想實(shí)驗(yàn)”，展開(kāi)個(gè)性化的思考，模擬實(shí)驗(yàn)過(guò)程，提前暴露轉(zhuǎn)移中的細(xì)節(jié)和問(wèn)題，提前試驗(yàn)研究，最終使技術(shù)轉(zhuǎn)移達(dá)到事半功倍的效果。