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嘉峪檢測網(wǎng) 2022-02-16 22:06
摘要: 目的 研究FDA《特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則》對(duì)透皮貼劑生物等效性研究的相關(guān)規(guī)定，為我國仿制藥質(zhì)量和療效 一致性評(píng)價(jià)工作提供借鑒和幫助。方法 根據(jù)美國FDA2018年4月發(fā)布的部分透皮貼劑目錄，結(jié)合FDA特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則進(jìn)行分析，從具體研究類型入手，著重對(duì)部分品種從試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)方案、受試者選擇及納入與排除標(biāo)準(zhǔn)、檢測物質(zhì)、生物等效性豁免等方面進(jìn)行介紹分析。結(jié)果 與常規(guī)劑型相比，F(xiàn)DA《特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則》規(guī)定透皮貼劑 仿制藥生物等效性研究，除了開展以藥動(dòng)學(xué)為終點(diǎn)的生物等效性研究外，還應(yīng)遵循FDA《ANDA: 評(píng)價(jià)經(jīng)皮和局部給藥系統(tǒng)的黏附力( 草案) 》及《ANDA: 評(píng)價(jià)經(jīng)皮和局部給藥系統(tǒng)的刺激性和致敏可能性( 草案) 》的整體思路，開展黏附性研究、皮膚刺激 性和致敏性研究，并從多個(gè)方面進(jìn)行較為詳細(xì)的規(guī)范描述，對(duì)透皮貼劑仿制藥的發(fā)展具有重要的推動(dòng)作用。結(jié)論 在國家藥品監(jiān)督管理局尚未頒布針對(duì)透皮貼劑生物等效性研究相關(guān)規(guī)定的背景下，《特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則》對(duì)透皮貼劑相 關(guān)規(guī)范對(duì)我國正在進(jìn)行的仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作具有一定指導(dǎo)和借鑒意義。
透皮貼劑屬于經(jīng)皮給藥制劑，是一種用于完整 皮膚表面，能將藥物輸送透過皮膚進(jìn)入血液循環(huán)系 統(tǒng)發(fā)揮全身作用的劑型［1-2］。經(jīng)皮給藥制劑分為傳 統(tǒng)外用制劑和現(xiàn)代經(jīng)皮吸收制劑兩大類。傳統(tǒng)外用制劑也稱為皮膚局部給藥系統(tǒng)，主要作用于皮膚局 部或者局部皮膚下的各層組織，常見制劑種類包括 軟膏劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、涂劑、氣霧 劑、巴布劑、泡沫劑和散劑等?，F(xiàn)代經(jīng)皮吸收制劑一 般主要是指透皮貼劑。雖然透皮貼劑存在藥物吸收慢，以及不適用于對(duì)皮膚有強(qiáng)刺激性和過敏性藥物等的局限性，但與常規(guī)注射劑和口服制劑等相比，透皮貼劑仍具有多項(xiàng)優(yōu)點(diǎn): 一是給藥方便，適用于低齡兒童或吞咽困難患者，患者順應(yīng)性高; 二是避免肝臟 首過效應(yīng)及藥物在胃腸道的降解，避免胃腸道因素 對(duì)藥物吸收產(chǎn)生的影響; 三是能夠長時(shí)間持續(xù)釋放藥物，避免口服給藥引起的血藥濃度的峰谷現(xiàn) 象［3-4］。透皮給藥概念由 Stoughton于1965年首次 提出，1979年，美國ALZA公司開發(fā)的第1個(gè)透皮貼劑產(chǎn)品東莨菪堿貼劑在美國獲批上市，經(jīng)過40余年 的發(fā)展，透皮貼劑目前已成為第3代藥物制劑的研究熱點(diǎn)之一［5］，其主要用于各種長期性和慢性疾 病，包括心血管疾病、精神病、過敏性疾病以及長期 性胃腸疾病等。
生物等效性( bioequivalence，BE) 是我國正在進(jìn)行的仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)工作的重點(diǎn)之 一，也是目前公認(rèn)的衡量仿制藥品質(zhì)量和療效的有 效手段，目的是證明仿制藥品和參比制劑生物等效， 以橋接與參比制劑相關(guān)的臨床前試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)［6-8］。截至2021年3月，我國藥監(jiān)機(jī)構(gòu)已經(jīng)公布 的與透皮貼劑相關(guān)的生物等效性最新官方技術(shù)指導(dǎo) 原則包括: 《化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》( 2007年8月頒布) 《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》( 2015年11月頒布) 《人體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則》( 2016年5月頒布) 《生物等效性研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則》 ( 2018年10月頒布) 。國外先進(jìn)監(jiān)管機(jī)構(gòu)( 如EMA和FDA) 已陸續(xù)公布了透皮貼劑相關(guān)技術(shù)要求或指南?！吨腥A人民共和國藥典》2020年版第4部及國家藥品管理局藥品審評(píng)中心2020年12月發(fā)布的《化學(xué)仿制藥透皮貼劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則( 試行) 》對(duì)透皮貼劑的黏附力、含量均勻度、重量差異及釋放度等藥學(xué)質(zhì)量檢測方法提出了相關(guān)要求; 國家藥品管理局藥品審評(píng)中心2021年3月發(fā)布的《皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則( 試行) 》結(jié)合皮膚外用化學(xué)仿制藥的制劑特點(diǎn)，對(duì)皮膚外用化學(xué)仿制藥在開發(fā)過程中的藥學(xué)研究、非臨床研究提出 了具體指導(dǎo)，并對(duì)局部皮膚外用仿制藥的生物等效性研究提出技術(shù)要求，但是尚未對(duì)透皮貼劑的生物等效性研究提供具體指導(dǎo)。
雖然FDA在《以藥動(dòng)學(xué)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的仿制藥生物等效性研究指導(dǎo)原則( 草案) 》中對(duì)仿制藥BE研究的思路清晰、具體，但是關(guān)于透皮貼劑的BE研究方案仍然不夠明確［6］。作為FDA《以藥動(dòng)學(xué)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的仿制藥生物等效性研究指導(dǎo)原則( 草案) 》的補(bǔ)充，F(xiàn)DA于2010年開始，陸續(xù)公布針對(duì)特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則，并持續(xù)更新藥物品種和內(nèi)容，形成特定藥物指導(dǎo)原則數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)庫。截至2021年2月9日，F(xiàn)DA在其網(wǎng)站中已公布了1866個(gè)特定品種的生物等效性指導(dǎo)意見，其中包括 透皮貼劑特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則［9］。
鑒于近年來，透皮貼劑仿制熱度驟增，在我國尚未發(fā)布針對(duì)透皮貼劑的生物等效性指導(dǎo)原則的背景 下，本研究結(jié)合中國藥學(xué)會(huì)承擔(dān)國家藥品監(jiān)督管理局有關(guān)翻譯美國FDA《特定藥物的生物等效性指導(dǎo) 原則》相關(guān)工作，對(duì)FDA對(duì)透皮貼劑生物等效性有 關(guān)內(nèi)容進(jìn)行介紹和分析，為我國透皮貼劑仿制藥的研發(fā)和監(jiān)管提供參考。
一、方 法
本研究將根據(jù)2018年4月23日美國FDA發(fā) 布的部分透皮貼劑名單結(jié)合FDA特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則進(jìn)行分析，針對(duì)以藥動(dòng)學(xué)為終點(diǎn)的生物等效性研究、黏附性研究、皮膚刺激性和致敏性研究等3個(gè)具體研究類型，著重對(duì)部分品種從試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)方案、受試者選擇、檢測物質(zhì)及生物等效 性豁免等方面進(jìn)行介紹分析。
二、 結(jié) 果
2. 1 美國FDA發(fā)布的透皮貼劑名單
2018年4月23日美國FDA發(fā)布了《FYs 2013- 2017 GDUFA Science and Ｒesearch Ｒeport: Transder- mal Drug Products》，公布了包括18個(gè)透皮貼劑的名 單目錄［10］。結(jié)合《特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原 則》，對(duì)相關(guān)品種進(jìn)行了梳理( 表 1) 。《特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則》對(duì)具體品種透皮貼劑生物等 效性從以藥動(dòng)學(xué)為終點(diǎn)的生物等效性研究、黏附性研究、皮膚刺激性和致敏性研究等3個(gè)方面作了較 為詳細(xì)說明。
2. 2 具有以藥動(dòng)學(xué)為終點(diǎn)的生物等效性研究
2. 2. 1 具有以藥動(dòng)學(xué)為終點(diǎn)的生物等效性研究試驗(yàn)設(shè)計(jì) 美國FDA在2013年頒布的《以藥動(dòng)學(xué)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的仿制藥生物等效性研究指導(dǎo)原則》 ( 草案) 中，明確提出了根據(jù)藥物特點(diǎn)，可選用3種不同的設(shè)計(jì)。一是雙制劑、雙序列、雙周期、單劑量、交 叉試驗(yàn)設(shè)計(jì): 對(duì)于一般藥物，推薦選用此試驗(yàn)設(shè)計(jì)， 納入健康志愿者參與研究。在這種設(shè)計(jì)中，每位受試者依照隨機(jī)順序服用受試制劑和參比制劑。二是單 劑量、平行試驗(yàn)設(shè)計(jì): 對(duì)于半衰期較長( 大于 24h) 的藥物，可選擇該試驗(yàn)設(shè)計(jì)，即每個(gè)制劑分別在具有相似人口學(xué)特征的兩組受試者中進(jìn)行試驗(yàn)。三是重復(fù) 序列設(shè)計(jì): 該試驗(yàn)設(shè)計(jì)是前2種的備選方案，重復(fù)序列設(shè)計(jì)是指將同一制劑重復(fù)給予同一受試者，可設(shè)計(jì)為部分重復(fù)( 單制劑重復(fù)，即三交叉) 或完全重復(fù)( 兩制劑均重復(fù)，即四交叉) 。重復(fù)序列設(shè)計(jì)在藥物變異性較高的情況下很有用，優(yōu)勢在于納入較少的受試者進(jìn)行試驗(yàn)，即可獲得相似的統(tǒng)計(jì)效力。其中絕大部分藥品推薦第1或第2種試驗(yàn)設(shè)計(jì)。
針對(duì)透皮貼劑的以藥動(dòng)學(xué)為終點(diǎn)的生物等效性研究試驗(yàn)，F(xiàn)DA《特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則》 指出申請人應(yīng)遵循FDA目前在指南中的思路在ANDA下提交藥物以藥動(dòng)學(xué)終點(diǎn)進(jìn)行生物等效性研究用于設(shè)計(jì)和進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)生物等效性研究。該指導(dǎo)原則推薦的試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型主要為單劑量，雙治療，雙周期交叉體內(nèi)試驗(yàn)。申請人應(yīng)隨機(jī)抽取受試者，在指定的研究期間接受受試制劑或參比制劑。在可能的情況下，在第2次研究期間，敷用 TDS 部位應(yīng)與第1次研究期間部位相同，但在身體對(duì)側(cè)。該指導(dǎo)原則著重指出TDS與皮膚的接觸對(duì)TDS在體內(nèi)性能至關(guān)重要，當(dāng)TDS失去對(duì)皮膚的黏附時(shí)，其藥動(dòng)學(xué)可能發(fā)生改變。因此，在整個(gè)藥動(dòng)學(xué)研究過程中，應(yīng)監(jiān)測并記錄每個(gè)TDS黏附情況。申請人應(yīng)提前 規(guī)定其藥動(dòng)學(xué)終點(diǎn)統(tǒng)計(jì)分析的納入標(biāo)準(zhǔn)，并對(duì)符合方案人群進(jìn)行基本藥動(dòng)學(xué)分析，然而，無論TDS黏附評(píng)分如何，無論藥動(dòng)學(xué)終點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)分析納入標(biāo)準(zhǔn) 如何，都應(yīng)在所有采樣時(shí)間內(nèi)收集和分析所有受試者的藥動(dòng)學(xué)樣本。研究方案中應(yīng)規(guī)定在整個(gè)研究過程中避免發(fā)生包括將TDS脫落區(qū)重新貼回皮膚及向TDS施加壓力或增強(qiáng)TDS與皮膚的黏附力( 例如覆蓋物) 等刻意行為，以確保數(shù)據(jù)可靠。
2. 2. 2 給藥劑量 FDA該指導(dǎo)原則對(duì)具體品規(guī)的給藥劑量給予了具體規(guī)定( 表2) 。同時(shí)規(guī)定，除非 另有說明，TDS應(yīng)該應(yīng)用于所有受試者的相同解剖部位，從參比制劑批準(zhǔn)標(biāo)簽中推薦的劑量中選擇劑 量，并貼敷7d。
2. 2. 3 受試者選擇 FDA對(duì)生物等效性試驗(yàn)受試者的選擇一般應(yīng)符合以下要求: 年齡在18歲以上 ( 含18歲) ; 應(yīng)涵蓋一般人群的特征，包括年齡、性別和種族; 如果藥物擬用于兩種性別，那么研究入選的男性和女性應(yīng)占相似的比例; 如果藥物主要適用于老年人群，那么入選受試者應(yīng)盡可能多地選擇老年人( 60歲以上的人) ; 入選受試者的例數(shù)應(yīng)足以使生物等效性評(píng)價(jià)具有足夠的統(tǒng)計(jì)學(xué)效力，但并不 要求所劃分的亞組也滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求( 一般不鼓勵(lì)劃分亞組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析) ［6］。《特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則》對(duì)大部分透皮貼劑受試者做了進(jìn)一步的規(guī)定，規(guī)定受試者為男性和非懷孕女性，非哺乳女性，普通人群。此外，還對(duì)部分藥品做出進(jìn)一步的規(guī)定: 如雌二醇的受試者為沒有雌激素治療禁忌的絕經(jīng)后婦女; 奧昔布寧的受試者為非懷孕女性和非哺乳女性; 乙炔雌二醇的受試者為健康非懷孕、非哺乳期的女性，激素類避孕候選人; 尼古丁的受試者為吸煙者，包括男性和非懷孕女性，未哺乳女性; 睪酮的受試者為為睪酮缺乏( 性腺機(jī)能減退型) 的男性，其他方面健康，年齡在18 ～ 65歲之間。
上述透皮貼劑受試者選擇方面，F(xiàn)DA建議申請人可附加受試者納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。例如雌二醇受試者納入標(biāo)準(zhǔn): ①不吸煙，絕經(jīng)后女性受試者，無雌激素治療禁忌。“絕經(jīng)后期”定義為自發(fā)性閉經(jīng)12個(gè)月或自發(fā)性閉經(jīng)6個(gè)月，血清促卵泡激素水平 為＞ 40 mu·mL－1或術(shù)后6周雙側(cè)卵巢切除包括或不包括子宮切除。②基線收縮壓不大于140mm Hg，舒張壓不大于80mmHg。③受試者＞ 40歲，在參加研究之前有乳房 X 光檢查陰性的記錄( 在篩查 時(shí)或參加研究后9個(gè)月內(nèi)獲得) 和正常的臨床乳房檢查。完整子宮的受試者進(jìn)行基線陰道超聲檢查， 發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜不活躍，內(nèi)膜厚度小于4mm。雌二醇排除標(biāo)準(zhǔn):1.男性受試者。2.絕經(jīng)前期，圍絕經(jīng)期， 懷孕或哺乳期的受試者。3.未確診的異常生殖器出血。4.已知、疑似或有乳腺癌病史。5.已知或疑似雌激素依賴性腫瘤。6.有子宮內(nèi)膜癌的病史或存在子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)因素。7.吸煙或體重 ＞ 90kg的受試者。8.患有活動(dòng)性深靜脈血栓，肺栓塞，或這些情況的病史。9.靜脈血栓或動(dòng)脈血栓的高風(fēng)險(xiǎn)。10.活動(dòng)性動(dòng)脈血栓性疾病( 中風(fēng)和心肌梗死等) ，或有此類病史。11.與參比制劑發(fā)生過敏反應(yīng)或血管水腫。12.肝臟損傷或疾病。13.蛋白C，蛋白S，或抗凝 血酶缺乏，或其他嗜血性疾病。14.膽汁淤積性黃疸、 高血壓、冠心病或其他嚴(yán)重心臟病、糖尿病、高膽固醇血癥、高鈣血癥、甲狀旁腺機(jī)能減退、高甘油三酯血癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎功能損害、子宮切除術(shù)后 殘余子宮內(nèi)膜異位癥、哮喘、癲癇、偏頭痛、卟啉癥或肝血管瘤史。15.麻醉品濫用、藥物濫用或酗酒史。16.在給藥前6個(gè)月內(nèi)，使用雌激素丸治療或黃體酮注射藥物治療。17.給藥前3個(gè)月內(nèi)，黃體酮植入劑和單獨(dú)雌激素注射藥物治療。18.在給藥前8周內(nèi)，口服雌激素和/或口服或?qū)m內(nèi)黃體酮治療。19.在給藥前4周內(nèi)，單獨(dú)使用透皮雌激素或透皮雌激素/黃 體酮產(chǎn)品。在給藥前1周內(nèi)，使用陰道激素產(chǎn)品 ( 套圈、乳劑，凝膠劑) 。20.手術(shù)前4～6周內(nèi)與血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加或長期靜養(yǎng)期間相關(guān)的手術(shù)類型。20服用甲狀腺激素替代療法。21.服用圣約翰草、抗驚 厥藥、保泰松、利福平、利福布汀、奈韋拉平或依非韋倫等CYP3A4誘導(dǎo)劑。22.服用CYP3A4抑制劑紅霉 素、克拉霉素、酮康唑、伊曲康唑、利托那韋、奈非那韋或葡萄柚汁等。其他透皮貼劑受試者納入和排除標(biāo)準(zhǔn)有不同調(diào)整。此外，睪酮的在受試者納入標(biāo)準(zhǔn) 方面，F(xiàn)DA要求受試者為睪酮缺乏( 性腺機(jī)能減退 型) 的男性，年齡在18 ～ 65歲之間。
2. 2. 4 生物等效性試驗(yàn)豁免 FDA《特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則》涉及生物等效性試驗(yàn)豁免的 情況主要包括3種: ①藥物劑型相同，但規(guī)格不同， 其活性成分和非活性成分的比例( 處方) 與已進(jìn)行過BE試驗(yàn)的規(guī)格相似的情況下，根據(jù)溶出試驗(yàn)和最大規(guī)格BE試驗(yàn)可以申請1個(gè)或多個(gè)較小規(guī)格的BE試驗(yàn)。②在FDA頒布的2017年版《基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的口服固體速釋制劑BA/BE豁免原則》與2010版相比，增加了BCSⅢ類的BA/BE豁免及增加了NDA階段的BE豁免要求，并明確規(guī)定BCS I或III類藥物與其他BCS分類藥物組成的組合物不適用于BE豁免。③一些屬于藥效研究實(shí)施方案( drug efficacy study implementation，DESI) 的有效藥物，尚未發(fā)現(xiàn)已知或疑似的生物等效性問題， FDA不推薦進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)。
與口服固體制劑的規(guī)格即載藥量不同，由于透皮貼劑中藥物的含量通常高于使用過程中的遞送劑量以達(dá)到臨床有效給藥率，且給藥后貼劑中存在藥物殘 留，因此，采用透皮貼劑的載藥量( 所含藥物總量) 標(biāo)示其規(guī)格是不合理的，F(xiàn)DA對(duì)透皮貼劑的規(guī)格通常是用其表觀釋藥速率表示，即遞送量/釋放時(shí)間( 例如，＊＊mg·d－1或＊＊mg·h－1或＊＊mg·24 h－1 ) 表示。不過，目前國內(nèi)已上市透皮貼劑的規(guī)格包括載藥量、載藥量/貼劑面積、遞送速率等多種表達(dá)方式。FDA《特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則》中提出制劑處方相似的基于高規(guī)格可申請豁免其低規(guī)格的透皮貼劑為丁丙諾啡、可樂定、雌二醇、哌甲酯、尼古丁、羅替高汀及睪酮等; 明確提出以下透皮貼劑不適合申請豁免，包括乙炔雌二醇/諾孕曲明、格拉司瓊、奧昔布 寧及東莨菪堿等。此外，基于規(guī)格為25 mg·h－1芬太 尼可接受的生物等效性研究，可考慮豁免規(guī)格為12. 5、37. 5、50、75和100 μg·h－1的體內(nèi)試驗(yàn); 基于規(guī)格為0. 4 mg·h－1硝酸甘油可接受的生物等效性研究，可考慮豁免規(guī)格為 0. 1、0. 2、0. 3 、0. 6 和0. 8 mg· h－1的體內(nèi)試驗(yàn); 基于規(guī)格為9. 5 mg·24 h－1利斯的明可接受的生物等效性研究，可考慮豁免規(guī)格為4. 6 和13. 3 mg·24 h－1的體內(nèi)試驗(yàn); 基于規(guī)格為6mg· 24h－1司來吉蘭可接受的生物等效性研究，可考慮豁免規(guī)格為9和12mg·24 h－1的體內(nèi)試驗(yàn)。不同規(guī)格的透皮貼劑制劑處方相似標(biāo)準(zhǔn)包括: ①受試制劑每單位活性表面積中活性成分和非活性成分的數(shù)量相同。②申請豁免的受試制劑每個(gè)規(guī)格的活性表面積與已進(jìn)行過BE試驗(yàn)規(guī)格的比值與參比制劑每個(gè)對(duì)應(yīng)劑量活性表面積與已進(jìn)行過BE試驗(yàn)規(guī)格參比制劑的比值相同。此外，F(xiàn)DA規(guī)定申請豁免透皮貼劑的所有規(guī)格體外溶出度試驗(yàn)可接受。
2. 2. 5 參比制劑選擇 參比制劑選擇是生物等效性試驗(yàn)的關(guān)鍵點(diǎn)之一。為了避免由于參比制劑使用的不同而可能導(dǎo)致的各仿制品之間發(fā)生顯著的差異，F(xiàn)DA對(duì)于參比制劑的選擇很明確，在橙皮書的處方藥及非處方藥目錄中，F(xiàn)DA規(guī)定了參比制劑目錄。在參比目錄中對(duì)每個(gè)品種的參比制劑都提供了明確信息，并且提供了特定藥廠和特定規(guī)格等信息［11］。因此，在FDA《特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則》中僅列出參比制劑ＲLS /ＲS號(hào)，對(duì)其他具體信 息未做重復(fù)描述。
2. 2. 6 檢測物質(zhì) FDA一般推薦測定原形藥物， 而不是代謝產(chǎn)物。原因是代謝產(chǎn)物的藥時(shí)曲線主要反映代謝物的生成、分布和消除，而原形藥物的藥時(shí) 曲線比代謝產(chǎn)物的能更靈敏地反映制劑的變化［4］。FDA 同時(shí)規(guī)定，如果由從原形藥物產(chǎn)生的主要代謝產(chǎn)物滿足以下兩點(diǎn)，則可作為生物等效性試驗(yàn)的檢 測物質(zhì): 代謝產(chǎn)物基本上產(chǎn)生于進(jìn)入機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)以前，如首過效應(yīng)、腸壁細(xì)胞內(nèi)、腸道內(nèi)代謝等。代謝產(chǎn)物顯著影響藥物的安全性和有效性。FDA《特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則》要求檢測的原形、代謝物和其他非原形藥檢測物質(zhì)的部分透皮貼劑見表 2。
2. 3 黏附性研究
透皮貼劑中藥物輸送到患者皮膚中或通過患者皮膚輸送的藥物量部分取決于貼片面積，當(dāng)透皮貼劑在用藥過程中失去黏附力時(shí)，可能會(huì)減少輸送給患者的藥物量，影響藥物吸收及產(chǎn)品的有效性和安全性。為全面評(píng)價(jià)其等效性，F(xiàn)DA 建議對(duì)仿制產(chǎn)品的黏附力進(jìn)行評(píng)價(jià)。FDA《特定藥物的生物等效性 指導(dǎo)原則》推薦遵循FDA《ANDA: 評(píng)價(jià)經(jīng)皮和局部 給藥系統(tǒng)的黏附力指南( 草案) 》中的思路，申請人可選擇單獨(dú)開展黏附性研究，也可與以藥動(dòng)學(xué)為終點(diǎn)的生物等效性研究結(jié)合合并開展。
FDA《特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則》黏附性研究對(duì)受試者選擇及試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)類型與以藥動(dòng)學(xué)為終點(diǎn)的生物等效性研究基本相同( 表3) 。FDA 《ANDA: 評(píng)價(jià)經(jīng)皮和局部給藥系統(tǒng)的黏附力》指南草案對(duì)黏附性研究設(shè)計(jì)和實(shí)施、統(tǒng)計(jì)分析和綜合評(píng)價(jià)等方面提供了指導(dǎo)，特別是提供了黏附力采樣時(shí)間點(diǎn)、附著力評(píng)分系統(tǒng)( 按 5 點(diǎn)制評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng) 估) 及黏附力統(tǒng)計(jì)等具體方法。附著力評(píng)分系統(tǒng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn): 0分: ≥90% 附著( 基本沒有翹離皮膚) ; 1分: ≥75%至＜ 90%附著( 僅有一些邊緣翹離皮 膚) ; 2分: ≥50%至＜75%附著( 不多于一半翹離皮膚) ; 3分: ＜50%附著，但沒有脫落( 多于一半翹離皮膚，但沒有脫落) ; 4分: 貼片脫落( 貼片完全脫離皮膚) ［12］。
2. 4 皮膚刺激性和致敏性研究
FDA建議透皮貼劑應(yīng)考慮進(jìn)行皮膚刺激性試驗(yàn)和過敏性試驗(yàn)。刺激性是指非口服給藥制劑給藥后對(duì)給藥部位產(chǎn)生的可逆性炎癥反應(yīng)，若給藥部位產(chǎn)生了不可逆性的組織損傷則稱為腐蝕性。過敏性又稱超敏反應(yīng)，指機(jī)體受同一抗原再刺激后產(chǎn)生的一種表現(xiàn)為組織損傷或生理功能紊亂的特異性免疫反應(yīng)，是異常或病理性免疫反應(yīng)。
2. 4. 1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)及受試者選擇 與以藥動(dòng)學(xué)為終點(diǎn)的生物等效性研究及黏附性研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)不同，F(xiàn)DA《特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則》 推薦透皮貼劑的皮膚刺激性和致敏性研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法為隨機(jī)、評(píng)估盲法、受試者體內(nèi)重復(fù)試驗(yàn)( 表4) 。在受試者選擇方面，皮膚刺激性和致敏性研究與前述生物等效性研究及黏附性研究要求相同，不再贅述。
2. 4. 2 給藥劑量 FDA對(duì)上述透皮貼劑進(jìn)行皮 膚刺激性和致敏性研究的推薦劑量主要包括3類 ( 表4) : ①給藥劑量與生物等效性研究及黏附性研究給藥劑量相同，包括乙炔雌二醇 /諾孕曲明、 格拉司瓊、奧昔布寧、利斯的明及司來吉蘭等。② 給藥劑量與生物等效性研究及黏附性研究給藥劑量不同，多數(shù)為小于生物等效性研究及黏附性研究給藥劑量，主要包括可樂定、雌二醇、哌甲酯、尼 古丁、硝酸甘油、羅替高汀堿及睪酮等。③由于安全考慮，本研究不應(yīng)使用含有活性藥物成分的TDS，僅使用TDS載體和陽性對(duì)照即可，主要包括丁丙諾啡 、芬太尼及東莨菪堿等。
FDA《特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則》指出開展透皮貼劑的皮膚刺激性和致敏性研究，申請人應(yīng)遵循FDA《ANDA: 評(píng)價(jià)經(jīng)皮和局部給藥系統(tǒng)的刺激性和致敏可能性指南( 草案) 》的思路進(jìn)行試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施及統(tǒng)計(jì)分析等。《ANDA: 評(píng)價(jià)經(jīng)皮和局部給藥系統(tǒng)的刺激性和致敏可能性( 草案) 》著重推 薦了皮膚反應(yīng)的兩種評(píng)分系統(tǒng): 一是根據(jù)皮膚外觀的反應(yīng)評(píng)分系統(tǒng): 未見刺激性為0分; 剛剛可以觀察到輕微紅斑為1分; 明顯的紅斑( 肉眼可見的輕微水腫或輕微丘疹反應(yīng)) 為2分; 紅斑和丘疹為3分; 明顯的水腫為4分; 紅斑、水腫和丘疹為5分; 水泡為6分; 強(qiáng)烈反應(yīng)( 蔓延到超出皮膚貼敷區(qū)域) 為7分。二是其他可觀察到的反應(yīng)評(píng)分系統(tǒng): 皮膚表面輕微發(fā)亮為A( 0) ; 皮膚表面明顯發(fā)亮為B( 1) ; 皮 膚表面發(fā)亮并伴有脫皮和皸裂為C( 2) ; F: 皮膚表面發(fā)亮并伴有明顯裂縫為 F( 3) ; 整個(gè)或部分貼敷部位被覆一層滲出物干膜為G( 3) ; 出現(xiàn)小斑點(diǎn)性糜爛和/或瘡痂為H( 3) ［13］。
三、 結(jié) 語
與普通口服固體制劑相比，透皮貼劑是通過皮膚吸收藥物進(jìn)入人體血液循環(huán)并達(dá)到有效血藥濃度以實(shí)現(xiàn)疾病治療或預(yù)防，存在生物等效性研究復(fù)雜、 標(biāo)示規(guī)格不統(tǒng)一等問題。鑒于國內(nèi)尚無專門的透皮貼劑生物等效性研究指導(dǎo)原則，建議相關(guān)部門參考FDA生物等效性指導(dǎo)相關(guān)內(nèi)容開展研究。
來源：Internet
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