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體外診斷試劑是包括可單獨(dú)使用或與儀器、器具、設(shè)備或系統(tǒng)組合使用，對(duì)人體樣本(體液、細(xì)胞、組織樣本等)進(jìn)行體外檢測(cè)的試劑、試劑盒、校準(zhǔn)品(物)、質(zhì)控品(物)等。隨著現(xiàn)代生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，診斷試劑的技術(shù)含量不斷提高，品種不斷增多，應(yīng)用范圍也越來(lái)越廣，已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)單純作為臨床診斷的輔助工具，在疾病的預(yù)防、療效判定、藥物監(jiān)測(cè)、健康狀態(tài)的評(píng)價(jià)以及遺傳性疾病的預(yù)測(cè)等領(lǐng)域，正發(fā)揮著越來(lái)越大的作用。在從事體外診斷試劑標(biāo)準(zhǔn)工作中遇到的問(wèn)題，進(jìn)行初步探討，并提出以下幾點(diǎn)建議。

1．增加試劑批間精密性的檢定

精密性分為批內(nèi)精密性和批間精密性，是評(píng)價(jià)試劑檢測(cè)樣品隨機(jī)誤差的指標(biāo)，一般通過(guò)重復(fù)檢測(cè)某一特定樣品，并分析其數(shù)值的一致性來(lái)評(píng)價(jià)該項(xiàng)指標(biāo)，在標(biāo)準(zhǔn)中以變異系數(shù)的百分比來(lái)表示。不同試劑對(duì)變異系數(shù)的要求不同，通常采用Shah法，要求試劑的批內(nèi)和批間變異系數(shù)不超過(guò)15％，某些特殊試劑的變異系數(shù)不超過(guò)20％。

診斷試劑的標(biāo)準(zhǔn)中一般都設(shè)有批內(nèi)精密性的檢定項(xiàng)目，該項(xiàng)檢定通常是對(duì)同一樣品檢測(cè)10次，計(jì)算變異系數(shù)。然而，不同濃度樣品對(duì)試劑反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)不同，其檢測(cè)誤差也不同。因此，為了在試劑的檢測(cè)范圍內(nèi)更好地評(píng)價(jià)其精密性，應(yīng)選擇包含高、中、低濃度的樣品用于精密性的檢定，其中高、低濃度應(yīng)分別為試劑檢測(cè)范圍的上限和下限。

目前，許多已被批準(zhǔn)上市用于血源篩查或臨床診斷和治療監(jiān)測(cè)的診斷試劑標(biāo)準(zhǔn)中沒(méi)有設(shè)立批間精密性的檢定項(xiàng)目，試劑的批間差異大，給血站篩查和臨床監(jiān)測(cè)帶來(lái)了困難。中國(guó)藥品生物制品檢定所的王佑春等對(duì)10家HIV抗體批批檢試劑的批間精密性進(jìn)行分析，通過(guò)各批試劑檢測(cè)4份樣品的S／CO值，計(jì)算批間的變異系數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)變異系數(shù)小于15％的批次僅占15％，無(wú)一家試劑檢測(cè)4個(gè)樣品的變異系數(shù)均低于15％，表明HIV酶免試劑不同批次之間存在差異，應(yīng)進(jìn)一步改進(jìn)與完善。試劑的批間差異大反映了試劑生產(chǎn)工藝不穩(wěn)定，在制備過(guò)程中可能存在問(wèn)題，應(yīng)進(jìn)一步提高試劑的質(zhì)量，建立診斷試劑批間差異的質(zhì)控品，并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中加入批間精密性的考核指標(biāo)。

2．建立更多的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)

目前，診斷試劑檢定所采用的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)有兩種，一種是國(guó)家統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，這對(duì)于控制各生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品質(zhì)量十分有利；然而隨著診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，體外診斷試劑的不斷增多，涉及的學(xué)科領(lǐng)域日益廣泛，部分診斷試劑沒(méi)有國(guó)家統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，只能采用各生產(chǎn)企業(yè)自制的內(nèi)部質(zhì)控品或購(gòu)買國(guó)外的純品作為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行檢定，難以控制試劑的質(zhì)量。特別是對(duì)于定量診斷試劑，由于不同廠家之間的量值溯源標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，很難衡量診斷試劑定量的準(zhǔn)確性，因此應(yīng)建立更多國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，以控制診斷試劑的質(zhì)量。標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的建立以及生產(chǎn)、驗(yàn)證、保存耗時(shí)費(fèi)力，因此，判斷是否需要建立標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)以及開發(fā)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的先后順序顯得十分重要。

世界衛(wèi)生組織(WHO)負(fù)責(zé)建立國(guó)際生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，并制定了3個(gè)條件：

①具有明顯的醫(yī)學(xué)價(jià)值和發(fā)展前途的新品種，并已有生產(chǎn)單位生產(chǎn)，其效價(jià)和安全性必須用生物檢定方法評(píng)價(jià)；

②在生物試驗(yàn)或診斷試驗(yàn)中所采用的對(duì)照，必須通過(guò)國(guó)際生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)校正；

③在醫(yī)學(xué)研究和臨床診斷中，需用生物檢定方法表示被測(cè)物的質(zhì)或量，且這些數(shù)據(jù)需要相互比較。另外，在2004年WHO生物檢定專家委員會(huì)會(huì)議上，又提出了優(yōu)先建立國(guó)際生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的原則：①已建立的國(guó)際生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)需要更迭時(shí)，優(yōu)先于建立新的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)；②擬建立國(guó)際生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)用于已批準(zhǔn)的新生物制品的質(zhì)量控制或用于已建立的體外診斷方法，優(yōu)先于尚處于研究階段的產(chǎn)品或方法；③擬建立國(guó)際生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)用于多種產(chǎn)品和一種方法；④擬建立國(guó)際生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)用于對(duì)公共衛(wèi)生影響較大的疾病所用的生物制品或體外診斷試驗(yàn)方法的質(zhì)控，優(yōu)于用于其他疾病的生物制品和診斷方法；⑤擬建立國(guó)際生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)用于對(duì)全球公共衛(wèi)生影響較大的疾病所用的生物制品或體外診斷試驗(yàn)方法的質(zhì)控，優(yōu)先于用于對(duì)地區(qū)性公共衛(wèi)生有影響的疾病所用的生物制品和診斷方法；⑥優(yōu)先建立參考試劑用于生物制品管理和科研均有需要的品種。與建立國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)類似，我國(guó)建立診斷試劑的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)也應(yīng)考慮建立的條件和優(yōu)先建立的原則，如優(yōu)先建立已經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)的診斷試劑所用的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)；與獨(dú)家企業(yè)生產(chǎn)的診斷試劑相比，優(yōu)先建立有多家企業(yè)生產(chǎn)的診斷試劑所用的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)；優(yōu)先建立用于對(duì)我國(guó)公共衛(wèi)生影響較大的疾病以及診斷后對(duì)控制疾病傳播有極大意義的疾病的診斷試劑所用的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)；與區(qū)域性流行病相比，優(yōu)先建立用于全國(guó)范圍疾病預(yù)防控制的診斷試劑所用的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。

3．保持參考品的穩(wěn)定性

幾乎所有用于血源篩查診斷試劑的參考品均來(lái)自病原微生物感染者個(gè)體，因此，每次采集的血漿數(shù)量有限，而由于國(guó)家對(duì)血源篩查診斷試劑實(shí)行批批檢的管理，參考品用量很大，因此，一般情況下參考品每隔1～2年就需要重新制備。每次更新?lián)Q代，生產(chǎn)單位都可能會(huì)調(diào)整工藝參數(shù)或配方，以符合參考品的要求，達(dá)到通過(guò)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的目的，甚至還會(huì)變更試劑生產(chǎn)的主要原料一生物活性材料。這樣，一方面易造成試劑生產(chǎn)單位違規(guī)，另外一方面會(huì)影響試劑的檢測(cè)嗜性，此問(wèn)題在換代當(dāng)時(shí)不能反應(yīng)出來(lái)，問(wèn)題暴露時(shí)，往往參考品又開始新一輪的換代，如此形成不良循環(huán)。因此，建議提高參考品批間的穩(wěn)定性，延長(zhǎng)參考品的有效期，盡量降低參考品更新?lián)Q代對(duì)試劑質(zhì)量的影響。

4．修訂無(wú)菌檢查項(xiàng)目

按照目前診斷試劑的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)要求，半成品需要進(jìn)行無(wú)菌檢查。用于體外的診斷試劑進(jìn)行無(wú)菌檢查的目的與一般藥物不同，主要是避免試劑染菌后影響其靈敏度、特異性等質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)。但實(shí)際上，由于在半成品中已加人大量防腐劑，按照現(xiàn)有的生產(chǎn)工藝和條件，大多數(shù)診斷試劑可以保證在有效期內(nèi)不滋生細(xì)菌，進(jìn)而影響檢驗(yàn)結(jié)果，并且考核試劑質(zhì)量的項(xiàng)目在半成品和成品階段均要進(jìn)行檢定，因此該項(xiàng)檢查意義不大，大部分的企業(yè)也并未嚴(yán)格按照該項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。建議在不影響診斷試劑質(zhì)量的條件下，將無(wú)菌檢查項(xiàng)目修訂為生產(chǎn)單位結(jié)合自己的產(chǎn)品特點(diǎn)和生產(chǎn)工藝條件自主選擇。

5．提高試劑盒的靈敏度和特異性

靈敏度和特異性是評(píng)價(jià)體外診斷試劑質(zhì)量的重要指標(biāo)，在保證試劑特異性的條件下提高靈敏度，對(duì)于提高試劑的質(zhì)量，確保檢出率具有重要意義。

以乙型肝炎表面抗原(HBsA~)酶聯(lián)免疫試劑盒為例，我國(guó)為乙型肝炎病毒(HBV)感染高流行區(qū)，每年國(guó)產(chǎn)的HBsAg酶聯(lián)免疫試劑盒使用量約為2．4億人份，不僅用量大，而且該試劑的質(zhì)量對(duì)確保臨床診斷的準(zhǔn)確性和輸血安全，進(jìn)而預(yù)防和控制乙型肝炎在人群中的傳播具有十分重要的意義。吳君對(duì)經(jīng)該種試劑檢測(cè)為HBsAg陰性的獻(xiàn)血員進(jìn)行核酸檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)HBVDNA陽(yáng)性率為1．44％；二次篩查后的血清，經(jīng)核酸檢測(cè)，漏檢率仍有0．49％。i，這些假陰性獻(xiàn)血員造成的輸血隱患主要是由于所用酶聯(lián)免疫試劑盒的靈敏度較低，對(duì)弱陽(yáng)性樣本漏檢造成的。目前，我國(guó)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)HBsAg不同亞型靈敏度的要求是：adr亞型為0．5ng／ml，adw亞型為1．0ng／ml，ay亞型為1．0ng／ml，從試劑批批檢定結(jié)果來(lái)看，國(guó)產(chǎn)試劑均可達(dá)到該項(xiàng)要求。然而，吳星等對(duì)我國(guó)國(guó)產(chǎn)試劑盒與進(jìn)口試劑盒進(jìn)行對(duì)比研究中發(fā)現(xiàn)，國(guó)產(chǎn)試劑盒的靈敏度較圉外同類試劑盒低4～l6倍。因此，該試劑盒的靈敏度標(biāo)準(zhǔn)有必要進(jìn)一步提高。國(guó)產(chǎn)試劑盒較同類進(jìn)口產(chǎn)品靈敏度低的原因，可能與部分試劑采用一步法，抗原抗體反應(yīng)時(shí)間不夠充分，所用的單克隆抗體來(lái)源不穩(wěn)定、純化T藝不夠先進(jìn)等因素有關(guān)之一。

由于診斷試劑品種多樣，技術(shù)發(fā)展快，影響其質(zhì)量的因素很多，除了本文提到的一些共性問(wèn)題外，還存在各種試劑自身以及檢測(cè)物的特性等個(gè)性問(wèn)題，研究者應(yīng)不斷研究解決質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中存在的問(wèn)題，進(jìn)而提高完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，促進(jìn)診斷試劑質(zhì)量的不斷提高。