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引  言

 

制劑研發(fā)常用USP標(biāo)準(zhǔn)的溶出方法（第1法到第7法）大家都比較了解，然而對非USP標(biāo)準(zhǔn)的溶出方法知之甚少，今天就跟各位同行聊一聊那些非USP標(biāo)準(zhǔn)的溶出方法以及可建立體內(nèi)外相關(guān)性的方法。

 

漿法與籃法的變體

 

《Hydrodynamic, Mass Transfer, andDissolution Effects Induced byTablet Location during Dissolution Testing》一文介紹了進(jìn)行溶出試驗及溶出儀校正時片劑落在溶出杯杯底的位置（見圖1）對溶出結(jié)果的影響（夾角越大溶出越快），還研究了片劑在不同位置時周圍溶出介質(zhì)的流體動力學(xué)（見圖2）。使用槳法進(jìn)行溶出試驗有時在槳軸的正下方存在死區(qū)（dead zone），死區(qū)之外的攪拌速度明顯相對更高（死區(qū)之內(nèi)的片劑與之外的片劑溶出曲線具有統(tǒng)計學(xué)差異），有時膠囊和片劑顆粒沉積在死區(qū)產(chǎn)生“錐體效應(yīng)”使得溶出變慢。而增大轉(zhuǎn)速有可能使得溶出方法的不具有合適的區(qū)分力，增加BE不等效的風(fēng)險?；@法也是如此（圖3）。這就引出了兩個問題：如何解決片劑落在溶出杯中的位置引起溶出數(shù)據(jù)的差異；如何增加“死區(qū)”的溶出而又保證溶出方法具有區(qū)分力。

 

 

 

 

如何解決片劑落在溶出杯中的位置引起溶出數(shù)據(jù)的差異

 

《Hydrodynamic, Mass Transfer, andDissolution Effects Induced byTablet Location during Dissolution Testing》一文在研究片劑在溶出杯中的位置對溶出的影響時，提前將片劑（潑尼松校正片和水楊酸校正片）粘至特定的位置，然后緩慢加入介質(zhì)后開始溶出試驗。

 

 

以潑尼松校正片和水楊酸校正片為例，與槳軸中心不同夾角的校正片溶出的速度均比位于槳軸正下方的片劑溶出快。根據(jù)溶出結(jié)果計算差異因子（f1）和相似因子（f2），由表1數(shù)據(jù)可知潑尼松校正片和水楊酸校正片的f2臨近下限邊界時，f2符合要求而f1卻已經(jīng)超出了0至15的要求，因此在比較仿制藥與RLD的溶出曲線時不應(yīng)只關(guān)注f2因子而忽略f1因子，應(yīng)同時關(guān)注f1與f2。

 

 

研究如何消除片劑在溶出杯底不同位置對溶出的影響時Wang Yimin等人發(fā)現(xiàn)采用偏心槳（OPI）系統(tǒng)（偏心槳并不是說槳不是軸對稱結(jié)構(gòu)，槳與標(biāo)準(zhǔn)溶出用的槳結(jié)構(gòu)參數(shù)完全相同，只是安裝后槳的軸心與溶出杯的軸心不在一條直線上，也可以理解為固定槳的軸心與溶出杯的軸心不在一條直線上）可以消除片劑在溶出杯中位置對溶出的影響，試驗方法與上文相同。OPI系統(tǒng)示意圖與參數(shù)圖見圖5a和5b。槳的軸心偏離溶出杯中心8mm。這種OPI系統(tǒng)結(jié)構(gòu)設(shè)計源于Distek股份有限公司。

 

 

采用OPI系統(tǒng)對處于溶出杯中不同位置（具體位置分布見圖6）的片劑進(jìn)行溶出試驗?zāi)M溶出時片劑落在不同的位置。溶出數(shù)據(jù)計算所得差異因子（f1）和相似因子（f2）見表2。表2中的數(shù)據(jù)表明溶出曲線與參比制劑溶出曲線在統(tǒng)計學(xué)上相似。OPI系統(tǒng)的溶出杯底軸向運動總體上更高，能夠去除大部分槳葉下方的不良混合區(qū)，能夠使固體顆粒懸浮，增加的湍流使得混合時間更短（混合效果有所提高），在OPI系統(tǒng)中片劑在溶出杯底的位置不再是影響溶出的關(guān)鍵因素。另外，USP第2法槳在中心位置會對其他對稱流動中的不對稱的小因素（如溶出杯不是絕對對稱的圓柱形、取樣針等）非常敏感，而OPI系統(tǒng)則完全相反（對系統(tǒng)幾何形狀的小變化、設(shè)備缺陷、系統(tǒng)對稱性偏差較不敏感），該系統(tǒng)更具穩(wěn)健性且操作程序和操作員引起的偏差更小。

 

 

 

如何增加“死區(qū)”的溶出而又保證溶出方法具有區(qū)分力

 

USP第2法的流體動力學(xué)研究顯示此法的溶出介質(zhì)運動具有高度不均勻性，并且有可能使溶出的測定值產(chǎn)生顯著變化。同時可能在溶出時易形成錐形堆積（特別是使用致密性輔料的制劑），降低了顆粒與溶出介質(zhì)的接觸面積，使得溶出差異較大，這種情況也會在籃法溶出試驗中發(fā)生。針對以上問題，Vankel工業(yè)公司開發(fā)了PEAK 形溶出杯，消除了顆粒的錐形堆積，提高了釋放速率，同時具有較低的變異性。PEAK 形溶出杯的底部正中心向內(nèi)凸起形成對稱的山峰形狀（底部有倒置的錐體），能夠避免崩解后的顆粒在槳軸正下方的死區(qū)聚集。使用 PEAK 形溶出杯與半球形溶出杯進(jìn)行實驗（僅溶出杯不同），結(jié)果顯示 PEAK 形溶出杯的重現(xiàn)性更好且能夠在一定程度上加快溶出（這種加快溶出的程度可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于增加 25 rpm 對溶出的影響程度）。圖7顯示使用PEAK形溶出杯的CFD模型和標(biāo)準(zhǔn)槳法（7.5cm的槳葉）分別在50rpm與100rpm的轉(zhuǎn)速時，PEAK形溶出杯中的總循環(huán)模式與標(biāo)準(zhǔn)槳法的循環(huán)模式幾乎相同。圖8所示PEAK形溶出杯內(nèi)的剪切分布與標(biāo)準(zhǔn)的槳法沒有什么區(qū)別。

 

 

 

月牙形槳溶出儀

 

月牙形槳是目前使用的槳法的變體（圖9），上段是目前槳法中槳桿的部分，下段為彎曲的毛刷，但不與溶出杯的內(nèi)表面接觸。槳桿旋轉(zhuǎn)時，刷式攪拌槳會掃過溶出杯的底部與側(cè)壁，避免了物料在杯底的錐形堆積，還可以使顆粒均勻分布與混合均勻。通過比較槳法與月牙形槳，Saeed A等認(rèn)為槳法的混合是低效的。月牙形槳在25rpm時就能達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)槳法75rpm甚至更高的轉(zhuǎn)速的混合程度。Qureshi等人認(rèn)為新月形槳提供的攪拌和混合能夠更好的模擬GI的攪拌特征。月牙形槳以25rpm進(jìn)行溶出測定似乎能提供生物相關(guān)的溶出特性，易于發(fā)現(xiàn)被標(biāo)準(zhǔn)槳法減小或覆蓋的缺點。此法在將來似乎可能是替代槳法和籃法的攪拌方法。

 

 

模擬消化道的溶出儀

 

生物相關(guān)溶出壓力模擬系統(tǒng)

 

對于BCS I類和III類藥物的速釋制劑（IR）溶出試驗結(jié)果可用于實現(xiàn)BE豁免，然而BCS II類和IV類藥物以及緩釋制劑（MR）溶出結(jié)果不能豁免生物等效性研究，尤其是緩釋制劑，其釋放不依賴于API的BCS分類。目前溶出能夠模擬胃腸道的pH值、pH值變化、禁食狀態(tài)、進(jìn)食狀態(tài)等，但流體動力學(xué)對制劑的影響（即作用于制劑上的食糜流動、機械壓力引起的胃腸動力對制劑在胃腸道中釋放的影響）尚未充分闡明。制劑在胃腸道中（GI）的特點是經(jīng)過的環(huán)境具有高度可變性和不連續(xù)性，結(jié)合了較長的靜態(tài)階段和動態(tài)運輸過程。在體內(nèi)運輸過程中，有時制劑短時期內(nèi)的速度非常高，有文獻(xiàn)報道在胃排空和回盲腸連接處的速度高達(dá)約 50 cm/s 。食糜的動力學(xué)和湍流動力學(xué)會產(chǎn)生流體動力學(xué)應(yīng)力，從而影響各種劑型釋放的剪切力。通過 MRI 技術(shù)分析獲得的圖像，確定復(fù)雜的胃部運動，胃引起的局部食糜流動速度可高達(dá)12cm/s。在制劑的體內(nèi)運輸過程中固體制劑周圍環(huán)境的機械壓力高達(dá)300mbar。另外通過MRI技術(shù)發(fā)現(xiàn)在禁食條件下腸道中的水分布不均，有3-6個可變的液體體積，均值為12ml。同時還發(fā)現(xiàn)非崩解型固體制劑在胃腸道中有時會處于不與流體接觸的充氣部位，這種不連續(xù)性很可能對藥物釋放、溶出產(chǎn)生影響，特別是MR。另外還有MR的在體內(nèi)的劑量傾瀉與GI中液體（組成和性質(zhì)—是否攝入高脂肪食物、乙醇等）相互作用。這些都對制劑的安全性和有效性具有重要的意義。

 

很顯然常規(guī)的質(zhì)控的溶出方法（USP第1法和第2法—忽略了生理應(yīng)激條件）無法模擬胃腸道的復(fù)雜性。對于某些制劑（緩釋制劑）的研發(fā)常規(guī)的溶出，質(zhì)控方法可能沒有多大實際意義。模擬GI流體組成、性質(zhì)變化等與模擬GI的機械應(yīng)力、間歇性固-液接觸相結(jié)合的生物相關(guān)性溶出過程將有助于新藥處方研究和降低仿制藥生物等效性的研究失敗的風(fēng)險。

 

基于上述需求， G Garbacz 和 WWeitschies 開發(fā)了模擬生理條件機械應(yīng)力的設(shè)備，設(shè)備及原理見圖10。該設(shè)備可將制劑暴露在運動和波動的壓力攪動條件下，動態(tài)階段與靜態(tài)階段交替出現(xiàn)且制劑與溶出介質(zhì)間歇性接觸（與體內(nèi)條件相似）。該設(shè)備由6個含鋼絲網(wǎng)的球組成，球體內(nèi)放置制劑，每個球體分為兩部分。其內(nèi)部氣球周期性充氣和放氣產(chǎn)生壓力波動，介質(zhì)間歇性進(jìn)入，整個操作過程由 LabView7.1 軟件控制。溶出介質(zhì)1.2L，槳葉混合速度100 rpm/min 。已有文獻(xiàn)報道使用該法對雙氯芬酸鈉緩釋片進(jìn)行研究，溶出曲線出現(xiàn)1-3個溶出峰，且與禁食條件下志愿者體內(nèi)血藥濃度相關(guān)，與USP第2法相比該方法更接近雙氯芬酸鈉緩釋片的體內(nèi)釋放，能有效模擬MR在胃腸道中遇到的情況。該系統(tǒng)與其他生物相關(guān)測試系統(tǒng)（如 TIM - 1 和 TIM - 2 ）相比，新開發(fā)的溶出應(yīng)力測試設(shè)備設(shè)計相對簡單。

 

 

TNO TIM-1系統(tǒng)

 

TNO TIM-1系統(tǒng)（示意圖見圖11）中隔室間由玻璃護(hù)套和柔性硅膠內(nèi)壁組成，玻璃夾套除了保持泵入液體的溫度還可以控制硅膠內(nèi)壁上的壓力。水壓變化交替壓縮和放開內(nèi)壁模擬蠕動混合內(nèi)容物（食糜）。通過閥門將隔室分開并調(diào)節(jié)排空速度。排空速度可以模擬生理狀態(tài)變化。該系統(tǒng)可以根據(jù)需要自動“分泌”酸或碳酸氫鹽來保持每個隔室中設(shè)定的pH分布，并且可以通過計算機控制加入胃蛋白酶、脂肪酶、電解質(zhì)、胰酶和膽汁、膽鹽等生物相關(guān)的分泌物。中空纖維過濾膜適用于模擬空腸和回腸部分?；啬c和空腸分泌物以3.9ml/min的速度通過過濾膜，收集濾液（模擬吸收），測定濾液中的藥物。

 

 

TNO TIM-1系統(tǒng)是一個可以用計算機控制的動態(tài)系統(tǒng)，可以模擬人上消化道環(huán)境。該系統(tǒng)的研發(fā)人員以及使用者認(rèn)為TIM1系統(tǒng)是最具生理相關(guān)性的溶出裝置。TNO TIM-1可以模擬人胃和小腸內(nèi)所有的動態(tài)生理過程：分泌相關(guān)的活性酶、膽鹽等；使用生理相關(guān)的緩沖液對系統(tǒng)的pH值進(jìn)行控制；對于消化和獨特的吸收的每個步驟均有適當(dāng)?shù)幕旌虾娃D(zhuǎn)運時間。也可對各種人體GI（胃腸道）生理學(xué)（攝入不同的食物量）、病理學(xué)（胃酸缺乏、疾病改變GI轉(zhuǎn)運）進(jìn)行模擬。TIM系統(tǒng)可用于制劑的選擇、評估臨床表現(xiàn)、預(yù)測食物對藥物的影響、疾病狀態(tài)下處方的表現(xiàn)、連接處方和生物等效性、建立IVIVC。在難溶性藥物（BCS II類和BCS IV類）研究開發(fā)中具有優(yōu)勢----包括沒有介質(zhì)飽和的風(fēng)險，濃度差與體內(nèi)情況類似；易于調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運速率；過濾方法與流通池法相關(guān)。在研發(fā)階段比體內(nèi)研究更具優(yōu)勢，易于操作。TNO TIM-1系統(tǒng)在藥品研發(fā)中已有成功的案例，不再進(jìn)行一一贅述。

 

參考文獻(xiàn)

 

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