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藥物開發(fā)和生產(chǎn)的各個階段的根基是分析方法。分析方法需要開發(fā)、驗證和控制，就像所有其他產(chǎn)品和過程開發(fā)活動一樣。原料藥特性、影響API性質(zhì)的因素和關(guān)鍵雜質(zhì)的檢測是藥品研發(fā)有效性和安全性的核心。

 

從藥品研發(fā)歷史上看，含量對產(chǎn)品質(zhì)量、放行檢測和產(chǎn)品控制的關(guān)注嚴重不足。用于測定精密度的變異系數(shù)(Coefficient ofVariation, CV)計算是必要的，但不足以衡量測定方法的可靠性，并且可能因為CV與產(chǎn)品驗收和放行檢測限度沒有關(guān)系而具有誤導(dǎo)性。

 

分析和測定系統(tǒng)必須看作是一個過程。檢測過程由方法、軟件、試劑、分析人員、樣品制備、環(huán)境條件和儀器/設(shè)備組成。質(zhì)量風險管理和統(tǒng)計數(shù)據(jù)分析技術(shù)應(yīng)用于整個實驗過程，并識別可能影響精密度、準確性、線性、信噪比、檢測和定量的限度和任何其參數(shù)的因素，以獲得最佳的分析結(jié)果。

 

本文根據(jù)ICH指導(dǎo)原則中Q2(R1)、Q8(R2)和Q9指南討論了一種分析方法開發(fā)和驗證的系統(tǒng)方法。大致可以分為一下十個步驟。

 

1.確定分析方法的目的(表征/放行)和所有關(guān)鍵質(zhì)量屬性（Critical QualityAttributes, CQAs）

 

分析方法的目的有兩種，一種是用于樣品的放行檢測一種是用于工藝過程中的控制。根據(jù)ICH Q8(R2)和樣品特征確定的終產(chǎn)品的CQAs。對于雜質(zhì)控制來講，需要控制的雜質(zhì)范圍，雜質(zhì)的限度，若雜質(zhì)不做控制的風險評估，該方法與其他方法相關(guān)性，每個測定方法與用于評價產(chǎn)品的其他測定方法的正交性如何。在藥物開發(fā)和生產(chǎn)過程中，該檢測方法如何最小化或影響風險。

 

2.根據(jù)CQAs和開發(fā)目標選擇合適的分析方法

 

分析方法有很多中，最需要關(guān)注的是方法需要具有較高的選擇性和可靠性。

 

3.確定與方法相關(guān)的流程步驟

 

確保所有的分析方法步驟，并且詳細說明了流程、材料試劑和儀器的使用。確定實驗中可能產(chǎn)生偏差和精確度的步驟。

 

4.確定所有與發(fā)布測試相關(guān)的規(guī)格限制

 

對于那些將用于放行測試的分析方法，控制產(chǎn)品放行的限度是什么? 限度設(shè)定的依據(jù)可以從歷史數(shù)據(jù)，行業(yè)標準，基于多批次數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)的偏差和平均值等確定。限度需要反映患者用藥風險、CQAs保證和藥品生產(chǎn)過程中的物料和終產(chǎn)品的控制。

 

5.對需要進行分析的地方進行風險評估

 

分析方法風險評估用于確定分析的步驟對精密度、準確度、線性、專屬性、靈敏度（信噪比）等的影響?？梢允褂霉收夏Ｊ脚c理象分析(Failure Mode andEffects Analysis , FMEA)或其他風險評估方法評估。此外，我們需要在風險中添加CQAs和不確定性的影響因素進行排名。驗證過程均應(yīng)從這個角度出發(fā)，對具體可能影響精密度或者準確度的因素進行驗證。

 

6.

 

a.系統(tǒng)設(shè)計(合適的工藝/設(shè)備/技術(shù))

b.參數(shù)設(shè)計(設(shè)計范圍)

c.可接受范圍設(shè)計(允許偏差)

在風險評估的基礎(chǔ)上，取樣量和取樣方法的確定是關(guān)鍵的考慮因素。

分析開發(fā)可分為三個步驟:1）系統(tǒng)設(shè)計，2）參數(shù)設(shè)計3）可接受范圍設(shè)計。

系統(tǒng)設(shè)計是確保我們選擇合適的材料，合適的技術(shù)和設(shè)備。參數(shù)設(shè)計是通常是通過DOEs來完成的，并確保方法在最佳設(shè)計范圍?？山邮芊秶O(shè)計中的精密度和準確度是最為關(guān)鍵的兩個指標。

 

7. 完成驗證

 

 

圖1方法驗證項目匯總

 

 

圖2方法驗證操作細則

 

 

圖3 ICH Q2(R1)中分析方法驗證內(nèi)容

 

8.定義方法的控制策略

 

一旦該分析方法完成開發(fā)和驗證，就需要制定一個明確的控制策略(PAT)。例如：被分析物和參比分別是什么？如何確定參比的穩(wěn)定性？什么將用于跟蹤和趨勢分析藥品隨時間推移發(fā)生的變化？一旦檢測結(jié)果發(fā)生漂移，用什么來調(diào)整/修正？多套數(shù)據(jù)資料見如何互相參引和利用等。

 

9.對所有分析人員進行該方法的培訓(xùn)

 

應(yīng)對所有使用分析方法的人員進行培訓(xùn)。分析方法中可能出錯的點有：樣本選擇，樣品制備、稱量、混合、稀釋、濃縮、峰位置、進樣方法、時間變化等。

 

10.確定分析方法對工藝變更、驗證和產(chǎn)品合格率的影響

 

總體標準偏差可以表示為:

 

 

隨著分析方法誤差的增加，總體誤差也隨之增加。利用準確度到精密度(Precision ToAccuracy , ATP)模型，可以可視化產(chǎn)品合格率的準確度和精密度之間的關(guān)系。ATP模型顯示了精密度和準確度的變化如何影響產(chǎn)品合格率和分析誤差設(shè)計空間。一般使用數(shù)字5.15表示99%的分析誤差?？傮w測量誤差%= (標準偏差測量誤差*5.15)/(限度最高值-限度最低值)。

 

 

圖4精密度和準確度的關(guān)系

 

重視方法的開發(fā)、驗證和風險控制將極大地提高方法的有效性、藥物研發(fā)質(zhì)量、患者安全。