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1.原料藥小試與中試的主要區(qū)別

 

在原料藥的研發(fā)過程中，小試與中試是原料藥研發(fā)的不同階段。小試主要從事API探索、開發(fā)性的工作，小試階段解決了目標課題的反應路線、工藝操作、分離過程和所涉及中間體及API的分析認定，得到合格API，主要工藝參數(shù)、工藝操作、各步收率等經(jīng)濟技術指標達到預期要求，即可告一段落，繼而轉(zhuǎn)入中試階段。中試過程主要解決的問題是：在擴大的生產(chǎn)規(guī)模下如何釆用工業(yè)手段、設備，完成并實現(xiàn)API的小試工藝流程，達到小試的各項經(jīng)濟技術指標。

 

2.為什么要做中試放大

 

（1）小試與中試反應規(guī)模不同。

 

（2）小試與中試所用原料來源不同。

 

小試中采購原料、輔料及溶劑等一般以分析純?yōu)橹?；中試生產(chǎn)中除反應物料外，所用溶劑及輔料均以工業(yè)純?yōu)橹鳌?/span>

 

（3）小試與中試反應器攪拌方式不同。

 

小試一般以磁力攪拌為主：

 

 

中試反應釜采用攪拌槳形式，攪拌類型較多：

 

 

（4）小試與中試反應裝置熱量的傳遞方式不同。

 

小試一般用油浴鍋加熱，冷卻則以外置冰浴、干冰或液氮等。

 

 

中試加熱及冷卻一般以盤管或夾套導熱/冷卻載體（蒸汽、鹽水等）為主。

 

（5）小試與中試反應器及配套裝置管路的材質(zhì)不同。

 

小試基本為玻璃儀器：

 

中試則以不銹鋼及搪瓷、搪玻璃為主：

 

3.中試放大目的

 

中試是從小試實驗研究到工業(yè)化生產(chǎn)必經(jīng)的過渡環(huán)節(jié)，在生產(chǎn)設備上基本完成由小試合成向車間生產(chǎn)過程的過渡，確保按工藝規(guī)程能始終生產(chǎn)出預定質(zhì)量標準的合格產(chǎn)品。中試是在小型的生產(chǎn)設備進行生產(chǎn)的過程，其各設備的設計要求，選擇及工作原理與大生產(chǎn)應基本一致；在小試成熟后，進行中試，研究工業(yè)化可行工藝、設備選型，為工業(yè)化設計提供依據(jù)。

 

所以，中試放大的目的是驗證、復審和完善實驗室工藝所研究確定的合成工藝路線；其小試工藝是否成熟、合理，主要經(jīng)濟技術指標是否接近大規(guī)模生產(chǎn)要求；研究確定工業(yè)化生產(chǎn)設備結(jié)構(gòu)，材質(zhì)，安裝和車間布置等，為正式生產(chǎn)提供最佳工藝參數(shù)、物料量和物料消耗及各種規(guī)范操作等依據(jù)。

 

4.中試放大重要性

 

中試放大就是小型化的生產(chǎn)模擬試驗。中試是根據(jù)小試合成工藝來研究工業(yè)化的可行性方案，它進一步的研究了在一定規(guī)模的裝置中各步化學反應條件的變化規(guī)律，并解決實驗室研究階段所不能解決或發(fā)現(xiàn)的問題，為工業(yè)化生產(chǎn)提供設計依據(jù)。雖然化學合成反應的本質(zhì)不會因?qū)嶒灮蛏a(chǎn)規(guī)模的不同而改變，但各步化學反應的最佳工藝參數(shù)，則可能隨實驗規(guī)模、操作過程及生產(chǎn)設備等外部條件的不同而改變。一般來說，中試放大是實驗室合成到工業(yè)化生產(chǎn)的重要過渡階段，其生產(chǎn)水平代表工業(yè)化水平。

 

中試放大是藥品研發(fā)到生產(chǎn)的必由之路,也是降低產(chǎn)業(yè)化風險的有效措施。

 

5.中試放大階段的任務

 

（1）驗證小試工藝是否成熟合理，各步中間體及產(chǎn)品合成工藝是否接近生產(chǎn)要求。

 

（2）考核實驗室提供的工藝路線在工藝設備、反應條件、后處理操作等方面在中試放大時是否有特殊的要求，是否適合工業(yè)化生產(chǎn)。

 

（3）進一步考察和完善各步工藝參數(shù)，對每一步反應和單元操作均應得到穩(wěn)定的數(shù)據(jù)，并進行物料衡算及標準操作規(guī)程制定。

 

（4）對工藝中涉及到的各生產(chǎn)設備進行材質(zhì)和型號的選擇。

 

（5）確定各步反應對傳熱和傳質(zhì)的要求；各步反應中加料方式、加料速度對反應的影響。

 

（6）反應裝置中攪拌器型式和攪拌速度的考察。

 

（7）加熱/冷卻載體的類型及要求(蒸汽、熱水、鹽水等)。

 

（8）提出“三廢”的建議處理方案（該步一般由生產(chǎn)單位協(xié)助制定）。

 

（9）確定所用起始原料、試劑或有機溶劑的規(guī)格或標準；一般來說，中試所采用的原料、試劑的規(guī)格應與工業(yè)化生產(chǎn)時一致。

 

（10）各起始物料、輔料、有機溶劑、操作工時與生產(chǎn)周期等的確定。

 

（11）綜合整個合成路線的工藝流程、各個單元操作的工藝規(guī)程來制定標準操作規(guī)程（該步一般由生產(chǎn)單位協(xié)助制定）。

 

（12）修訂并確定在中試設備條件下各步反應最佳工藝參數(shù)的適用范圍，必要時修正或調(diào)整相關的工藝過程，嚴密觀察在中試情況下(局部過熱、局部物料濃度異常過高等反應介質(zhì)的不均勻性)各操作單元中副反應及有關物質(zhì)的變化情況。

 

綜上，中試不單是小試的簡單的放大，中試放大生產(chǎn)過程中攪拌、傳熱、濃縮、過濾、干燥的過程均與小試不同，小試時應盡量摸擬中試的條件去做。有時候放大過程中會出現(xiàn)莫名其妙的問題，是你在實驗室研究階段怎么都碰不到的，有機合成反應就是這么神奇，你按照小試得出的最好條件按比例擴大，結(jié)果確不一定一樣了。比如產(chǎn)率降低了、雜質(zhì)變多了、產(chǎn)物顏色變深了，還有小試的時候可能反應劇烈但因為量小沒發(fā)生什么問題，到中試時就噴料甚至爆炸。所以要仔細認真的觀察總結(jié)中試過程中的每個細節(jié)，對每個異常情況都要認真仔細研究。